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Farmacología

Gabaérgica


            Dr. Bernardo Sonzini Astudillo
                www.guiasdeneuro.com.ar
Farmacología Gabaérgica
   En el cerebro adulto, las sinapsis gabaérgicas son las
    principales fuentes de inhibición y...
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   Es claro que los aminoácidos están entre los
    neurotransmisores mas abundantes en el Sistem...
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   Usualmente se percibe al sistema nervioso
    central como un conjunto de células
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Farmacología Gabaérgica
   El GABA se encuentra en todo el cerebro, pero su
    mayor concentración está en el cerebelo.
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   Recientemente su estudio ha adquirido
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Síntesis y degradación de GABA
   El GABA es sintetizado a partir del Glutamato.
   Una vez sintetizado, el GABA es intr...
Receptores de GABA
   Los receptores para GABA son de varios tipos;
                  Ionotrópicos (GABA-A)
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Receptores de GABA
   Los receptores GABA-A abren canales de
    cloro y son por lo tanto inhibidores de la
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Clínica y GABA
   El GABA ha sido implicado en la
    etiopatogenia de diversas condiciones
    patológicas como la epile...
Trastornos de las funciones psíquicas

Ansiedad y depresión:
 Las benzodiacepinas clásicas, utilizadas desde
  hace ya 3 ...
Trastornos de las funciones psíquicas

Trastornos psicóticos:
 Fármacos antipsicóticos y antidepresivos
  tricíclicos son...
Trastornos de las funciones psíquicas

Abuso de benzodiacepinas y alcohol:
 El etanol interacciona en el SNC con
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Trastornos de las funciones psíquicas
Alteraciones de la memoria:
 Las experiencias de aprendizaje se acompañan de varios...
Alteraciones de la conciencia
Ciclo sueño-vigilia:
 Las benzodiacepinas clásicas son los fármacos más utilizados para
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Alteraciones de la conciencia
Estupor recurrente idiopático:
 Durante los episodios agudos de estupor
  recurrente idiopá...
Alteraciones de la conciencia
Encefatopatías metabólicas:
 Cada vez se dispone de mayor evidencia de que
  la activación ...
Alteraciones de la conciencia
Inducción de la anestesia:
 Diferentes anestésicos como los barbitúricos,
  los esteroides ...
Epilepsia
   Datos anatómicos, bioquímicos y
    farmacológicos muestran que la epilepsia es el
    trastorno clínico en ...
Fármacos Antiepilépticos
Fármacos gabaérgicos
 1) Vigabatrina: Este fármaco, que bloquea el paso de GABA a succinato a
  ...
Fármacos Antiepilépticos
Fármacos no-gabaérgicos
 Fenitoína
 Carbamazepina
 Oxcarbazepina
 Lamotrigina
 Levetiracetam...
Trastornos del movimiento y
enfermedades neurodegenerativas
   El GABA es uno de los principales neurotransmisores de
   ...
Neuroprotección
   Desde hace muchos años es conocida la
    capacidad neuroprotectora de los barbitúricos
    durante la...
Dolor
   La administración sistémica de agentes GABAmiméticos inhibe las
    respuestas nociceptivas en modelos animales ...
Trastornos del tono muscular
   En la espasticidad hay una
    hiperreactividad de las motoneuronas alfa
    de la médula...
Trastornos del tono muscular
   El síndrome de la persona rígida se caracteriza por
    una rigidez fluctuante y progresi...
Trastornos del tono muscular
   La hiperekplesia o enfermedad del sobresalto posee
    analogías con el síndrome de la pe...
Perspectivas futuras
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Farmacología Gabaérgica

  1. 1. Farmacología Gabaérgica Dr. Bernardo Sonzini Astudillo www.guiasdeneuro.com.ar
  2. 2. Farmacología Gabaérgica  En el cerebro adulto, las sinapsis gabaérgicas son las principales fuentes de inhibición y las sinapsis que usan glutamato de exitación.  Ambas operan a través de canales receptores ionotrópicos que son permeables a aniones y cationes, respectivamente.  Las interneuronas gabaérgicas son un tipo representativo de las células inhibitorias, las cuales son ampliamente diversas y operan con una diversidad de subtipos de receptores para GABA. “Los agentes que bloquean la transmisión gabaérgica generan convulsiones mientras que agentes que aumentan la inhibición tienen efectos sedativos, anticonvulsivantes y ansiolíticos”.
  3. 3. Farmacología Gabaérgica  Es claro que los aminoácidos están entre los neurotransmisores mas abundantes en el Sistema Nervioso Central, y que la mayoría de las neuronas utilizan ácido g-amino butírico (GABA) y glutamato como neurotransmisores.  GABA y glutamato regulan la excitabilidad de muchas neuronas en el cerebro (GABA es un inhibidor, mientras que Glutamato es un excitador) y por tanto están implicados en importantes procesos fisiológicos así como en eventos patofisiológicos.  Los fármacos que aumentan los eventos inhibitorios de GABA disminuyen  los eventos excitatorios  regulados por Glutamato.
  4. 4. Farmacología Gabaérgica  Usualmente se percibe al sistema nervioso central como un conjunto de células excitadas.  Las células nerviosas no solamente excitan a sus vecinas, sino también las inhiben. La inhibición está mediada por el GABA, que fue identificado como constituyente químico único del encéfalo y considerado como transmisor inhibidor desde 1950, y aunque su potencia como depresor del sistema nervioso central no fue reconocida de inmediato, es uno de los mayores transmisores inhibitorios: inhibe el encendido neuronal.
  5. 5. Farmacología Gabaérgica  El GABA se encuentra en todo el cerebro, pero su mayor concentración está en el cerebelo. Posiblemente todas las neuronas inhibitorias cerebelosas transmitan con GABA, ellas son las Purkinje, las celulas en canasta, las estrelladas y las de Golgi.  Las neuronas GABAérgicas están localizadas en: Corteza hipocampo estructuras límbicas  Son neuronas de circuito local en cada una de las estructuras o sea que su cuerpo celular y sus axones están contenidos dentro de cada una de las estructuras.
  6. 6. Farmacología Gabaérgica  Recientemente su estudio ha adquirido importancia creciente por su rol en la génesis de la ansiedad y otras alteraciones psiquiátricas.  La acción de las neuronas GABAérgicas es importante en neuropsiquiatría porque un buen número de ansiolíticos, sedantes y anticonvulsivantes ejercen su acción farmacológica al actuar sobre sus receptores.
  7. 7.  GABA is the main inhibitory neurotransmitter in the central nervous system (CNS). GABAergic inhibition is seen at all levels of the CNS, including the hypothalamus, hippocampus, cerebral cortex and cerebellar cortex. As well as the large well-established GABA pathways, GABA interneurones are abundant in the brain, with 50% of the inhibitory synapses in the brain being GABA mediated.
  8. 8. Síntesis y degradación de GABA  El GABA es sintetizado a partir del Glutamato.  Una vez sintetizado, el GABA es introducido en vesículas y está listo para salir de la neurona presináptica.  Cuando se produce el estímulo nervioso, GABA es liberado de la neurona presináptica y llega hasta la neurona postsináptica donde es reconocido por los receptores GABAA y GABAB.  El GABA que no interacciona con los receptores es recaptado bien sea por la célula presináptica o por las células gliales.  Una vez allí, es degradado a semialdehído succínico que lo convierte a Succinato.
  9. 9. Receptores de GABA  Los receptores para GABA son de varios tipos; Ionotrópicos (GABA-A) metabotrópicos (GABA-B y GABA-C).  El receptor GABA-A situado en la membrana plasmática del terminal post sináptico es el que se relaciona con los receptores de las BZD.  Por su parte los receptores GABA-B y GABA-C ubicados en la membrana plasmática de los terminales pre y post sinápticos no tienen relación con los receptores benzodiazepínicos.
  10. 10. Receptores de GABA  Los receptores GABA-A abren canales de cloro y son por lo tanto inhibidores de la conducción del impulso nervioso.  Los receptores GABA-B es la permeabilidad al K+ la que aumenta, transmiten la señal por medio de segundos mensajeros. Están asociados a proteínas G.  En ambas instancias el efecto es el mismo: la diferencia del potencial entre el lado interno y externo de la neurona postsináptica se incrementa, y así la célula se vuelve menos propensa a "disparar".
  11. 11. Clínica y GABA  El GABA ha sido implicado en la etiopatogenia de diversas condiciones patológicas como la epilepsia, los trastornos del movimiento y del tono muscular, el dolor, la ansiedad, depresión y esquizofrenia, el abuso de alcohol y de otras sustancias, los trastornos de la memoria, las alteraciones del sueño, las encefalopatías metabólicas, los tumores cerebrales, la isquemia y edema cerebral.
  12. 12. Trastornos de las funciones psíquicas Ansiedad y depresión:  Las benzodiacepinas clásicas, utilizadas desde hace ya 3 décadas, se han convertido en los ansiolíticos de mayor uso debido a su buen perfil terapéutico5.  Poseen un efecto beneficioso inmediato en el tratamiento de la ansiedad anticipatoria y generalizada, siendo también efectivas a dosis elevadas en las crisis de angustia.  Tienen el inconveniente de asociarse con sedación y miorrelajación, y pueden desarrollar tolerancia y dependencia.
  13. 13. Trastornos de las funciones psíquicas Trastornos psicóticos:  Fármacos antipsicóticos y antidepresivos tricíclicos son antagonistas de los receptores GABA.
  14. 14. Trastornos de las funciones psíquicas Abuso de benzodiacepinas y alcohol:  El etanol interacciona en el SNC con diversos neurotransmisores ejerciendo un efecto destacado en los receptores GABAérgicos.  Existe una tolerancia cruzada entre etanol, barbitúricos y benzodiacepinas, provocando todos ellos un cuadro de abstinencia clínicamente superponible.
  15. 15. Trastornos de las funciones psíquicas Alteraciones de la memoria:  Las experiencias de aprendizaje se acompañan de varios niveles de alerta, ansiedad o estrés, según el tipo de tarea que se ejecuta.  En modelos animales, la amígdala, el septo medio y el hipocampo responden a estos estímulos con la activación de varios sistemas neurotransmisores, que modulan los procesos de consolidación de la memoria.  Según el esquema de los grupos de Izquierdo y Medina, el sistema regulador o ejecutor de la consolidación de la memoria existente en estas estructuras es excitado por receptores N-metil-Daspartato (NMDA) y colinérgicos muscarínicos, y regulado negativamente por los GABAA, que a su vez son inhibidos por los betaadrenérgicos, que por sí mismos son excitadores.  La amígdala, septo medio e hipocampo están conectados entre sí y con la corteza entorrinal, que a través de la corteza perirrinal conecta con áreas sensoriales y asociativas de la corteza cerebral.
  16. 16. Alteraciones de la conciencia Ciclo sueño-vigilia:  Las benzodiacepinas clásicas son los fármacos más utilizados para inducir el sueño.  El flunitrazepam, una de las que posee una acción hipnótico más potente, modifica marcadamente el balance sueño-vigilia, tanto en personas insomnes como normales, acortando la latencia de inicio del sueño y reduciendo el número de despertares, estando aumentada la duración total del sueño.  El sueño de movimientos oculares rápidos (REM) está inhibido al principio, pero es normal en los últimos dos tercios del período de sueño.  Existen profundas modificaciones de las características electroencefalográficas normales en todas las fases del sueño.  El agonista BZC zolpidem aumenta el estadio 4 del sueño y causa pocos cambios en los otros períodos, efecto que es parecido al de la zopiclona y el clonazepam
  17. 17. Alteraciones de la conciencia Estupor recurrente idiopático:  Durante los episodios agudos de estupor recurrente idiopático se ha hallado, en el líquido cefalorraquídeo (LCR) y en la sangre de los pacientes, la presencia de unos compuestos con afinidad positiva por los receptores BZC.  La administración de flumazenilo normaliza rápidamente las alteraciones clínicas, lo que sugiere la participación de estos agonistas endósenos (endocepinas) de los receptores BZC en la génesis de los ataques.
  18. 18. Alteraciones de la conciencia Encefatopatías metabólicas:  Cada vez se dispone de mayor evidencia de que la activación de los receptores benzodiacepínicos cerebrales es uno de los principales mecanismos moleculares implicados en la patogenia de la encefalopatía hepática, trastorno que cursa con una depresión del SNC, con deterioro de la función motora y de la conciencia.
  19. 19. Alteraciones de la conciencia Inducción de la anestesia:  Diferentes anestésicos como los barbitúricos, los esteroides neuroactivos, el etomidato y el propofol tienen un efecto destacado como agonistas del CRGA, aunque también pueden actuar en otros receptores y canales iónicos.  Los anestésicos volátiles como el isoflurano, halotano y enflurano poseen unos efectos más generales, con algunas propiedades GABAmiméticas.
  20. 20. Epilepsia  Datos anatómicos, bioquímicos y farmacológicos muestran que la epilepsia es el trastorno clínico en el que se hace más evidente la asociación con una disfunción GABAérgica.  Fármacos que han probado ser eficaces antiepilépticos, como los barbitúricos y las benzodiacepinas, favorecen las acciones del GABA, mientras que los agentes que inhiben su función, como la bicuculina, crotoxina y pentilentetrazol, tienen efectos convulsionantes.
  21. 21. Fármacos Antiepilépticos Fármacos gabaérgicos  1) Vigabatrina: Este fármaco, que bloquea el paso de GABA a succinato a través de la inhibición irreversible y selectiva de la enzima GABA transaminasa glial y presináptica.  2) Tiagabina: Este inhibidor de la recaptura de GABA (inhibidor selectivo del transportador de GABA glial y presináptico).  3) Topiramato: Posee un doble efecto gabaérgico (receptor GABA-A y canales de cloro postsinápticos mediados por GABA).  4) Ácido Valproico: Aunque su mecanismo de acción exacto no es conocido, tiene un efecto potenciador gabaérgico.  5) Benzodiazepinas: Las benzodiazepinas se unen a un sitio específico en los receptores GABA-A, aumentando la conductancia de cloro y potenciando así la inhibición mediada por GABA.  6) Barbitúricos: Los barbitúricos actúan potenciando la inhibición mediada por GABA, en los receptores GABA-A, pero en un sitio distinto al de las benzodiazepinas.  7) Felbamato:Su mecanismo de acción exacto es incierto, aunque se sabe que actúa facilitando la inhibición mediada por GABA y bloqueando vías dependientes de receptores de aminoácidos excitatorios del tipo NMDA.
  22. 22. Fármacos Antiepilépticos Fármacos no-gabaérgicos  Fenitoína  Carbamazepina  Oxcarbazepina  Lamotrigina  Levetiracetam  Gabapentina  Acetazolamida  Etosuximida
  23. 23. Trastornos del movimiento y enfermedades neurodegenerativas  El GABA es uno de los principales neurotransmisores de los ganglios basales, en los que desarrolla un papel importante en el control del movimiento. Un 70-90% de las neuronas del neoestriado usan GABA como neurotransmisor inhibidor, siendo también utilizado en sus áreas de proyección, el globus pallidus lateral y medio y la pars reticulata de la sustancia negra.  Existe una estrecha y compleja relación entre las neuronas GABAérgicas y dopaminérgicas, contactando las vías palidonígrica y estrionígrica con neuronas dopaminérgicas de la sustancia negra.
  24. 24. Neuroprotección  Desde hace muchos años es conocida la capacidad neuroprotectora de los barbitúricos durante la isquemia cerebral aguda en modelos animales, sin que se hayan obtenido los resultados esperados en personas con infarto cerebral o encefalopatía hipóxica.  El clometiazol y la vigabatrina también poseen efectos protectores en modelos animales de isquemia cerebral.
  25. 25. Dolor  La administración sistémica de agentes GABAmiméticos inhibe las respuestas nociceptivas en modelos animales y produce analgesia en humanos, aunque los intentos de encontrar el lugar donde actúan han obtenido resultados complejos y controvertidos.  La sustancia gris periacueductal y el núcleo del rafe magno reciben una influencia tónica inhibidora del GABA, que al ser suprimida resulta en una activación desinhibidora del flujo que parte de estas áreas y que produce antinocicepción.  Las interneuronas GABAérgicas también desempeñan un papel destacado en los centros talámicos moduladores de la actividad nociceptiva.  Existen mecanismos GABAérgicos implicados en la analgesia supraspinal inducida por la morfina, lo que está en concordancia con la hipótesis de que la morfina supraspinal puede producir analgesia, antagonizando la transmisión GABAérgica inhibidora.  Las benzodiacepinas parecen ejercer su efecto depresor de la nocicepción a través de su acción sobre los receptores BZC de las astas dorsales de la médula, pudiendo estar envuelto un mecanismo ligado a los receptores opiáceos kappa.
  26. 26. Trastornos del tono muscular  En la espasticidad hay una hiperreactividad de las motoneuronas alfa de la médula espinal, con reducción de la inhibición presináptica mediada por el GABA y de la postsináptica mediada por la glicina, y una modificación de los reflejos flexores.
  27. 27. Trastornos del tono muscular  El síndrome de la persona rígida se caracteriza por una rigidez fluctuante y progresiva, generalmente simétrica, de los músculos axiales y proximales de las extremidades, y espasmos dolorosos precipitados por diversos estímulos. En la electromiografía de los músculos afectados se observa la presencia continua de potenciales de unidad motora normales.  El tratamiento con agentes GABAérgicos, como diazepam, clonazepam, baclofeno o ácido valproico, y con inmunosupresores o plasmaféresis ha conseguido resultados.
  28. 28. Trastornos del tono muscular  La hiperekplesia o enfermedad del sobresalto posee analogías con el síndrome de la persona rígida. Suele tener un origen hereditario, con transmisión autosómica dominante, y se caracteriza por unas reacciones exageradas de sobresalto, con intensa hipertonía generalizada.  Es frecuente que se inicie en el período neonatal, llamándose entonces síndrome del bebé rígido. Se considera que está ligada a un defecto de la función GABAérgica, mejorando de manera importante y sostenida con el tratamiento con clonazepam, y a veces con ácido valproico o vigabatrina.
  29. 29. Perspectivas futuras  Se ha producido en estos últimos años una gran expansión de conocimientos relacionados con el sistema GABAérgico, que nos hacen intuir el enorme papel que representa en el funcionamiento normal y patológico del SNC.  Los avances en el conocimiento del sistema GABAérgico permitirán comprender mejor los mecanismos por los que se desarrollan muchas enfermedades, especialmente las psiquiátricas, las neurodegenerativas, la epilepsia y las alteraciones de la conciencia, así como ofrecer una terapéutica más eficaz de las mismas.  También nos permitirán profundizar en la comprensión de procesos fisiológicos como el sueño y la vigilia, la memoria o la adaptación al estrés.

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