Mécanismes immunitaires impliqués dans la physiopathologie du paludisme

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Mécanismes immunitaires impliqués dans la physiopathologie du paludisme - Conférence du 3e édition du Cours international « Atelier Paludisme » - DOMARLE Olivier - Institut Pasteur de Madagascar - domarle@pasteur.mg

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Mécanismes immunitaires impliqués dans la physiopathologie du paludisme

  1. 1. Physiopathologie et Immunologie du PaludismePrésentation pour les Internes Qualifiants, Université d’ Antananarivo, Madagascar - Juin 2004 - Dr Olivier DOMARLE Institut Pasteur de Madagascar Unité d’Immunologie / Groupe de Recherche sur le Paludisme
  2. 2. L’infection par PlasmodiumDescription en fonction du cycle:
  3. 3. L’infection par PlasmodiumDescription en fonction du cycle:
  4. 4. L’infection par PlasmodiumDescription en fonction du cycle:
  5. 5. L’infection par PlasmodiumDescription en fonction du cycle:
  6. 6. L’infection par PlasmodiumDescription en fonction du cycle: Quels sont les stades du parasite responsables de la pathologie chez l’Homme ?
  7. 7. L’infection par PlasmodiumDescription en fonction du cycle:
  8. 8. L’infection par Plasmodium Description en fonction de la répartition géographique:Sachs, J. and P. Malaney. 2002. The economic and social burden of malaria. Nature 415:680-5.
  9. 9. L’infection par PlasmodiumDescription en fonction de la répartition géographique:
  10. 10. L’infection par PlasmodiumDescription en fonction de l’espèce:• Les 4 espèces chez l’Homme P. falciparum, P. malariae, P. vivax et P. ovale.• Les infections mixtes. Ex: P. falciparum + P. malariae• Les infections multiples. Ex: Plusieurs souches de P. falciparum.
  11. 11. L’infection par PlasmodiumLes caractéristiquesdépendantesde l’âge:Smith, T., H. P. Beck, A. Kitua, S. Mwankusye, I. Felger, N. Fraser-Hurt, A. Irion, P. Alonso, T. Teuscher, and M. Tanner. 1999. Agedependence of the multiplicity of Plasmodium falciparum infections and of other malariological indices in an area of high endemicity.Transactions of the Royal Society of Tropical Medicine and Hygiene 93 Suppl 1:15-20.
  12. 12. L’infection par PlasmodiumLes caractéristiquesdépendantesde l’âge: ? ? En zone de faible transmission à risque épidémique
  13. 13. L’infection par PlasmodiumLe devenir de l’infection:Miller, L. H., D. I. Baruch, K. Marsh, and O. K. Doumbo. 2002. The pathogenic basis of malaria. Nature 415:673-9.
  14. 14. L’infection par PlasmodiumDescription en fonction de la symptomatologie:• Le portage asymptomatique.• L’accès palustre simple.• L’accès sévère. – L’anémie sévère – L’accès pernicieux, ou paludisme cérébrale
  15. 15. Le portage asymptomatique• Fréquent chez des sujets immuns vivantsen zone d’endémie. d’endémie• Taux de prévalence pouvant dépasser80% chez les enfants.• Une infection par P. falciparum peut durerplus d’1 an.
  16. 16. Le portage asymptomatiqueSuivi longitudinal des températures et desdensités parasitaires:Delley, V., P. Bouvier, N. Breslow, O. Doumbo, I. Sagara, M. Diakite, A. Mauris, A. Dolo, and A. Rougemont. 2000. What does asingle determination of malaria parasite density mean? A longitudinal survey in Mali. Trop Med Int Health 5:404-12.
  17. 17. Le portage asymptomatiqueFluctuations avec l’âge et la saison: Période de faible transmission Période de forte transmissionPrévalence < 1000/µl Traoré, Y., P. Rihet, T. Traoré-Leroux, C. Aucan, P. Gazin, M. Coosemans, A. Smith, 1000 à 4999/µl L. Abel, F. Tall, B. Nacro, A. Traore, and F. Fumoux. 1999. Analyse des facteurs 5000 à 9999/µl genetiques controlant linfection palustre chez l homme. Cahiers Santé 9:53-9. > 10000/µl
  18. 18. Le portage asymptomatiqueDisparité des sujets dans une même population: ! " ! # $ % &
  19. 19. Le seuil pyrogène Sujet AApyrétique Apyrétique Sujet B Apyrétique Accès palustre
  20. 20. Le seuil pyrogène Riley, E. M., P. H. Jakobsen, S. J. Allen, J. G. Wheeler, S. Bennett, S. Jepsen, and B. M. Greenwood. 1991. Immune responses to soluble exoantigens of Plasmodium falciparum may contribute to both pathogenesis and protection in clinical malaria: evidence from longitudinal, prospective study of semi-immune African children. European Journal of Immunology 21:1019-1025. Y Y Kwiatkowski, D. 1995. Malaria toxins and Y the regulation of parasite density. Y Parasitology Today 11:206-212. Boutlis, C. S., D. C. Gowda, R. S. Naik, G. P. Maguire, C. S. Mgone, M. J. Bockarie, M. Lagog, E. Ibam, K. Lorry, and N. M. Anstey. 2002. Antibodies to α Plasmodium falciparum glycosylphosphatidylinositols: inverse association with tolerance of parasitemia in Papua New Guinean children and adults. ! Infect Immun 70:5052-7.
  21. 21. L’accès simple• Correspond au dépassement du seuilpyrogène: chez un sujet non immun: seuil pyrogène très bas. chez un adulte en zone endémique: seuil pyrogène bas. chez un enfant en zone endémique: seuil pyrogène plus élevé.
  22. 22. L’accès sévèreDans quelles conditions passe-t-on del’accès simple à l’accès sévère ?• Augmentation de la parasitémie.• L’absence de prise en charge rapide etefficace recourt au soin médecine traditionnelle résistance des parasites sous dosage mauvais suivi du traitement
  23. 23. Dans quelles conditions passe-t-on de l’accèssimple à l’accès sévère ?Miller, L. H., D. I. Baruch, K. Marsh, and O. K. Doumbo. 2002. The pathogenic basis of malaria. Nature 415:673-9.
  24. 24. L’accès sévèreDeux formes d’accès sévères:• l’anémie sévère.• l’accès cérébral = accès pernicieux =neuropaludisme.L’incidence de l’une ou de l’autre est liée à l’âge des sujets et au niveau d’endémicité.
  25. 25. L’accès sévèreDeux formes d’accès sévères:• l’anémie sévère.• l’accès pernicieux. En zone hypoendémique
  26. 26. L’accès sévèreDeux formes d’accès sévères:• l’anémie sévère.• l’accès cérébral. En zone hyperendémique
  27. 27. L’anémieAn mie s v re :taux d h moglobine < 5 g/dltaux d h matocrite sanguin < 15% (OMS)Signes cliniques :pâleur, alt ration de l tat g n ral,insuffisance cardiaquePathologie :carence de cause infectieusecarence nutritionnelle
  28. 28. L’anémie sévère et le paludisme Le nombre de globules rouges détruits dans le paludisme excède le nombre de globules infectés par le parasite Par quels mécanismes ?Roitt, I. M., J. Brostoff, et al. (1994). Immunologie. Bruxelles, De Boeck-Wesmael S.A.
  29. 29. L’anémie sévère et le paludisme • Lyse induite par la rupture des schizontes.Roitt, I. M., J. Brostoff, et al. (1994). Immunologie. Bruxelles, De Boeck-Wesmael S.A.
  30. 30. L’anémie sévère et le paludisme • Lyse induite par la rupture des schizontes. • Les complexes immuns contenant des antigènes parasitaires se fixent aux globules rouges non infectés => destruction par les macrophages.Roitt, I. M., J. Brostoff, et al. (1994). Immunologie. Bruxelles, De Boeck-Wesmael S.A.
  31. 31. L’anémie sévère et le paludisme • Lyse induite par la rupture des schizontes. • Les complexes immuns contenant des antigènes parasitaires se fixent aux globules rouges non infectés => destruction par les macrophages. • Des autoanticorps accélèrent la destruction des globules rouges.Roitt, I. M., J. Brostoff, et al. (1994). Immunologie. Bruxelles, De Boeck-Wesmael S.A.
  32. 32. L’anémie sévère et le paludisme • Lyse induite par la rupture des schizontes. • Les complexes immuns contenant des antigènes parasitaires se fixent aux globules rouges non infectés => destruction par les macrophages. • Des autoanticorps accélèrent la destruction des globules rouges. • Les macrophages sont stimulés et produisent du TNF qui inhibe l’érythropoïèse dans la moelle osseuse.Roitt, I. M., J. Brostoff, et al. (1994). Immunologie. Bruxelles, De Boeck-Wesmael S.A.
  33. 33. Neuropaludisme• Toujours dû à P. falciparum• Troubles de la conscience, convulsions ettroubles neurologiques• Peuvent être associées : splénomégalie, hépatomégalie,hypoglycémie, ictère, anémie, œdème aigu du poumon, collapsus,insuffisance rénale fonctionnelle et troubles de la coagulation.• 10 à 30% de mortalité même avec une parfaiteprise en charge + risques de séquelles.Processus inflammatoire => processus mécanique
  34. 34. NeuropaludismeProcessus inflammatoire => processus mécanique α "#$ !
  35. 35. NeuropaludismeProcessus inflammatoire => processus mécanique Formation de rosettes Miller, L. H., D. I. Baruch, K. Marsh, and O. K. Doumbo. 2002. The pathogenic basis of malaria. Nature 415:673-9.
  36. 36. NeuropaludismeProcessus inflammatoire => processus mécanique Pourquoi ne voit-on que des trophozoïtes jeunes dans le sang circulant d’un sujet infecté par P. falciparum ? α "#$ !
  37. 37. Neuropaludisme Cas particulier chez la femme enceinte Formation de rosettesMiller, L. H., D. I. Baruch, K. Marsh, and O. K. Doumbo. 2002. The pathogenic basis of malaria. Nature 415:673-9.
  38. 38. Paludisme viscéral évolutif (PVE)• Infection palustre répétée.• Sujets non immuns.• Anémie, cytopénie.• Fièvre modérée.• Splénomégalie constante, modérée.• Recherche parasites positives parintermittence avec parasitémie faible.• Sérologie anti-palustre: titre élevé en IgG.• Réponse au traitement en quelques jours.
  39. 39. Paludisme viscéral évolutif (PVE)Différencier PVE etSplénomégalie palustreHyper-immune (SPH):• Adultes vivants en zones d’endémie.• Splénomégalie volumineuse.• Recherche parasites négative.• Test rapide positif (recherche d’antigène).• Sérologie anti-palustre: titre très élevé en IgM.• Réponse au traitement lente.
  40. 40. Rappels en immunologie générale Coloration de May-Grünwald Giemsa May-Microscopie électronique à balayageRoitt, I. M., J. Brostoff, et al. (1994). Immunologie. Bruxelles, De Boeck-Wesmael S.A.Male, D. (2002). Immunologie, Aide-mémoire illustré. Paris, Bruxelles.
  41. 41. Rappels en immunologie générale Coloration de May-Grünwald Giemsa May-Microscopie électronique à balayageRoitt, I. M., J. Brostoff, et al. (1994). Immunologie. Bruxelles, De Boeck-Wesmael S.A.Male, D. (2002). Immunologie, Aide-mémoire illustré. Paris, Bruxelles.
  42. 42. Rappels en immunologie générale Coloration de May-Grünwald Giemsa May-Microscopie électronique à balayageRoitt, I. M., J. Brostoff, et al. (1994). Immunologie. Bruxelles, De Boeck-Wesmael S.A.Male, D. (2002). Immunologie, Aide-mémoire illustré. Paris, Bruxelles.
  43. 43. Rappels en immunologie généraleImmunité naturelle et immunité acquise:Roitt, I. M., J. Brostoff, et al. (1994). Immunologie. Bruxelles, De Boeck-Wesmael S.A.
  44. 44. Rappels en immunologie générale Le rôle majeur de l’immunité acquise: Amplifier la réponse anticorps pour être plus efficace !Roitt, I. M., J. Brostoff, et al. (1994). Immunologie. Bruxelles, De Boeck-Wesmael S.A.
  45. 45. Les cytokines et la médiation cellulaire
  46. 46. Les cytokines et la médiation cellulaire
  47. 47. +, ( α - γ ()* ! "
  48. 48. Développement et contrôle immunitaire de l’accèsSujets naïfs: A larupture des schizontes, (), ./les exoantigènesinduisent directementune production deTNF- par lesTNF-macrophages. Lesantigènesantigèphosphorylés se fixentphosphoryléaux récepteurs des réLyT , mais enabsence d’IL-2 d’ IL- -provenant des LyT , Antigènes phosphorylésles LyT ne sont pas Antigènes protéiques et peptidiquesactivés.activé Molécules endotoxines-like TNF- TNF- Source: Riley, E. M. 1999. Is T-cell priming required for initiation of pathology in malaria infections ? Immunology Today 20:228-233.
  49. 49. Développement et contrôle immunitaire de l’accèsSujets naïfs: une naïalternative, les antigènes antigè (), ./peuvent provoquer laproduction d’IL-12 par d’ IL-les macrophagesconduisant les cellules 0NK à sécréter de l’IFN- cré l’ IFN-qui va stimuler la IL-12 IL-production de TNF- par IFN- IFN- TNF-les macrophages. - Antigènes phosphorylés Antigènes protéiques et peptidiques Molécules endotoxines-like TNF- TNF- Source: Riley, E. M. 1999. Is T-cell priming required for initiation of pathology in malaria infections ? Immunology Today 20:228-233.
  50. 50. Développement et contrôle immunitaire de l’accèsSujets « initiés »: les initiéLyT reconnaissent (), ./les antigènes présentés antigè présentépar les CPA et sontstimulés. Les LyTstimulé + 2 IL-2 IL-sont stimulés par l’IL-2 stimulé l’ IL- IFN- IFN-et les antigènes antigèphosphorylés etphosphorylé (), 1#produisent de l’IFN- . l’ IFN- IFN- IFN-Les macrophages,stimulés par lesstimuléendotoxines et l’IFN- , l’ IFN- -produisent du TNF- a TNF- Antigènes phosphorylésun niveau pathologique. Antigènes protéiques et peptidiques Molécules endotoxines-like TNF- TNF- Source: Riley, E. M. 1999. Is T-cell priming required for initiation of pathology in malaria infections ? Immunology Today 20:228-233.
  51. 51. Développement et contrôle immunitaire de l’accèsSujets immuns: lesanticorps neutralisent (), ./les antigènes, antigèpréviennent lapréstimulation des + 2 IL-2 IL-LyT et des IFN- IFN-macrophagesréduisant ainsi la (), 1#production de TNF- TNF- IFN- IFN- TGF- TGF- IL-10 IL- - Antigènes phosphorylés Antigènes protéiques et peptidiques Molécules endotoxines-like TNF- TNF- Source: Riley, E. M. 1999. Is T-cell priming required for initiation of pathology in malaria infections ? Immunology Today 20:228-233.
  52. 52. Bibliographie• WHO. 2000. Severe falciparum malaria. Transactions of the Royal Society of Tropical Medicine and Hygiene 94:S1/1-S1/74.• Miller, L. H., M. F. Good, and G. Milon. 1994. Malaria pathogenesis. Science 264:1878-1883.• Gentilini, M. 2001. Médecine Tropicale, Flammarion ed. Médecine-Sciences, Paris.• Aubry, P. P. 05/11/2003 2003, posting date. Paludisme. Actualités 2003. Médecine Tropicale. [Online.] http://medecinetropicale.free.fr/cours/paludisme.htm• Roitt, I. M., J. Brostoff, and D. Male. 1994. Immunologie, 3e édition ed. De Boeck-Wesmael S.A., Bruxelles.
  53. 53. Vrai ou Faux ?• Les gamétocytes de P. falciparum peuvent êtreresponsable de complications sévères de l’infection. Vrai Faux• P. malariae peut être responsable d’unneuropaludisme ? Vrai Faux• Le neuropaludisme est fréquent en zonehyperendémique ? Vrai Faux
  54. 54. Vrai ou Faux ?• Les gamétocytes de P. falciparum peuvent êtreresponsable de complications sévères de l’infection. Vrai Faux• P. malariae peut être responsable d’unneuropaludisme ? Vrai Faux• Le neuropaludisme est fréquent en zonehyperendémique ? Vrai Faux
  55. 55. Vrai ou Faux ?• Les gamétocytes de P. falciparum peuvent êtreresponsable de complications sévères de l’infection. Vrai Faux• P. malariae peut être responsable d’unneuropaludisme ? Vrai Faux• Le neuropaludisme est fréquent en zonehyperendémique ? Vrai Faux
  56. 56. Vrai ou Faux ?• Les gamétocytes de P. falciparum peuvent êtreresponsable de complications sévères de l’infection. Vrai Faux• P. malariae peut être responsable d’unneuropaludisme ? Vrai Faux• Le neuropaludisme est fréquent en zonehyperendémique ? Vrai Faux
  57. 57. Vrai ou Faux ?• Les gamétocytes de P. falciparum peuvent êtreresponsable de complications sévères de l’infection. Vrai Faux• P. malariae peut être responsable d’unneuropaludisme ? Vrai Faux• Le neuropaludisme est fréquent en zonehyperendémique ? Vrai Faux
  58. 58. Vrai ou Faux ?• Les gamétocytes de P. falciparum peuvent êtreresponsable de complications sévères de l’infection. Vrai Faux• P. malariae peut être responsable d’unneuropaludisme ? Vrai Faux• Le neuropaludisme est fréquent en zonehyperendémique ? Vrai Faux
  59. 59. Vrai ou Faux ?• L’anémie sévère est fréquente en zonehyperendémique. Vrai Faux• Un neuropaludisme avec un frottis et une goutteépaisse négative est possible. Vrai Faux• Un sujet fébrile avec une sérologie palustre positiveest forcément atteint de paludisme. Vrai Faux
  60. 60. Vrai ou Faux ?• L’anémie sévère est fréquente en zonehyperendémique. Vrai Faux• Un neuropaludisme avec un frottis et une goutteépaisse négative est possible. Vrai Faux• Un sujet fébrile avec une sérologie palustre positiveest forcément atteint de paludisme. Vrai Faux
  61. 61. Vrai ou Faux ?• L’anémie sévère est fréquente en zonehyperendémique. Vrai Faux• Un neuropaludisme avec un frottis et une goutteépaisse négative est possible. Vrai Faux• Un sujet fébrile avec une sérologie palustre positiveest forcément atteint de paludisme. Vrai Faux
  62. 62. Vrai ou Faux ?• L’anémie sévère est fréquente en zonehyperendémique. Vrai Faux• Un neuropaludisme avec un frottis et une goutteépaisse négative est possible. Vrai Faux• Un sujet fébrile avec une sérologie palustre positiveest forcément atteint de paludisme. Vrai Faux
  63. 63. Vrai ou Faux ?• L’anémie sévère est fréquente en zonehyperendémique. Vrai Faux• Un neuropaludisme avec un frottis et une goutteépaisse négative est possible. Vrai Faux• Un sujet fébrile avec une sérologie palustre positiveest forcément atteint de paludisme. Vrai Faux
  64. 64. Vrai ou Faux ?• L’anémie sévère est fréquente en zonehyperendémique. Vrai Faux• Un neuropaludisme avec un frottis et une goutteépaisse négative est possible. Vrai Faux• Un sujet fébrile avec une sérologie palustre positiveest forcément atteint de paludisme. Vrai Faux
  65. 65. Vrai ou Faux ?• Il faut traiter un sujet porteur asymptomatique. Vrai Faux• Les macrophages sont impliqués dans la protectioncontre le paludisme ET le développement de l’accèssévère. Vrai Faux• Les anticorps protègent contre le paludisme. Vrai Faux
  66. 66. Vrai ou Faux ?• Il faut traiter un sujet porteur asymptomatique. Vrai Faux• Les macrophages sont impliqués dans la protectioncontre le paludisme ET le développement de l’accèssévère. Vrai Faux• Les anticorps protègent contre le paludisme. Vrai Faux
  67. 67. Vrai ou Faux ?• Il faut traiter un sujet porteur asymptomatique. Vrai Faux• Les macrophages sont impliqués dans la protectioncontre le paludisme ET le développement de l’accèssévère. Vrai Faux• Les anticorps protègent contre le paludisme. Vrai Faux
  68. 68. Vrai ou Faux ?• Il faut traiter un sujet porteur asymptomatique. Vrai Faux• Les macrophages sont impliqués dans la protectioncontre le paludisme ET le développement de l’accèssévère. Vrai Faux• Les anticorps protègent contre le paludisme. Vrai Faux
  69. 69. Vrai ou Faux ?• Il faut traiter un sujet porteur asymptomatique. Vrai Faux• Les macrophages sont impliqués dans la protectioncontre le paludisme ET le développement de l’accèssévère. Vrai Faux• Les anticorps protègent contre le paludisme. Vrai Faux
  70. 70. Vrai ou Faux ?• Il faut traiter un sujet porteur asymptomatique. Vrai Faux• Les macrophages sont impliqués dans la protectioncontre le paludisme ET le développement de l’accèssévère. Vrai Faux• Les anticorps protègent contre le paludisme. Vrai Faux

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