Fisiopatología DM

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Sesión de la RedGedaps, impartida por Victor Ortega en el CS Calvià

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Fisiopatología DM

  1. 1. Resistencia a la insulina,problema secretory muchas más cosas
  2. 2. Hidratos de carbonoProteinasLípidos
  3. 3. Fisiopatología de la Diabetes Tipo 2 Carbohidratos Situación posprandial ENZIMAS DIGESTIVAS S.nervioso I IDisacaridasa Insulina (I) Tejido intestinal Páncreas adiposo I Glucógeno Músculo Hígado
  4. 4. Secreción de insulina por la célula beta pancreática Reticulo glucosa endoplasm . .. GLUT2 .... . GCK glucosa insulina . Glucosa 6P Canales Calcio piruvato !"Ca 2+ Ca 2+ Mitocondria !"ATP/ADP despolarización Celula beta Canales K ATP-dependientes (Kir6 SUR-1)GCK: glucokinasa
  5. 5. La Secreción de Insulina: fases • Liberación rápida tras la ingesta “Pico” inicial • Frenar producción HepáticaInsulina (pM) de Glucosa 350 250 Normal 50 0 20 40 80 120 MinutosMeneilly et al:Diabetes Care: 1996:19:1320-1325
  6. 6. La secreción de Insulina: pulsátil 450 • No es continua • Caracter PulsátilInsulina (pM) 250 50 Tiempo
  7. 7. LA ACCIÓN DE LA INSULINA EN LOS TEJIDOS PERIFÉRICOS Insulina GlucosaComplejo ! TransportadorReceptor GLUT- 4 tirosin- " kinasa Metabolismo de la glucosa Síntesis Expresión Genes Proteínas Síntesis Crecimiento Lípidos Celular
  8. 8. Fisiopatología de la Diabetes Tipo 2 Situación ayuno S.nervioso G Páncreas Glucagón Tejido adiposo G GlucógenoProteínasAc grasos Hígado Músculo
  9. 9. Homeostasis de la Glucemia Glucosuria Glucemia Músculo GrasaDigestivo SNC Hígado
  10. 10. … pero hay más cosas… Saciedad!"#$%&()"!"10&23450)("5043(4" Cél *+ !"Insulina GLP1 Cél *+ !"Amilina GP1 Prueba de tolerancia oral a la glucosa e Cél ,+ -"#$%&)./0 infusión intravenosa pareada 200 400 Glucosa en plasma (mg/dL) Insulina en plasma (pmol/L) Oral Oral 150 300 IV IV Glucógeno Proteinas Glucosa 100 200 Grasas 50 100 0 0GLP: péptido 1 análogo al glucagon –30 0 30 60 90 120 150 180 210 –30 0 30 60 90 120 150 180 210GP1: péptido insulinotrópico dependiente de glucosa Tiempo (min) Tiempo (min)
  11. 11. Prueba de tolerancia oral a la glucosa e infusión intravenosa pareada Glucosa en plasma (mg/dL) Insulina en plasma (pmol/L)200 400 Oral Oral IV IV150 300100 20050 100 0 0 –30 0 30 60 90 120 150 180 210 –30 0 30 60 90 120 150 180 210 Tiempo (min) Tiempo (min)
  12. 12. ¿Por qué las cosas no van bien?
  13. 13. Un agente desconocido (virus, toxina …?) actúa sobre la célula beta pancreática de un sujeto genéticamente predispuesto (configuración HLA) y provoca una respuesta autoimmune que destruye las células beta (no hay insulina, no hay péptido C)Características- Aparición de forma brusca.- edad infanto-juvenil (antes de los 30 a), pero no siempre.- 5-10% de todos los casos de DM.- NO tiene relación con la obesidad- La mayoría de enfermos con DM1 (>80%) presentan positividadpara los anticuerpos ICA (antiislote), antiGAD (antidescarboxilasadel ac.glutámico), IA (antitirosin fosfatasa), IAA (antiinsulinaIIA) Dos subtipos: 1A Autoinmunitaria 1B Idiopática
  14. 14. 100 Multiples agresiones y/o regeneraciones cél beta Masa cel. beta- “Latent AutoinmuneDiabetes in Adult”- “Diabetes Autoinmune 30 X Diagnósticoque no requiere insulina 20 X Diagnósticoen el diagnóstico” 10 X Diagnóstico- “DM 1 ½” Infancia Adolescencia Adulto (LADA)Sospecha:35-45a diagnóstico DM2 sin obesidadantec familiares de DM1 o enf. autoimmunepedir Ac antiGAD Diagnóstico LADAEstudiar reserva pancreática (péptido C). Preservar Fn cel beta - SulfonilureasEstudiar riesgo progresión insulindependencia - MetforminaIA2 - InsulinitzaciónHLA DQB1*0302 (especialmente si IA2 +)
  15. 15. En la mayoría de los casos (90%), sobre un individuogenéticamente predispuesto a sufrir una Resistencia a la Insulina(RI) (25% de la población tiene RI, grupos étnicos, el 15-40% de los que tienenfamiliares 1er grado), actúan unos factores ambientales (obesidad,sedentarismo, estrés crónico, etc ….) que provocan la aparición de la RI.Posteriomente aparece un hiperinsulinismo compensador queacaba agotando la capacidad funcional de la célula beta ydesemboca en un déficit relativo de secreción de insulina Severidad de la diabetes Resistencia Insulínica Produc. Hepática glucosa Insulina endógena Hasta 10 años ! Diagnóstico ... años !
  16. 16. Condicionantes Factores genéticos Resistencia a la insulina ambientales páncreas adipocito musculo hígado mecanismo compensador # AGL $ captación # producción glucosa glucosa (glucogenolisis y# secrec Insulina neoglucogénesis)por la célula beta lipotoxicidadAgotamiento glucotoxicidad hiperglucemiafuncional de la cél " Fisiopatología de la Alt. Secreción insulina Diabetes Mellitus tipo 2
  17. 17. glucotoxicidadToxicidad Toxicidaddirecta sobre tejido periféricosobre lacélula betapancreática $ Actividad GLUT4 Via glutamida Via hexosaminas < utilización Glucosa Aumento de la RI Downregulation$ secrec. Insulina # R. Insulina
  18. 18. lipotoxicidad ¿! masa adipocitos? ¿Resistina, TNF! …? # lipolisis # AGL" Secreción de ! Resistencia # Neoglucogénesis Insulina Insulina # glucemia
  19. 19. Lecciones del UKPDS: deterioro del control glucémicoindependiente de la política de tratamiento y del fármaco 9 9 Convencional 8 HbA (%) 8 Convencional HbA1c % Gliburida 1c Intensivo Cloropropami Metformina 7 7 Insulina Límite superior de lo normal 6 = 6,2% 6 0 0 2 4 6 8 10 0 3 6 9 12 15 Años desde la asignación aleatoria Años de seguimiento Cohorte de pacientes con sobrepeso, valores medios UK Prospective Diabetes Study Group. UKPDS 33. Lancet. 1998; 352: 837-853 UKPDS 34. Lancet 1998; 352:854–865
  20. 20. Deterioro progresivo de la función de la célula !"#$"%&"() 100 80 Start of diet !-cell function (%) 60 50% #-cell function at diagnosis 40 20 p < 0.0001 0 -10 -9 -8 -7 -6 -5 -4 -3 -2 -1 0 1 2 3 4 5 6 Time (years)HOMA model, diet-treated (n = 376) Adapted from Holman RR. Diabetes Res Clin Pract 1998; 40 (Suppl): S21–S25.
  21. 21. O sea que … Severidad de la diabetes Resistencia Insulínica Produc. Hepática glucosa Insulina endógenaHasta 10 años ! Diagnóstico ... años ! Resistencia a la insulina Déficit de secreción insulina " Obesidad " No obesidad " Predominio de las glucemias " Predominio de las basales altas glucemias " Asoc. Sd Metabólico (HTA, posprandiales altas dislipemia, …)
  22. 22. Reticulo glucosa endoplasm . ..(o DM tipo 3) GLUT2 .... .MODY2: GCK (14%) Cromosoma 7 GCK glucosa insulina . Glucosa 6P Canales CalcioFactores TranscripciónMODY3: HNF1! (69%) piruvato !"Ca 2+ Ca 2+ Cromosoma 12 MitocondriaMODY1: HNF4! (3%) Cromosoma 20MODY5: HNF1* (3%) !"ATP/ADP Cromosoma 17 despolarizaciónMODY4: IPF1 (1%) Cromosoma 13MODY6: NeuroD1 (1%) Cromosoma ? Canales K ATP-dependientes (Kir6 SUR-1)MODY X: No hay mutaciónen los genes conocidos (11%) Mutación de los caneles SUR-1 Mutación del ADN mitocondrialMaturity-Onset Diabetes of the Young …/…
  23. 23. " Enfermedades del pancreas exocrino: Pancreatitis, traumatismos, pancreatectomia, neoplasias, fibrosis quística, hemocromatosis, pancreatopatía fibrocalculosa, otras." Endocrinopatias: Acromegalia, Sd de Cushing, glucagonoma, feocromocitoma, hipertiroidismo, somatostatinoma, aldosteronoma, otras." Inducida por fármacos o sustancias químicas: Pentamidina, vacor, ácido nicotínico, glucocorticoides, hormona tiroidea, diazóxido, agonistas beta- adrenérgicos, tiazidas, hidantoinas, interferón alfa, otros." Otras causas (?)
  24. 24. Diabetes en el adulto OBESO (60-80%) DELGADO(40-20%) LADA Déficit LADA (2-10%) Insulina DM 1 DM 1 (30-60%) (10-15%) (5-10%) (1-2%) Diabetes secundaria (1-2%) Resistencia Insulina (15-30%) Déficit DM secundaria Insulina Resistencia Insulina (1-2%) (15-30%) (70-85%)Zimmet. Diabetes Care. 1999; 22: 59-64
  25. 25. 1- Exceso de ingesta de hidratos de carbono • Mecanismo coadyuvante • Hiperglucemia posprandial2- No se segrega insulina • Individuo delgado • Hiperglucemia posprandial3- La insulina no es eficaz • Individuo con sobrepeso (hiperinsulinémico) • Manifestaciones clínicas de la RI + Sd M4- Exceso de la producción hepática de glucosa • Hiperglucemia basal • 6)0573(4)&503("&$805&)("93"$)":1"+";9"6
  26. 26. Elección de un fármaco Saciedad Acarbosa SU!"#$%&()" Secretagogos!"10&23450)("5043(4" Cél *+ !"Insulina Insulina GLP1 GP1 GLP1 Cél *+ !"Amilina Inh DPP4 Cél ,+ -"#$%&)./0 Inh SGLT2 Glucógeno Proteinas Glucosa Grasas Metformina Glitazonas Glitazonas Glucosuria Insulina Metformina
  27. 27. ¿A que ya no aguantais más?… por vuestra paciencia

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