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Mecanismo de accion_delos_inmunosupresores

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Mecanismo de accion_delos_inmunosupresores

  1. 1. www.carlosvirtual.com En la actualidad la prevención del rechazo, anulando con prevenció tratamiento inmunosupresor (IMSP) la respuesta inmune del huésped contra el injerto, no debe ser el único hué objetivo en el trasplante de órganos sino que también se tambié MECANISMO DE ACCION DE tratara de reducir al mínimo los efectos secundarios de mí estas drogas (nefrotoxicidad, hiperlipemia, diabetes, (nefrotoxicidad, LOS INMUNOSUPRESORES depresión medular, etc.) y las complicaciones derivadas depresió del estado de inmunodeficiencia que se produce. Dr. Carlos Azañero Inope Augusto Azañero Inope Dr. Carlos Dr. Carlos Augusto Azañero Inope www.carlosvirtual.com www.carlosvirtual.com 1. Toxicidad por inmunodeficiencia Directamente relacionada con el Mecanismo de acción de los acció grado (intensidad y duración) de duració inmunosupresores anulación de la función inmune que anulació funció producen. Favorece la presencia de Toxicidad por Toxicidad no inmune Inmunosupresión Inmunosupresió infecciones oportunistas inmunodeficiencia características, neoplasias y caracterí (IMDF): enfermedad linfoproliferativa Se evita en parte utilizando IMSPs más selectivos, limitando la intensidad Dr. Carlos Augusto Azañero Inope y duración de la IMSP o combinando varios IMSPs a dosis bajas. duració Dr. Carlos Augusto Azañero Inope www.carlosvirtual.com www.carlosvirtual.com 2. Toxicidad no inmune Daño colateral producido por los Dañ IMSPs sobre órganos y tejidos (p. Ej., médula ósea o riñón). mé riñón). 3. Inmunosupresión Inmunosupresió Es inherente a la acción de acció algunos IMSPs. IMSPs. El objetivo prioritario en el periodo inicial pos-trasplante pos- es anular la respuesta inmune frente a los antígenos del antí órgano trasplantado. Dr. Carlos Augusto Azañero Inope Dr. Carlos Augusto Azañero Inope www.carlosvirtual.com www.carlosvirtual.com diseño de diapositivas para exposicion : www:carlosvirtual.com 1
  2. 2. www.carlosvirtual.com Depleción de linfocitos: Depleció Daño estructural del tejido linfoide: se ha sugerido que la Dañ integridad de la estructura del tejido linfoide es fundamental para para La depleción de linfocitos seguida de su restauración en presencia depleció restauració la competencia inmune. Las ratas que pierden sus nódulos nó de antígenos extraños, favorece la "no respuesta" a los antígenos antí extrañ antí linfoides, aún manteniendo las células T intactas, no rechazan el aú cé encontrados durante la fase de recuperación. recuperació trasplante, lo ignoran. No esta claro que grado de capacidad funcional inmune se recupera al recupera final; sobre todo en personas mayores quizás se restaure de forma quizá incompleta. Dr. Carlos Augusto Azañero Inope Dr. Carlos Augusto Azañero Inope www.carlosvirtual.com www.carlosvirtual.com Secuestro o alteración del tráfico alteració trá de leucocitos: La célula cé presentadora del antígeno y los linfocitos para antí activar la respuesta inmune y disparar el rechazo, se mueven desde los tejidos linfoides hacia lo Alteración de la función de Alteració funció "extraño". "extrañ los linfocitos: principal mecanismo de acción de la acció mayor parte de los IMSPs actuales. Este "tráfico“ de linfocitos es una "trá fico“ precondición de la respuesta precondició inmune normal y su manipulación manipulació es una forma muy atractiva de controlar la respuesta inmune. Dr. Carlos Augusto Azañero Inope Dr. Carlos Augusto Azañero Inope www.carlosvirtual.com www.carlosvirtual.com El lugar en el que actúan sobre la función de los linfocitos es: actú funció • Bloqueo de CD3 y su papel en la transducción de la señal (anti-CD3), transducció señ anti- • Bloqueo de la calcineurina (Tacrolimus y Ciclosporina), • Alterando la transcripción de las citoquinas (Glucocorticoides), transcripció Glucocorticoides), • Bloqueo del receptor de IL-2 de la célula T (anti-CD25), IL- cé anti- • Bloqueando la acción de la quinasa TOR [Target of Rapamicina] acció Rapamicina] (Rapamicina) Rapamicina) • Bloqueando la síntesis de novo de las purinas (Micofenolato mofetil). sí mofetil). Origen y clasificación de las clasificació drogas inmunosupresoras Dr. Carlos Augusto Azañero Inope Dr. Carlos Augusto Azañero Inope www.carlosvirtual.com www.carlosvirtual.com diseño de diapositivas para exposicion : www:carlosvirtual.com 2
  3. 3. www.carlosvirtual.com 2. Tratamientos farmacológicos: farmacoló A. Drogas de "pequeña molécula" (DPM): "pequeñ molé • Glucocorticosteroides. Glucocorticosteroides. 1. Tratamientos físicos: fí • Drogas que se unen a las inmunofilinas: inmunofilinas: a) Plasmaféresis y leucoféresis. Plasmafé leucofé resis. - Inhibidores de la Calcineurina (ICN): Ciclosporina y Tacrolimus. Tacrolimus. b) Irradiación, irradiación total Irradiació irradiació • Diana para los inhibidores de la Rapamicina (TOR): Sirolimus y RAD. linfoide, irradiación ultravioleta. irradiació c) Drenaje del conducto torácico. torá • Inhibidores de la síntesis de novo del nucleótidos: sí nucleó d) Timectomía y esplenectomía. Timectomí esplenectomí e) Transfusión de sangre. Transfusió - Síntesis de las Purinas: Inhibidores de la inosin-monofosfato- inosin- monofosfato- deshidrogenasa (IMPDH): - Ácido Micofenólico. Micofenó lico. - Mofetil Micofenolato y ERLB. - Mizoribine (solo en Japón). Japó - Síntesis de Pirimidina: Inhibidores de la (DHODH): Brequinar. Brequinar - Familia de las malonotrilamidas: Leflunomida y derivados: malonotrilamidas: Dr. Carlos Augusto Azañero Inope FK778, FK779. Dr. Carlos Augusto Azañero Inope www.carlosvirtual.com www.carlosvirtual.com • Antimetabolitos: B. Drogas basadas en proteínas: proteí - Azatioprina. Azatioprina. - Ciclofosfamida. Ciclofosfamida. - Deoxyaspergualina y sus derivados. derivados - Anticuerpos contra proteínas inmunes: ALG policlonal. proteí policlonal. - Anticuerpos monoclonales de ratón: Anticuerpos rató • Sobre la ubicación de los linfocitos?: FTY720. ubicació monoclonales humanizados y quiméricos de ratón. quimé rató - Proteínas de fusión: Ej., Inmunotoxina anti-CD3. Proteí fusió anti- CD3. - Ligandos solubilizados: Ej., Ligando soluble de la solubilizados: selectina-P, CLTLAIg. selectina- CLTLAIg. - Receptores solubilizados: Receptor del IFN-gamma. solubilizados: IFN- - Peptidos I.Vig. I.Vig. - Oligonucleotidos: Oligonucleótidos antisense contra Oligonucleotidos: Oligonucleó ICAM-1. ICAM- Dr. Carlos Augusto Azañero Inope Dr. Carlos Augusto Azañero Inope www.carlosvirtual.com www.carlosvirtual.com CICLOSPORINA Procede de un endecapéptido endecapé cíclico lipofílico extraído del lipofí extraí hongo Tolypocladium inflatum Gams. Gams. Estructura Molecular de la Ciclosporina A. Dr. Carlos Augusto Azañero Inope Dr. Carlos Augusto Azañero Inope www.carlosvirtual.com www.carlosvirtual.com diseño de diapositivas para exposicion : www:carlosvirtual.com 3
  4. 4. www.carlosvirtual.com MECANISMO DE ACCION DE MECANISMO DE ACCION LA CICLOSPORINA (CsA) Y (CsA) DE LA CICLOSPORINA y TACROLIMUS (TAC) TACROLIMUS El complejo ciclosporina - ciclofilina inhibe la actividad fosfatasa de la calcineurina (CaN) CaN) que normalmente promueve la migración del migració NF-AT (nuclear factor of NF - (nuclear activated T cells) cells) del La ciclosporina (CSA) basa citoplasma al núcleo, donde nú su efecto de acción acció activaría la trascripción del activarí trascripció inmunosupresora, primero, gen de la interleucina-2 . De interleucina- este modo, la ciclosporina en la unión a un receptor de unió actuaría bloqueando el paso actuarí la inmunofilina intracelular de la fase G 0 a G 1 del ciclo [ciclofilina(CpN)] ciclofilina(CpN)] Dr. Carlos Augusto Azañero Inope celular. celular. Dr. Carlos Augusto Azañero Inope www.carlosvirtual.com www.carlosvirtual.com CICLOSPORINA Y TACROLIMUS CICLOSPORINA Y TACROLIMUS Farmacocinética. Farmacociné Farmacocinética. Farmacociné La biodisponibilidad de la forma oral es muy variable debido a su Para su digestión digestió es escasa solubilidad en agua. imprescindible la presencia de bilis. Para contrarrestar este efecto, la composición de la solución composició solució clásica consiste en microgotas de clá aceite que contienen la mayor parte del fármaco en disolución. fá disolució Dr. Carlos Augusto Azañero Inope Dr. Carlos Augusto Azañero Inope www.carlosvirtual.com www.carlosvirtual.com CICLOSPORINA Y TACROLIMUS hipertensión hipertensió hiperlipemia nefrotoxicidad diabetes EFECTOS SECUNDARIOS alopecia neurotoxicidad hiperplasia gingival hirsutismo Crecimiento gingival por el uso de ciclosporina A y nifedipino en un paciente con transplante renal Dr. Carlos Augusto Azañero Inope http://bvs.sld.cu/revistas/mil/vol37_2_08/mil09208.htm http://bvs.sld.cu/revistas/mil/vol37_2_08/mil09208.htm Dr. Carlos Augusto Azañero Inope www.carlosvirtual.com www.carlosvirtual.com diseño de diapositivas para exposicion : www:carlosvirtual.com 4
  5. 5. www.carlosvirtual.com Sirolimus inhibe la función de la funció proteína TOR (Target of rapamicina) proteí (Target rapamicina) SIROLIMUS (Rapamicina, Rapamune) (Rapamicina, Rapamune) con lo que bloquea la proliferación proliferació celular dependiente de citoquinas, citoquinas, MECANISMO DE ACCION como la IL-2, y la activación de las IL- activació células T Se liga a la inmunofilinas FKBP-12 (FK binding protein- FKBP- protein- 12) a través de la misma travé proteína proteí intracelular, la FK506 12-kDa 12- Dr. Carlos Augusto Azañero Inope Dr. Carlos Augusto Azañero Inope www.carlosvirtual.com www.carlosvirtual.com SIROLIMUS (Rapamicina, Rapamune) (Rapamicina, Rapamune) Los ensayos en fase III han demostrado que sirolimus reduce el número de rechazos agudos confirmados por biopsia, proporcionando tasas de SV de paciente e injerto al año comparables a AZA ó placebo. Detiene la proliferación proliferació celular en la fase G1-S G1- del ciclo. Dr. Carlos Augusto Azañero Inope Dr. Carlos Augusto Azañero Inope www.carlosvirtual.com www.carlosvirtual.com SIROLIMUS (Rapamicina, Rapamune) (Rapamicina, Rapamune) SIROLIMUS (Rapamicina, Rapamune) (Rapamicina, Rapamune) Sirolimus y CsA tienen una acción sinérgica pero su acció siné Ante la nefrotoxicidad de los combinación (al compartir la combinació ICN (inhibidores de la vía del citocromo P450 para su Calcineurina : Ciclosporina y biotransformación) produce un biotransformació Tacrolimus) se ha probado a Tacrolimus) aumento de la toxicidad no- no- cambiar a pacientes tratados inmune: disfunción disfunció renal, con CsA ó TAC, con hipercolesterolemia y, con nefrotoxicidad comprobada por frecuencia, trombocitopenia, biopsia, a un régimen basado ré leucopenia y anemia. anemia. en Sirolimus. Sirolimus. Dr. Carlos Augusto Azañero Inope Dr. Carlos Augusto Azañero Inope www.carlosvirtual.com www.carlosvirtual.com diseño de diapositivas para exposicion : www:carlosvirtual.com 5
  6. 6. www.carlosvirtual.com EVEROLIMUS (RAD) Mecanismo de Acción: también Acció tambié conocido como RAD (40-0-[2-(40- [2- hidroxietil] rapamicina), análogo hidroxietil] rapamicina), aná de rapamina, pertenece a una rapamina, segunda generación generació de inhibidores de TOR. Es un macrólido con potente acción macró acció inmunosupresora y antiproliferativa. EVEROLIMUS (RAD) MICOFENOLATO MOFETIL El everolimus inhibe el quinasa MICOFENOLATO MOFETIL p70S6 (involucrada en las señales señ (MMF, CELLCEPT®) CELLCEPT® para la proliferación celular) y proliferació detiene el ciclo celular en la fase Mecanismo de acción: potente acció G1-S. G1- antimetabolito que inhibe de forma reversible la enzima inosin-monofosfato- inosin- monofosfato- dehidrogenasa (IMPDH), fundamental para la síntesis de sí novo de las purinas. Farmacocinética: everolimus tiene Farmacociné un pico de concentración máxima concentració má (Cmax) a las 2 horas, proporcional Cmax) a la dosis. Dr. Carlos Augusto Azañero Inope Dr. Carlos Augusto Azañero Inope www.carlosvirtual.com www.carlosvirtual.com MICOFENOLATO MOFETIL (MMF, CELLCEPT®) CELLCEPT® La IMPDH regula los nucleótidos de nucleó purina en los linfocitos; su inhibición inhibició crea un exceso relativo de adenina y un déficit relativo de nucleótidos de dé nucleó guanina que inhiben el ciclo celular. Para mejorar la biodisponibilidad oral, su metabolito activo el ácido micofenólico (AMF) se combina con el micofenó mofetil. Su efecto adverso más mofetil. má frecuente es sobre el intestino e incluye: nauseas, dispepsia y vómitos. vó En la prevención del rechazo agudo es prevenció más eficaz que la AZA. Dr. Carlos Augusto Azañero Inope Dr. Carlos Augusto Azañero Inope www.carlosvirtual.com www.carlosvirtual.com diseño de diapositivas para exposicion : www:carlosvirtual.com 6
  7. 7. www.carlosvirtual.com MICOFENOLATO MOFETIL El MPA es un potente inhibidor reversible, selectivo y no competitivo de la enzima inosinmonofosfato deshidrogenasa (IMPDH). Esta enzima juega un papel fundamental en la síntesis de novo sí de los purin-nucleótidos (GTP y purin- nucleó dGTP), dGTP), de la que depende específicamente la proliferación de especí proliferació los linfocitos T y B implicados en la respuesta inmunológica del rechazo inmunoló en los trasplantes de órganos. Dr. Carlos Augusto Azañero Inope Dr. Carlos Augusto Azañero Inope www.carlosvirtual.com www.carlosvirtual.com MICOFENOLATO MOFETIL (MMF, MICOFENOLATO MOFETIL (MMF, CELLCEPT®) CELLCEPT® CELLCEPT®) CELLCEPT® El MPA se metaboliza principalmente a nivel hepático hepá El aclaramiento plasmático es de 200 plasmá por acción de la glucuronil acció ml/min (12l/h), y la semivida de ml/min transferasa, (también presente en (tambié eliminación del MPA es de unas 16h. eliminació el tracto gastrointestinal y posiblemente en otos tejidos Como consecuencia de esta como el renal) dando lugar a recirculación o ciclo enterohepático, recirculació enterohepá tico, diversos metabolitos: el se puede observar una segunda mayoritario e inactivo es el concentración máxima, en la mayoría concentració má mayorí glucurónido fenólico del MPA (7- glucuró fenó (7- de las situaciones clínicas clí O MPAG), y los minoritarios acyl significativamente inferior a la glucurónido (Ac-MPAG o M-2) glucuró Ac- M- primera, entre las 6 y 12 horas después de la administración del despué administració MMF. MMF Dr. Carlos Augusto Azañero Inope Dr. Carlos Augusto Azañero Inope www.carlosvirtual.com www.carlosvirtual.com Síntesis de pirimidina: Inhibidores de MICOFENOLATO MOFETIL (MMF, CELLCEPT®) CELLCEPT® la DHODH FAMILIA MALONOTRILAMIDAS: LEFLUNOMIDA Y DERIVADOS En cuanto al reparto de las (FK778, FK779) tomas, se recomienda dividir la dosis total en dos tomas diarias, a fin de atenuar las Son agentes antiproliferativos fluctuaciones en las que inhiben la síntesis de la sí concentraciones plasmáticas plasmá deshidrogenasa del ácico del fármaco. fá dihidro-orótico dihidro - oró (DHODH) (tercera etapa de la síntesis de sí novo de las pirimidinas). Dr. Carlos Augusto Azañero Inope Dr. Carlos Augusto Azañero Inope www.carlosvirtual.com www.carlosvirtual.com diseño de diapositivas para exposicion : www:carlosvirtual.com 7
  8. 8. www.carlosvirtual.com Síntesis de pirimidina: Inhibidores de la DHODH FAMILIA MALONOTRILAMIDAS: LEFLUNOMIDA Y DERIVADOS (FK778, FK779) Es una prodroga que al abrirse el anillo imidazol se convierte en A77 1726 que es su metabolito activo más importante. Parece má tener una doble función funció inhibidora: a altas dosis bloquea la tirosin quinasa p56 y MEK, interrumpiendo la generación de generació NF-kB; a concentraciones bajas NF- kB; Estructura Molecular de la LEFLUNOMIDA. interrumpe el DHODH, acción que acció se puede contrarestar con la Dr. Carlos Augusto Azañero Inope adición de uridina. adició Dr. Carlos Augusto Azañero Inope www.carlosvirtual.com www.carlosvirtual.com Síntesis de pirimidina: Inhibidores de Drogas basadas en proteínas proteí la DHODH Daclizumab: moAb "Humanizado" Daclizumab: (transferencia solo de un FAMILIA MALONOTRILAMIDAS: LEFLUNOMIDA Y DERIVADOS determinante de la región regió complementaria de un anticuerpo (FK778, FK779) de ratón). rató Tiene una vida media de 20 días y dí Sus efectos tóxicos tó la saturación de IL-2R se saturació IL- secundarios más importantes má consigue a concentraciones de son: anemia, diarrea y 0.5 mcg/ml. mcg/ml. toxicidad sobre intestino delgado e hígado. hí Baja afinidad para la cadena ligera IL-2R comparado con el IL- moAb de origen murino. murino. Dr. Carlos Augusto Azañero Inope Dr. Carlos Augusto Azañero Inope www.carlosvirtual.com www.carlosvirtual.com Drogas basadas en proteínas proteí Basiliximab: moAb "Quimérico“ Basiliximab: "Quimé rico“ (transferencia de toda la región regió variable del anticuerpo monoclonal de ratón). rató Tiene una vida media de 7 días y dí mantiene la saturación de IL-2R a saturació IL- concentraciones bajas de 0.2 mcg/ml . mcg/ml Afinidad conservada para la cadena ligera de IL-2R. IL- Dr. Carlos Augusto Azañero Inope Dr. Carlos Augusto Azañero Inope www.carlosvirtual.com www.carlosvirtual.com diseño de diapositivas para exposicion : www:carlosvirtual.com 8
  9. 9. www.carlosvirtual.com Es paradójico y preocupa que los IMSPs a corto paradó plazo mejoren drásticamente la evolución y sin drá evolució embargo, a la larga comprometan la evolución evolució del paciente y del injerto mediante mecanismos tóxicos inmunes y no inmunes. Dr. Carlos Augusto Azañero Inope Dr. Carlos Augusto Azañero Inope www.carlosvirtual.com www.carlosvirtual.com Dr. Carlos Augusto Azañero Inope Dr. Carlos Augusto Azañero Inope www.carlosvirtual.com www.carlosvirtual.com Dr. Carlos Augusto Azañero Inope Dr. Carlos Augusto Azañero Inope www.carlosvirtual.com www.carlosvirtual.com diseño de diapositivas para exposicion : www:carlosvirtual.com 9
  10. 10. www.carlosvirtual.com Dr. Carlos Augusto Azañero Inope Dr. Carlos Augusto Azañero Inope www.carlosvirtual.com www.carlosvirtual.com www.carlosvirtual.com Copyright © 2007- 2010 - Perú 2007- Perú Dr. Carlos Augusto Azañero Inope www.carlosvirtual.com diseño de diapositivas para exposicion : www:carlosvirtual.com 10

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