A Story of Drug Development: from Conception of the Molecule till Market Approval                                         ...
desirable properties (Figure 1).  Such targeting can be aimed for either curing the disease or to control it.  Using  high...
validation  and  lead  optimization  are  enhanced  by  the  use  of  programs  that  facilitate  predicting  3D structure...
evaluated, and short‐term side effects are studied. Typically, the number of patients in Phase II studies ranges from a fe...
Following a steep learning curve in the 1990’s, most of the pharmaceutical giants and CROs now have systems in place to ca...
Upcoming SlideShare
Loading in …5

A story of drug development


Published on

  • Be the first to comment

  • Be the first to like this

No Downloads
Total views
On SlideShare
From Embeds
Number of Embeds
Embeds 0
No embeds

No notes for slide

A story of drug development

  1. 1. A Story of Drug Development: from Conception of the Molecule till Market Approval  Dr. Bhaswat S. Chakraborty  Sr. Vice President, Research & Development,   Cadila Pharmaceuticals Ltd., Ahmedabad  Human life expectancy has doubled in last 100 years in both developed and developing economies.  And one  of  the  main  reasons  for  this  unprecedented  improvement  in  life  span  is  due  to  better  medicines than before.  In some cases, such medicines (synonymously drugs or pharmaceuticals) have contributed to  a  better  quality  of  life  as  well.  The  backbone  of  these  effective  and  safe  medicine  is,  of  course, research in the areas drug discovery, preclinical, formulation development and clinical studies.  In last two  decades,  the  high  cost  of  pharmaceutical  research  and  development  (R&D)  has  almost  become prohibitive  (of  the  order  of  a  couple  of  billion  UD  dollars).  Despite  this  intimidating  expense  and  the patents‐warfare, good medicines are reaching the patients of all walks of life. In  this  article,  we  take  the  readers  through  a  bird’s  eye  view  of  drug  development.    We  will  briefly review  the  discovery  part  of  the  R&D,  and  then  focus  on  the  development  of  a  lead  molecule  to  its approval for marketing. Selection and characterization of the target disease are important in any drug discovery  program,  for  when  a  disease  is  well  understood  and  characterized,  the  protein  (usually) associated with the disease can be targeted by a molecule of choice (viz. a lead compound) which has        Figure 1: The basic schema of drug discovery; LTS = low throughput systems; HTS = high throughput systems (adapted from Ref 1).  1  
  2. 2. desirable properties (Figure 1).  Such targeting can be aimed for either curing the disease or to control it.  Using  high  throughput  system  (HTS)  robotics,  data  processing  and  control  softwares,  liquid  handling devices,  and  sensitive  detectors,  a  researcher  can  now  conduct  millions  of  chemical,  genetic  or pharmacological  tests  in  few  days.  The  advantage  of  such  in  silico  molecular  modeling  is  actually  a tremendous  acceleration  of  the  drug  discovery  process.  For  example,  using  traditional  drug development techniques it took nearly 40 years to understand the cholesterol biosynthesis pathway to develop the statin drugs – those that inhibit the enzyme HMG‐CoA reductase, the rate limiting step in cholesterol  biosynthesis.  On  the  other  hand,  a  molecular‐level  understanding  of  the  role of  the  HER‐2 receptor in breast cancer led to the development of the chemotherapeutic agent Herceptin® within only three years.1 Development process following the identification of the lead compounds Only a few lead compounds emerge after in silico simulations and chemistry experiments (say, 3‐4 lead compounds  per  2000  structures  examined).  These  precious  few  molecules  are  then  subjected  to preclinical efficacy and safety testing which is a stamp of the suitability of one or more candidate to be experimented  in  humans.  The  first  set  of  experiments  in  humans,  called  Phase  I  studies,  look  at  the human  toxicity,  maximum  tolerated  dose  and  pharmacokinetics  (ADME  –  absorption,  distribution, metabolism and elimination) of the administered drug.  At this stage, there may also be a slight hint of human efficacy of the lead drug in some cases. If the toxicity profile and tolerability of the drug (at this stage  you  may  be  left  with  only  one  lead  compound)  are  considered  acceptable,  the  drug  is  tested  in limited number of patients first (a Phase II study) and then finally in a substantial number of patients in epidemiologic setup (Phase III study) as shown in Figure 2.   Figure 2: The lead compounds are screened in animals and then select lead compounds, only a few, are taken to the subsequent clinical studies.   Results  from  clinical  trials  are  fed  back  to  enhance  the  next  round  of  target  selection  and  lead identification  and  optimization.  Although  each  step  in  the  process  involves  specific  information  tools, the  tools  are  related  and  in  some  cases  overlap.    For  example,  much  of  today’s  animal  model  work involves comparative genomics including tools for multiple sequence homology and pattern matching. Many of these tools are also used to help find genes that code for target proteins. Similarly, both target  2  
  3. 3. validation  and  lead  optimization  are  enhanced  by  the  use  of  programs  that  facilitate  predicting  3D structures of proteins and protein–ligand complexes.  Super‐ordinate goals of Drug Discovery and Development (DD) The highest goal of drug DD is to evidence that the drug is safe and effective in its proposed use(s), and whether  the  benefits  of  the  drug  outweigh  the  risks.    It  is  also  aimed  at  evidencing  that  the  methods used  in  manufacturing  the  drug  and  the  controls  used  to  maintain  the  drugs  quality  are  adequate  to preserve the drugs identity, strength, quality, and purity.  Proposed labeling (package insert) of the drug must be appropriate, complete and well communicated. Preclinical Research Preclinical research includes pharmacokinetic, pharmacodynamic and toxicology studies involving in vivo and in vitro models in animals. Ideally, preclinical and clinical scientists work together to maximize the assessment  of  safety  and  efficacy  of  lead  candidates  in  the  discovery  process.    All  preclinical  safety studies are required to  comply with the international good laboratory practices (GLP) standards these days.    The  preclinical  research  organizations  dedicatedly  stick  to  the  international  norms  of  GLP.  They also  maintain  an  excellent  husbandry  of  rodent  and  non‐rodent  animals,  and  special  cell  lines  such  as mouse,  human  or  spontaneous  transgenic,  mutant  tumors.  They  can  develop  and  conduct  Proof  of Concept experiments and follow all regulatory protocols with proper report preparations. For  carrying  out  preclinical  research  work,  there  are  a  few  competent  CROs  (contract  research organizations)  in  India.  While  they  deliver  the  rodent  experiments  very  efficiently,  non‐rodent  animal studies have an issue. Studies in large mammals such as dogs and monkeys are a big problem in India. The government and regulators should take a close look at this issue so that these experiments can be conducted in India without much hassle.2 Clinical Research  Phase I studies are usually conducted in healthy volunteers, the exception being the highly toxic drugs (such  as  cytotoxic  anticancer  agents),  which  are  tested  in  relevant  patients.  The  goal  in  Phase  I experiments  is  to  determine  what  the  drugs  most  frequent  side  effects  are  and,  how  the  drug  is metabolized and excreted. The number of subjects typically ranges from 20 to 100.  Phase II studies begin if Phase I studies dont reveal unacceptable toxicity. While the emphasis in Phase 1 is on safety, the emphasis in Phase II is on effectiveness. This phase aims to obtain preliminary data on whether the drug works in people who have a certain disease or condition at selected doses. For controlled trials, patients receiving the drug are compared with similar patients receiving a different treatment‐‐usually  an  inactive  substance  (placebo),  or  a  different  drug.  Safety  continues  to  be  3  
  4. 4. evaluated, and short‐term side effects are studied. Typically, the number of patients in Phase II studies ranges from a few dozen to about 300.  At the end of Phase II, the FDA and sponsors try to come to an agreement on how the large‐scale studies in Phase 3 should be done. How often the FDA meets with a sponsor varies, but this is one of two most common meeting points prior to submission of a new drug application (NDA). The other most common time is pre‐NDA, right before an NDA is submitted. Phase III studies begin if evidence of effectiveness is shown  in  Phase  II.  These  studies  gather  more  information  about  safety  and  effectiveness,  studying different  populations  and  different  dosages  and  using  the  drug  in  combination  with  other  drugs.  The number  of  patients  usually  ranges  from  several  hundred  to  about  3,000  people.  Results  of  Phase  III studies provide the main evince of efficacy and safety in a Regulatory application. Following  the  Regulatory  approval  by  the  authorized  agency  of  a  given  country,  the  drug  can  be marketed in that country. Post‐marketing study commitments are called Phase IV commitments. Studies required  of  or  agreed  to  by  sponsors  that  are  conducted  after  the  FDA  has  approved  a  drug  for marketing. The FDA uses post‐marketing study commitments to gather additional information about a drugs  safety,  efficacy,  or  optimal  use.    All  clinical  phases  of  drug  development  and  post‐marketing information have been schematically presented in Figure 3.    Figure 3: The clinical phases of drug development and their dependence on preclinical research, meetings with FDA, filing of a New Drug Application and regulatory approval for marketing the drug. A few words need to be said on the clinical research environment in India. It is just about the same as the  global  scenario.    Large,  multinational  clinical  trials  are  preferred  over  smaller,  locally‐sponsored trials.    This  is  due  to  the  pressures  on  pharmaceutical  and  biotechnology  companies  to  accelerate development timelines under tighter budgets and resource constraints. The goal behind initiating these multinational trials is to increase access to treatment of naïve subjects by enlisting sites outside of major markets, and to drive cost savings through economies of scale.2   4  
  5. 5. Following a steep learning curve in the 1990’s, most of the pharmaceutical giants and CROs now have systems in place to capture the benefits of large, multinational studies while minimizing the problems. These include Hardware and IT infrastructure harmony, support in multiple languages and responding to regulators’ queries from several countries arriving at the same time. Some  aspects  of  successful  management  of  large,  multinational  clinical  studies  have  become  mature through repetition and experience, such as training and support, while others, often critical processes, require constant oversight to avoid serious mistakes.3 Concluding Remarks We  have  not  dealt  with  the  important  issue  of  the  cost  of  new  drug  development  in  this  article. However, this is a relevant topic which we shall deal with at some length in another article.  This article gives  the  reader  a  basic  understanding  of  modern  new  drug  development  in  order  to  bring  it  to  the marketplace. The discovery or isolation of the drug, whether it is a small or large molecule is an exciting but a complex process  of  studying  its  structure  (along  with  several  hundred  or  thousand  of  structures  of  related compounds), mechanism of action, and physicochemical properties. In an NDA, however, the chemistry of the drug and aspects of its batch manufacturing with a promised purity profile is elaborated to the finest details.  The preclinical phase actually decides which few candidates will go further to be tested clinically in humans – healthy and patients. Such clinical studies test the drug to see whether it should be approved for wider use in the relevant patient population.  The outcome measures in clinical trials describe and quantitate the benefits (and risks) of the drug. Other than a chemical drug of a relatively small molecular weight, a medical device, or biologic, such as a vaccine, blood product, or gene therapy go through the same route of development and approval.  All preclinical  studies  in  animals  and  all  clinical  studies  in  humans  are  carried  out  following  highest standards of ethics. References 1. Augen J. (2002). Drug Discovery Today, 7, 315‐323.  2. Chakraborty B. (2011). Ingredients South Asia, October 16‐31, 34‐36. 3. Edwards B. (2008). Indian Journal of Pharmacology, 40, S24–S27.    5