Investigación y Desarrollo de los medicamentos

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Investigación y Desarrollo de los medicamentos

  1. 1. Investigación y Desarrollo de los medicamentos
  2. 2. FARMACOLOGÍA: Es la ciencia que estudia las drogas. Es el estudio de las interacciones entre las drogas y los seres vivos o partes de los mismos DROGA O PRINCIPIO ACTIVO: Es toda sustancia que aplicada a una estructura viva o a parte de la misma origina una respuesta FARMACO: Es un término mas restringido Es aquella droga que se utiliza para la prevención, diagnóstico y tratamiento de las enfermedades del ser humano o de otros seres vivos MEDICAMENTO: Es la droga preparada para ser administrada a un paciente en una dosis (concentración) , forma farmacéutica (excipientes) y vía requerida Terminología y Definiciones
  3. 3. Terminología y Definiciones
  4. 4. FARMACOLOGÍA CLÍNICA : Es la parte de la farmacología que utiliza como sujeto experimental al ser humano . Su instrumento fundamental es el ensayo clínico ENSAYO CLÍNICO: Es un experimento éticamente justificado , correctamente diseñado cuyo objetivo es responder a un problema concreto FARMACOLOGIA EXPERIMENTAL Los estudios farmacológicos se realizan en animales o en sistemas in vitro Terminología y Definiciones
  5. 5. ABSORCION Proteínas DROGA
  6. 6. FARMACOCINÉTICA Es el conjunto de procesos que determinan la concentración de un fármaco en la biofase. Incluye a la absorción, distribución, metabolismo y excreción. FARMACODINAMIA Es el estudio de los efectos de los fármacos a todos los niveles (molecular, bioquímico, subcelular, celular, tisular, órganos, organismo entero y población) y su mecanismo de acción. FARMACOTOXICOLOGIA Es la parte de la farmacología que estudia los efectos o reacciones adversas y las intoxicaciones debidas a los fármacos Terminología y Definiciones
  7. 7. FARMACIA: Es la ciencia y el arte de preparar y dispensar los medicamentos. Dentro de ella tenemos la: 1. FARMACOGNOSIA Es el disciplina que estudia las fuentes y formas de obtención de los fármacos 2. FARMACOTECNIA Es la disciplina que estudia la preparación y conservación de los medicamentos TERAPÉUTICA: Es la ciencia y el arte del tratamiento de las enfermedades Terminología y Definiciones
  8. 8. ETAPAS DE INVESTIGACIÓN Y DESARROLLO DE UN NUEVO MEDICAMENTO <ul><li>Es un proceso largo (promedio 10 años), complejo y costoso </li></ul><ul><li>No finaliza con la aprobación para la comercialización sino continua durante el tiempo que sigue en uso </li></ul><ul><li>Consta de una secuencia lógica y planificada de procedimientos experimentales y clínicos inter-relacionados </li></ul><ul><li>El comienzo...... </li></ul><ul><ul><li>Obtención de una nueva molécula: por síntesis química(diseño asistido por computadora), fermentación(ATB), extracción de fuentes naturales(plantas), ingeniería genética (drogas recombinantes)‏ </li></ul></ul><ul><ul><li>Se establecen las propiedades físico-químicas </li></ul></ul><ul><ul><li>Se inicia el desarrollo farmacéutico y farmacológico </li></ul></ul>Farmacología Preclínica y Clínica
  9. 9. F A S E 0 – Etapa Preclínica <ul><li>Es el estudio farmacológico de la nueva molécula en animales de experimentación. Se extiende de 1 a 5 años (promedio 2,6 años ) </li></ul><ul><li>Diferentes especies de animales </li></ul><ul><ul><li>Roedoras: rata, ratón , cobayo </li></ul></ul><ul><ul><li>No roedoras: gato, perro, cerdo, mono, chimpancé </li></ul></ul><ul><li>Se efectúan estudios </li></ul><ul><ul><li>Farmacodinámicos </li></ul></ul><ul><ul><li>Farmacocinéticos </li></ul></ul><ul><ul><li>Toxicológicos </li></ul></ul><ul><li>Si la droga pasa la fase preclínica se da comienzo a la clínica </li></ul><ul><li>Los estudios preclínicos a largo plazo continúan en paralelo durante la fase clínica </li></ul>
  10. 10. <ul><li>Farmacodinamia: </li></ul><ul><li>Se efectúan CDR </li></ul><ul><li>Estudios de “binding”, de inhibición o competición (IC50),etc </li></ul><ul><li>Se evalúan los efectos sobre parámetros hemodinámicos (PA, Fc), y sobre órganos especiales(pulmón) según la droga en estudio (broncodilatador)‏ </li></ul><ul><li>Nos informan sobre: </li></ul><ul><li>Los efectos de la droga a diferentes niveles (bioquímico, molecular,subcelular, celular, tisular, órgano y animal entero)‏ </li></ul><ul><li>El perfil de actividad de la droga sobre sistemas y aparatos </li></ul><ul><li>El efecto principal y asociados (deseables e indeseables)‏ </li></ul><ul><li>La probable eficacia clínica de la droga a partir de los resultados obtenidos en modelos experimentales de la patología </li></ul>F A S E 0 – Etapa Preclínica
  11. 11. <ul><li>Farmacocinética: </li></ul><ul><li>Se estudian las propiedades farmacocinéticas de la droga </li></ul><ul><ul><li>Absorción :sitio de absorción, biodisponibilidad , interacciones en la fase farmacéutica </li></ul></ul><ul><ul><li>Distribución : autorradiografía corporal total, unión a proteínas, fijación a tejidos, pasaje al SNC, etc, </li></ul></ul><ul><ul><li>Metabolismo : vías metabólicas, capacidad de inducción </li></ul></ul><ul><ul><li>Excreción :renal, biliar, pulmonar, etc </li></ul></ul><ul><li>Posible interacción con otros medicamentos </li></ul><ul><li>Se ensayan diferentes dosis y vías de administración </li></ul>F A S E 0 – Etapa Preclínica
  12. 12. <ul><li>Toxicología: </li></ul><ul><li>Nos informan sobre la toxicidad potencial y los posibles EA </li></ul><ul><li>Se utilizan según el estudio: dosis únicas o múltiples </li></ul><ul><li>Diferentes vías de administración (todas las que se proponen para el hombre </li></ul><ul><li>Diferentes especies : roedoras y no roedoras de ambos sexos </li></ul><ul><li>Incluyen: </li></ul><ul><ul><li>Estudios de toxicidad: aguda, subaguda y crónica </li></ul></ul><ul><ul><li>Estudios de toxicidad especial: reproducción, mutagénesis y carcinogénesis </li></ul></ul><ul><ul><li>Estudios de tolerancia local (según la droga y vía)‏ </li></ul></ul><ul><li>Permiten establecer el Indice Terapéutico (IT) y el Indice de Seguridad (IS) </li></ul>F A S E 0 – Etapa Preclínica
  13. 13. <ul><li>Toxicidad Aguda: </li></ul><ul><li>Son estudios de letalidad : se determina la DL50 </li></ul><ul><li>Duración: 24 horas </li></ul><ul><li>Varios niveles de dosis espaciadas logarítmicamente:10, 30, 100, 300, 1000, ....mg/kg </li></ul><ul><li>Se administra una sola dosis por grupo de animales </li></ul><ul><li>Diferentes vías: una debe ser parenteral e incluir todas las que se proponen para el hombre </li></ul>F A S E 0 – Etapa Preclínica
  14. 16. <ul><li>INDICE TERAPÉUTICO - INDICE DE SEGURIDAD </li></ul><ul><li>Establecen una relación entre la toxicidad y la eficacia de la droga </li></ul><ul><li>Permiten inferir el grado de riesgo o seguridad de una droga </li></ul><ul><li>Nos dan una idea de la relación riesgo / beneficio </li></ul><ul><li>IT = DL 50 / DE 50 [Ideal > 10] </li></ul><ul><li>Como puede existir superposición entre las dosis efectivas mas altas y las letales mas bajas surge el IS </li></ul><ul><li>IS = DL 1 / DE 99 [Ideal > 2] </li></ul><ul><li>VALORES DE IS: </li></ul><ul><ul><li>< 1 : indica superposición entre las dosis letales y las terapéuticas (solo aceptable para drogas antineoplásicas y SIDA)‏ </li></ul></ul><ul><ul><li>>>>1: tanto mas segura es la droga </li></ul></ul>F A S E 0 – Etapa Preclínica
  15. 17. Índice Terapéutico (IT) : Índice de Seguridad (I S ) : F A S E 0 – Etapa Preclínica
  16. 18. <ul><li>Toxicidad Subaguda y Crónica: </li></ul><ul><ul><li>Son estudios de administración prolongada (dosis repetidas)‏ </li></ul></ul><ul><ul><ul><li>Subaguda : 1 a 3 meses </li></ul></ul></ul><ul><ul><ul><li>Crónica : 3 a 6 meses (24 meses para drogas de uso crónico </li></ul></ul></ul><ul><ul><li>En diferentes especies y vías (todas las utilizadas en el hombre)‏ </li></ul></ul><ul><ul><li>Se realizan por lo menos 4 grupos : uno control (vehículo) y 3 experimentales (uno con una dosis no tóxica, otro con una dosis máxima altamente tóxica y el otro con una intermedia)‏ </li></ul></ul><ul><ul><li>Se efectúan análisis bioquímicos y anatomía patológica completa de todo el animal </li></ul></ul><ul><ul><li>Se establece </li></ul></ul><ul><li>La dosis tóxica mínima y la dosis tóxica máxima tolerada Fenómenos de acumulación y tolerancia </li></ul>F A S E 0 – Etapa Preclínica
  17. 19. <ul><li>Toxicidad Especial: </li></ul><ul><li>PROCESOS DE REPRODUCCIÓN Y DESARROLLO </li></ul><ul><li>Se administra el medicamento en diferentes períodos según lo que se desea evaluar: </li></ul><ul><ul><li>Fertilidad y capacidad reproductiva: función gonadal, ciclos sexuales, conducta en el apareamiento, frecuencia de concepción e implantación </li></ul></ul><ul><ul><li>Teratogénesis: se evalúa la droga durante el período de organogénesis el potencial embriotóxico y malformaciones, toxicidad sobre la madre </li></ul></ul><ul><ul><li>Período perinatal y postnatal: se evalúan los efectos de la droga desde el final la preñez en adelante: sobre el desarrollo fetal tardío, parto, viabilidad neonatal, lactancia y crecimiento neonatal </li></ul></ul>F A S E 0 – Etapa Preclínica
  18. 20. <ul><li>Toxicidad Especial: </li></ul><ul><li>MUTAGÉNESIS - CARCINOGÉNESIS </li></ul><ul><li>Administración crónica durante la mayor parte de la vida (varias dosis y vías)‏ </li></ul><ul><ul><li>Se evalúan los cambios en la estructura genética y la incidencia de tumores </li></ul></ul><ul><ul><li>Se evalúan en las crías de animales tratados </li></ul></ul><ul><ul><li>Gran número de animales, resultados ambiguos </li></ul></ul><ul><ul><li>Han dado resultados estudios más específicos de menor duración: </li></ul></ul><ul><li>In vivo : test de micronúcleos en rata, carcinogénesis en rata y ratón </li></ul><ul><li>In vitro : en Salmonela y Drosophila </li></ul>F A S E 0 – Etapa Preclínica
  19. 21. <ul><li>Estudios de tolerancia local: </li></ul><ul><li>Evalúan la toxicidad local de la droga administrada por cada vía </li></ul><ul><ul><li>Irritación local </li></ul></ul><ul><ul><li>Edema </li></ul></ul><ul><ul><li>Pápula </li></ul></ul><ul><ul><li>Necrosis </li></ul></ul><ul><ul><li>Flebitis </li></ul></ul><ul><ul><li>Trombosis </li></ul></ul><ul><li>Se administran dosis repetidas por diferentes vías por varias semanas </li></ul><ul><li>Se realizan luego estudios anatomopatológicos de la región </li></ul>F A S E 0 – Etapa Preclínica
  20. 22. Será Suficiente? F A S E 0 – Etapa Preclínica
  21. 23. EL CASO DE LA TALIDOMIDA Distaval – 1° Notificación Mr.D.J.Hayman, managing director of the Distillers Company (Biochemicals) Ltd.,writes: We have just received reports from two overseas sourses possibly associating thalidomide (&quot;Distaval&quot;) with harmful effects on foetus in early pregnancy . Although the evidence on which these reports is based is circumstantial, and there have been no reports from Great Britain , either clinical or pharmacological, we feel that we have no alternative but to withdraw the drug from the market immediately pending further investigat on.We are also with drawing &quot;Valgis“, &quot;Valgraine&quot;, &quot;As aval&quot; and &quot;Tensival“ all of which contain thalidomide.We will continue to carry out pharmacological and other studies of our own, and the medical profession will be kept fully informed of developments. The Lancet 1961;278(7214):1262. Letters to Editor
  22. 24. EL CASO DE LA TALIDOMIDA
  23. 25. EL CASO DE LA TALIDOMIDA 154 1961 30 1960 0 1940-1959 1 1959 Casos de Focomelia Año
  24. 26. FARMACOLOGIA CLÍNICA <ul><li>Es la parte de la farmacología que utiliza como </li></ul><ul><li>sujeto experimental al ser humano </li></ul><ul><li>Su instrumento fundamental es el Ensayo Clínico </li></ul><ul><li>Es un experimento cuidadosamente y éticamente diseñando con el propósito de responder una o unas pocas preguntas precisamente definidas (B.Hill)‏ </li></ul><ul><li>Por esto es un experimento: </li></ul><ul><ul><li>Eticamente justificado </li></ul></ul><ul><ul><li>Correctamente diseñado </li></ul></ul><ul><ul><li>Que responde a un problema concreto fijado </li></ul></ul><ul><ul><li>de antemano </li></ul></ul>
  25. 27. Previa a toda investigación científica debemos contar con Información (bibliográfica y de investigaciones previas)‏ Formulación de la HIPOTESIS Es una proposición enunciada para responder tentativamente a un problema Desarrollo del experimento Demostración Hipótesis aprobada Hipótesis rechazada En 1952 se realizó el primer ensayo clínico en donde se demostró que la estreptomicina era superior al placebo en el tratamiento de la TBC FARMACOLOGIA CLÍNICA
  26. 28. <ul><li>Normas Éticas: </li></ul><ul><ul><li>Experimentación animal previa ( Talidomida )‏ </li></ul></ul><ul><ul><li>Protocolo aprobado por un CEI y el ANMAT </li></ul></ul><ul><ul><li>Investigador principal calificado: único responsable </li></ul></ul><ul><ul><li>Evitar toda lesión, sufrimiento o muerte </li></ul></ul><ul><ul><li>Los riesgos no beben superar los beneficios </li></ul></ul><ul><ul><li>Consentimiento del voluntario firmado </li></ul></ul><ul><ul><li>Libertad del voluntario de interrumpir el ensayo </li></ul></ul><ul><ul><li>Libertad del investigar de interrumpir el ensayo </li></ul></ul>FARMACOLOGIA CLÍNICA
  27. 29. <ul><li>LOS ENSAYOS CLÍNICOS DEBEN CUMPLIR GCP </li></ul><ul><li>Un conjunto de actividades e instrucciones que deben ser tenidas en cuenta durante el diseño y ejecución del ensayo clínico </li></ul><ul><li>Su cumplimiento asegura la: </li></ul><ul><li>Protección y derechos de los voluntarios </li></ul><ul><li>Credibilidad de los datos </li></ul><ul><li>Calidad científica, técnica y ética </li></ul><ul><li>Conservación de toda la información para futuras revisiones </li></ul>FARMACOLOGIA CLÍNICA
  28. 30. LOS PRINCIPIOS ÉTICOS PARA LAS INVESTIGACIONES MÉDICAS EN SERES HUMANOS HAN SIDO ESTABLECIDOS   18ª Asamblea Médica Mundial. Helsinki, Finlandia, Junio 1964 y enmendada por la 29ª Asamblea Médica Mundial. Tokio, Japón, Octubre 1975 35ª Asamblea Médica Mundial. Venecia, Italia, Octubre 1983 41ª Asamblea Médica Mundial. Hong Kong, Septiembre 1989 48ª Asamblea General Somerset West, Sudáfrica, Octubre 1996 52ª Asamblea General. Edimburgo, Escocia, Octubre 2000 Para asegurar su cumplimiento TODO ENSAYO CLÍNICO DEBE SER EVALUADO Y APROBADO POR UN COMITÉ DE ETICA INDEPENDIENTE FARMACOLOGIA CLÍNICA
  29. 31. <ul><li>COMITÉ DE ETICA INDEPENDIENTE </li></ul><ul><li>El artículo 2 de la Declaración de Helsinki establece que sus miembros deben ser independientes del patrocinante, del centro y de los profesionales que intervienen </li></ul><ul><li>Misión: </li></ul><ul><li>Evaluar los objetivos, beneficios y riesgos potenciales del estudio </li></ul><ul><li>Evaluar la calificación e idoneidad del investigador y su grupo </li></ul><ul><li>Evaluar cuidadosamente el texto del consentimiento informado </li></ul><ul><li>Su lenguaje, la información suministrada, objetivos, beneficios, riesgos, efectos adversos, compensación económica, seguro y la “ posibilidad de abandonar en cualquier momento el estudio sin pérdida de derechos ” </li></ul><ul><li>Obtención del mismo: oral u escrito (voluntario, investigador y testigo)‏ </li></ul><ul><li>Obtención en grupos vulnerables : niños, ancianos, deficientes mentales </li></ul>FARMACOLOGIA CLÍNICA
  30. 32. <ul><li>ENSAYO CLINICO </li></ul><ul><li>Algunos aspectos... </li></ul><ul><li>Sujetos experimentales </li></ul><ul><ul><li>Características basales de la muestra </li></ul></ul><ul><ul><li>Homogeneidad - extrapolación </li></ul></ul><ul><ul><ul><li>Criterios de inclusión : edad, sexo (mujeres), definir las características de patología a estudiar </li></ul></ul></ul><ul><ul><ul><li>Las embarazadas, niños y ancianos se excluyen salvo que el medicamento tenga indicaciones en ellos </li></ul></ul></ul><ul><ul><ul><li>Criterios de exclusión </li></ul></ul></ul>FARMACOLOGIA CLÍNICA
  31. 33. <ul><li>Ensayo Clínico: Tipos de Tratamiento - Grupo Control </li></ul><ul><li>Siempre se requiere de un grupo control o de referencia contra el cual se compararán los resultados del grupo experimental </li></ul><ul><li>Pueden recibir </li></ul><ul><li>Placebo : (del latín placeo:dar o causar placer)‏ </li></ul><ul><li>puro (sustancia inerte) </li></ul><ul><li>activo (poseen actividad farmacológica pero no en la dosis administrada ni en esa indicación)‏ </li></ul><ul><li>Limitaciones éticas :enfermedad grave o disponer de una droga de eficacia probada, afecciones dolorosas (solo si hay rescate)‏ </li></ul><ul><li>Medicamento patrón (de referencia) o en mas eficaz </li></ul>FARMACOLOGIA CLÍNICA
  32. 34. <ul><li>Diseño del Ensayo: </li></ul><ul><ul><li>Grupos paralelos : un grupo al azar recibe la medicación a evaluar y el otro el tratamiento control </li></ul></ul><ul><ul><li>Propio individuo como control: el mismo individuo recibe ambos tratamientos en un orden al azar: diseños cruzados </li></ul></ul><ul><li>Según el conocimiento que el médico y el paciente tengan del tratamiento recibido se distinguen 3 tipos de estudios: </li></ul><ul><ul><li>Abiertos: los tratamientos son conocidos por ambos. La gran limitación es sesgo y subjetividad , siempre arrojan mayor eficacia que los estudios ciegos, no se recomiendan </li></ul></ul><ul><ul><li>Ciego simple: cuando uno u otro conocen el tratamiento.Se utilizan cuando por razones técnicas o éticas no se puede aplicar el doble ciego </li></ul></ul><ul><ul><li>Doble ciego: ambos desconocen el tratamiento. Es el diseño ideal para minimizar la subjetividad </li></ul></ul>FARMACOLOGIA CLÍNICA
  33. 35. FARMACOLOGIA CLÍNICA <ul><li>FASE I </li></ul><ul><li>FASE II </li></ul><ul><li>FASE III </li></ul>Previas a la aprobación del medicamento para su comercialización Se extienden de 2 a 10 años (5,6 años)‏ <ul><li>FASE IV </li></ul>Posterior a la comercialización Toda la “vida útil” del medicamento Se identifican 4 fases < 0.4% Población General IV > 2% 200-500 IIb > 0.4% 2000-5000 III > 10% 20-50 I – IIa Frecuencia de las Reacciones Detectadas Individuos Etapa
  34. 36. <ul><li>20 a 50 voluntarios sanos internados </li></ul><ul><li>Farmacocinética en sanos </li></ul><ul><li>Efectos farmacológicos </li></ul><ul><li>Detección de reacciones adversas </li></ul><ul><li>Dosis máxima tolerada </li></ul><ul><li>Elección de la dosis: </li></ul><ul><ul><li>1/10 de la DL50 de la especie más sensible </li></ul></ul><ul><ul><li>Se calcula a partir de una droga químicamente similar y de igual acción terapéutica, utilizándose 1/5 a 1/10 de ella </li></ul></ul><ul><ul><li>Siempre se utiliza la menor dosis </li></ul></ul>FASE I
  35. 37. <ul><li>20 a 50 pacientes seleccionados </li></ul><ul><li>Farmacocinética en pacientes </li></ul><ul><li>Acciones farmacológicas </li></ul><ul><li>Posibles efectos terapéuticos </li></ul><ul><li>Detección de reacciones adversas </li></ul><ul><li>Interacciones </li></ul><ul><li>Determinar el rango de dosis terapéuticas para la fase siguiente </li></ul>FASE II Temprana
  36. 38. <ul><li>200 a 500 pacientes seleccionados </li></ul><ul><li>Estudios controlados y doble ciego (son multicéntricos)‏ </li></ul><ul><li>Finalización de estudios farmacocinéticos </li></ul><ul><li>Establecer la eficacia terapéutica </li></ul><ul><li>Elección de la dosis definitiva </li></ul><ul><li>Detección de reacciones adversas </li></ul><ul><li>Interacciones </li></ul>FASE II Tardía
  37. 39. FASE III <ul><li>2000 a 5000 pacientes </li></ul><ul><li>Estudios controlados (multicéntricos)‏ </li></ul><ul><li>Establecer la eficacia terapéutica </li></ul><ul><li>Detección de reacciones adversas </li></ul><ul><li>Interacciones </li></ul>APROBACIÓN (ANMAT) PARA SU COMERCIALIZACIÓN Y USO EN SERES HUMANOS
  38. 40. FASE IV - FARMACOVIGILANCIA <ul><li>Seguimiento permanente del medicamento mientras está en uso </li></ul><ul><li>Evaluación de los resultados a largo plazo (eficacia y tolerancia)‏ </li></ul><ul><li>Detección de reacciones adversas de baja frecuencia (FARMACOVIGILANCIA)‏ </li></ul><ul><li>Gran experiencia colectiva (estudios controlados, multicéntricos)‏ </li></ul><ul><li>Nuevas indicaciones </li></ul><ul><li>Nuevas dosis </li></ul><ul><li>Nuevas vías de administración </li></ul>Vuelven a fases mas tempranas I a III
  39. 41. FASE IV - FARMACOVIGILANCIA <ul><li>FARMACOVIGILANCIA: </li></ul><ul><li>A la notificación, registro y evaluación sistemática de las RA producidas por el uso crónico y regular de los medicamentos, que se dispensan con o sin receta (OMS - 1968)‏ </li></ul><ul><li>EFECTOS O REACCIONES ADVERSAS: </li></ul><ul><li>Cualquier efecto dañino e involuntario de una droga que aparece con las dosis usuales utilizadas en el hombre para la profilaxis, diagnóstico y tratamiento (OMS - 1968) </li></ul>
  40. 42. EFECTOS ADVERSOS MECANISMOS DE APARICIÓN <ul><li>Dependientes de su “mecanismo de acción” : </li></ul><ul><ul><li>Son ampliaciones de la actividad principal del fármaco </li></ul></ul><ul><ul><li>Pueden preverse en estudios farmacológicos preclínicos y clínicos </li></ul></ul><ul><li>Por mecanismos idiosincrásicos : </li></ul><ul><ul><li>Son consecuencia de la interacción del medicamento con: </li></ul></ul><ul><ul><ul><li>Factores peculiares del huésped (bases genéticas) </li></ul></ul></ul><ul><ul><ul><li>Factores ambientales. </li></ul></ul></ul><ul><ul><li>No guardan relación con la dosis ni la actividad principal de aquel </li></ul></ul><ul><ul><li>No se identifican en estudios farmacológicos preclínicos y clínicos, que priorizan la HOMOGENIEDAD (endogamia)‏ </li></ul></ul><ul><ul><li>El fundamento del riesgo idiosincrásico es la HETEROGENEIDAD humana (la población general) </li></ul></ul>
  41. 43. FARMACOVIGILANCIA ¿Por Qué? <ul><li>Todo medicamento debería ser eficaz y a la vez inocuo , pero ambos objetivos son relativos </li></ul><ul><li>Por insignificantes que parezcan sus acciones terapéuticas, poseen siempre la capacidad de producir EA </li></ul><ul><li>Al finalizar la fase III: </li></ul><ul><ul><li>Se han estudiado de 2000 a 5000 pacientes </li></ul></ul><ul><ul><li>En un máximo de 3 a 6 meses </li></ul></ul><ul><ul><li>Sea cual fuera la duración posterior del tratamiento </li></ul></ul><ul><ul><li>Solo detectan las RA mas frecuentes (>del 1%) y de aparición precoz </li></ul></ul><ul><li>Los EA médicamente importantes pero tardíos , con una frecuencia menor de 1 en 1000, no se descubrirán antes de la comercialización </li></ul>
  42. 44. FARMACOVIGILANCIA Objetivos <ul><li>Identificar EA desconocidos o mal cuantificados por su baja incidencia </li></ul><ul><li>Cuantificar el riesgo de aparición </li></ul><ul><li>Establecer los factores de riesgo que pueden incrementar su aparición </li></ul><ul><li>Establecer las posibles interacciones medicamentosas </li></ul><ul><li>Informar a los profesionales de la salud y a la población </li></ul><ul><li>Tomar medidas administrativas: alertas en prospectos, farmacovigilancia intensiva, retiro, etc </li></ul>
  43. 45. FARMACOVIGILANCIA Tipos <ul><li>ESPONTÁNEA : notificación voluntaria por parte del equipo de salud </li></ul><ul><li>INTENSIVA : se aplican técnicas epidemiológicas que permiten obtener sistemáticamente datos de diversas fuentes (hospitales, centros médicos): </li></ul><ul><ul><li>RETROSPECTIVA: ESTUDIOS CASO Y CONTROL </li></ul></ul><ul><ul><li>PROSPECTIVA: ESTUDIOS DE COHORTE </li></ul></ul>
  44. 46. FARMACOVIGILANCIA RETROSPECTIVA: ESTUDIOS CASO-CONTROL <ul><ul><li>Se compara un grupo de pacientes que presentan un determinado EA (caso) con un grupo que no lo presenta (control), buscando la diferencia de exposición a la presunta causa. </li></ul></ul><ul><ul><li>Son Estudios de Observación: </li></ul></ul><ul><ul><ul><li>Permiten establecer la ASOCIACIÓN </li></ul></ul></ul><ul><ul><ul><li>NO permiten establecer la relación causa -efecto </li></ul></ul></ul><ul><ul><ul><li>Es imposible definir la incidencia de un EA </li></ul></ul></ul><ul><ul><li>Utilidad: </li></ul></ul><ul><ul><ul><li>Cuando la presunta causa está constituida por: hábitos (fumar), condiciones personales, factores ambientales(tóxicos ambientales), medicamentos comunes o frecuentemente usados </li></ul></ul></ul><ul><ul><ul><li>La frecuencia del evento (EA) es baja </li></ul></ul></ul><ul><ul><li>Limitación: es necesario que se establezcan condiciones basales estrictas y que la diferencia entre ambos sea la exposición a la droga </li></ul></ul>
  45. 47. FARMACOVIGILANCIA PROSPECTIVA: ESTUDIOS DE COHORTE <ul><li>Se estudian dos grupos , uno expuesto al medicamento o presunta causa y el otro no expuesto. Luego de un tiempo de exposición se compararan las incidencias de aparición de EA entre ambos </li></ul><ul><li>Tienen por objeto calcular la incidencia de un EA </li></ul><ul><li>Se utilizan cuando la incidencia del EA es relativamente frecuente </li></ul><ul><li>No identifican EA raros, porque la muestra debería ser demasiado grande </li></ul><ul><ul><li>Ejemplo: sería necesario vigilar por lo menos 10000 pacientes que reciben un medicamento para detectar, con IC 95%, un fenómeno que se presenta a razón de 1 caso cada 3300 pacientes, y que tal caso pueda atribuirse al fármaco sólo, si no surge de manera espontánea en la población testigo. </li></ul></ul>
  46. 48. FARMACOVIGILANCIA EN LA
  47. 49. FARMACOVIGILANCIA EN LA ARGENTINA <ul><li>Por resolución N° 706 del Ministerio de Salud se crea el 21/09/93 el Sistema Nacional de Farmacovigilancia (Primero en Latinoamérica)‏ </li></ul><ul><li>Este sistema está formado por: </li></ul><ul><ul><li>Un efector central: Departamento de Farmacovigilancia de la ANMAT </li></ul></ul><ul><ul><li>Efectores periféricos: </li></ul></ul><ul><ul><ul><li>Instituciones publicas y privadas </li></ul></ul></ul><ul><ul><ul><li>Universidades </li></ul></ul></ul><ul><ul><ul><li>Profesionales de la salud </li></ul></ul></ul>
  48. 50. FARMACOVIGILANCIA EN LA ARGENTINA ¿Quiénes y Qué se notifica? <ul><li>Los pediatras son los profesionales que más notificaciones espontáneas realizan </li></ul><ul><li>Las drogas: </li></ul><ul><ul><li>Anticonvulsivantes </li></ul></ul><ul><ul><li>Antimicrobianos (Vancomicin, Anfotericina)‏ </li></ul></ul><ul><ul><li>Analgésicos </li></ul></ul><ul><ul><li>Anticoagulantes (Acenocumarol)‏ </li></ul></ul><ul><ul><li>Psicofármacos </li></ul></ul><ul><ul><li>Inmunodepresores </li></ul></ul><ul><ul><li>Antineoplásicos </li></ul></ul><ul><ul><li>Diuréticos </li></ul></ul>
  49. 51. FARMACOVIGILANCIA EN LA ARGENTINA FARMACOVIGILANCIA INTENSIVA <ul><li>La ANMAT realiza actualmente Farmacovigilancia Intensiva de: </li></ul><ul><li>Clozapina : Antipsicótico sin efectos extrapiramidales que induce un 1 % de agranulocitosis . Se debe realizar seguimiento hematológico semanal (18 semanas) y luego mensual por cuenta del Laboratorio Farmacéutico </li></ul><ul><li>Felbamato : Anticonvulsivante para las epilepsias parciales que puede inducir anemia aplástica. Se usa solo para el síndrome de Lenox-Gasteau </li></ul><ul><li>Otros Fármacos controlados: </li></ul><ul><li>Talidomida : están registrados los pacientes que la utilizan , edad y los médicos que la prescriben </li></ul><ul><li>Tacrina : Es hepatotóxica y su indicación queda restringida a neurólogos para enfermedad de Alzheimer </li></ul><ul><li>Usos no autorizados de drogas : misoprostol (PGs) y metotrexate juntos por vía intravaginal como abortivos </li></ul><ul><li>Gangliósidos : se indicaban para la neuropatía en general y para la artritis pero inducen síndrome de Guillen - Barre . </li></ul>
  50. 52. FARMACOVIGILANCIA EN LA ARGENTINA FARMACOS CON USO RESTRINGIDO <ul><li>Iotrolan (en algunos países se discontinuó su comercialización)‏ </li></ul><ul><li>Cisapride </li></ul><ul><li>V igabatrin </li></ul><ul><li>L eflunomida </li></ul><ul><li>C erivastatina + G embifrozil </li></ul><ul><li>Dietilbestrol </li></ul><ul><li>Sibutramina (discontinuación cautelar en italia)‏ </li></ul><ul><li>Anticonceptivos orales vs trombosis venosa </li></ul><ul><li>Neotigason </li></ul><ul><li>Nimesulida </li></ul><ul><li>Bupropión </li></ul><ul><li>Clozapina (FVG intensiva)‏ </li></ul><ul><li>Coxibs vs riesgo cardiovascular </li></ul>
  51. 53. FARMACOVIGILANCIA EN LA ARGENTINA FARMACOS RETIRADOS DEL MERCADO <ul><li>Iotrolan </li></ul><ul><li>Troglitazona </li></ul><ul><li>Fenilpropanolamin a </li></ul><ul><li>Tolcapone (España)‏ </li></ul><ul><li>Astemizol y Terfenadina </li></ul>
  52. 54. FARMACOVIGILANCIA EN LA ARGENTINA LOGROS <ul><li>El Tolrestat es un inhibidor de la aldolasa reductasa indicado para el tratamiento de la neuropatía diabética. </li></ul><ul><li>En el Hospital Italiano, en 1995 se comunicó el primer caso de una paciente que murió por hepatitis tóxica. </li></ul><ul><li>El Laboratorio de origen tras este alerta inició un estudio multicéntrico durante 1 año. </li></ul><ul><li>Los resultados fueron concluyentes : a pesar que la cifra de sorbitol descendió y esto se acompañó de una mejoría de la neuropatía diabética, se produjeron 3 muertes más. </li></ul><ul><li>Como resultado el Laboratorio retiró el producto a nivel mundial . </li></ul>
  53. 55. Incidence of Adverse Drug Reactions in Hospitalized Patients: A Meta-analysis of Prospective Studies Lazarou J Mr , Pomeranz BH PhD. Corey, Paul N. PhD - JAMA 1998 279(15);1200- 1215 <ul><li>Cuatro bases de datos entre 1966 y 1996. </li></ul><ul><li>De 153 estudios se seleccionaron 39 de estudios prospectivos de hospitales Norteamericanos </li></ul><ul><li>Los datos fueron extraídos en forma independiente por dos investigadores </li></ul><ul><li>La incidencia total de EA en pacientes hospitalizados surgió de combinar la incidencia de EA que motivaron su internación + la incidencia en el paciente hospitalizado </li></ul><ul><li>Se excluyeron : errores en la administración de drogas, falta de colaboración, sobredosis, abuso de drogas, fracasos terapéuticos y posibles efectos adversos </li></ul><ul><li>Se definió como EA serios aquellos que requirieron hospitalización , que se prolongaron en el tiempo y produjeron invalidez permanente o muerte </li></ul>MATERIAL Y METODOS INCIDENCIA DE EFECTOS ADVERSOS EN PACIENTES HOSPITALIZADOS: METANÁLISIS DE ESTUDIOS PROSPECTIVOS
  54. 56. <ul><li>Resultados </li></ul><ul><li>6,7 % de las internaciones hospitalarias son por EA serios </li></ul><ul><li>Durante 1994 : </li></ul><ul><ul><li>2.216.000 pacientes fueron internados por EA serios </li></ul></ul><ul><ul><li>106.000 tuvieron EA fatales </li></ul></ul><ul><ul><li>33% fueron intrahospitalarios </li></ul></ul><ul><li>Son 4,6 % de las muertes en 1994 (2.286.000)‏ </li></ul><ul><li>4°- 6° causa mas frecuente de muerte. </li></ul><ul><li>Costo de salud de: 4.000.000.000 U$S / año </li></ul><ul><li>Los efectos adversos mas frecuentes son: </li></ul><ul><ul><li>Reacciones alérgicas a ATB </li></ul></ul><ul><ul><li>Hemorragia gastrointestinal por AINES </li></ul></ul><ul><li>La incidencia no cambio en 32 años </li></ul><ul><li>Esta situación se repite en al menos 22 países </li></ul>Incidence of Adverse Drug Reactions in Hospitalized Patients: A Meta-analysis of Prospective Studies Lazarou J Mr , Pomeranz BH PhD. Corey, Paul N. PhD - JAMA 1998 279(15);1200- 1215 INCIDENCIA DE EFECTOS ADVERSOS EN PACIENTES HOSPITALIZADOS: METANÁLISIS DE ESTUDIOS PROSPECTIVOS Diabetes 8 Neumonía 7 Efectos Adversos 6 Accidentes 5 EPOC 4 ACV 3 Cáncer 2 Enf. Cardíacas 1 Causa Puesto
  55. 57. <ul><li>Mayor monitoreo </li></ul><ul><li>Sistematizar la búsqueda </li></ul><ul><li>Consignar la historia clínica de alergia a determinados fármacos </li></ul><ul><li>Incrementar con cuidado las dosis en ancianos en los que la función renal y hepática está alterada </li></ul><ul><li>Alertar a los pacientes sobre los posibles síntomas para que se los comuniquen a los médicos </li></ul>FARMACOVIGILANCIA ¿QUÉ MEDIDAS ADOPTAR?
  56. 58. <ul><li>Experiencia en el Hospital de Salt Lake (Utah)‏ </li></ul><ul><li>El 50 % de los EA son potencialmente evitables </li></ul><ul><li>si se ajusta la dosis al peso y a la función renal </li></ul><ul><li>En este Hospital con la medición diaria de la función renal: </li></ul><ul><li>los EA se redujeron en un 75 % </li></ul>FARMACOVIGILANCIA ¿QUÉ MEDIDAS ADOPTAR?
  57. 59. Farmacovigilancia
  58. 60. Farmacovigilancia Direcciones Útiles www.beagle.ife.med.uua.es www.boletinfarmacos.org w ww.coloradohealthnet.org www.crinos.it www.dial.org.uk www.eudra.org www.fitec.ull.es www.health.gov.au www.health.ucsd.edu www.ismp.org www.jcaai.org www.msc.es www.open.gov.uk www.who-umc.org

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