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Herramientas para rentabilizar los PQR

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Como reducir costes de producción a través del conocimiento del proceso.

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Herramientas para rentabilizar los PQR

  1. 1. nº 1322 industria farmacéutica “What is desired is a ‘holistic’ appro- ach to product quality; an overview of the totality of the product being manufactu- red and released. The PQR should result in the increase in “knowledge” regarding product quality, not just the collection of data”. La apreciación de los servicios de inspección de la EMEA es bastante cla- ra en sí misma. La ampliación del capí- tulo 1 de la Guía de NCF europea con la inclusión del punto 1.5 Revisión de Calidad del Producto (utilizaremos las siglas PQR del inglés Product Quality Review) [1] obedece a la necesidad de sistematizar el proceso de revisión, in- tegrar las informaciones sobre la cali- dad del producto y el funcionamiento del proceso, y llegar a concluir sobre la necesidad de implementar medidas de mejora si los resultados no son satisfac- torios. Los objetivos de un buen PQR son: - Verificar la consistencia del proceso. - Verificar la idoneidad de las especi- ficaciones. - Poner de manifiesto tendencias. - Identificar mejoras de proceso que repercutan en la calidad del producto. En este artículo se presenta una aproximación a la aplicación de herramientas de análisis de riesgos y de estadística multivariable para rentabilizar el esfuerzo que, en sí mismo, supone la elaboración de un PQR, mediante la obtención de un mejor conocimiento del proceso. El análisis es el primer paso para implementar PAT “Process Analytical Technology” en procesos existentes, una vez identificados los puntos y pa- rámetros críticos del mismo y evalua- dos los riesgos que suponen para la calidad del producto. La finalidad última es identificar me- didas preventivas y correctivas idóneas, para conseguir un proceso más robusto y una calidad reproducible para el pro- ducto, con la consiguiente reducción de costes de producción. PQR, Revisión de Calidad del Producto La introducción del PQR en el Capítulo 1 de la Guía NCF europea se hizo efec- tiva el 1 de enero del 2006. Actualmen- te los inspectores ya pueden requerir PQR de cada producto comercializado abarcando los lotes fabricados durante un año. El Director Técnico es el último responsable de disponer del PQR, aun- que lógicamente cada compañía debe organizar la elaboración del informe de la manera más conveniente en función de sus recursos y posibilidades. Hay empresas que ya tenían imple- mentado el requerimiento de la FDA, •••••• Herramientas para rentabilizar la Revisión de Calidad del Producto (PQR) Como reducir costes de producción a través del conocimiento del proceso A. Tébar Pérez Development Team Consulting, S.L. dTc Legislación/Normas de Calidad
  2. 2. industria farmacéutica 3Marzo–Abril 2007 Annual Product Review (APR), que coincide en algunos aspectos pero no en todos [2]. El APR está dirigido a de- mostrar que todos los lotes del produc- to producidos durante el periodo en revisión han sido fabricados mediante el proceso registrado y que cumplen espe- cificaciones. El PQR, a diferencia del APR, se orienta al proceso y a como se gestiona la calidad. La simple recopilación de re- sultados analíticos, desviaciones, recla- maciones, validaciones etc. es solamente un paso previo necesario. El análisis e integración de toda esta información debe contestar a una sola pregunta: ¿El proceso produce de manera con- sistente el producto de la calidad deseada? Una contestación afirmativa implica que: - El proceso está perfectamente defi- nido. Las etapas críticas son conocidas, los parámetros críticos son controlados durante el proceso para asegurar que los valores están dentro de los límites definidos, cualquier desviación de los parámetros críticos es evaluada y co- rregida en un tiempo suficientemente corto, como para no impactar en la ca- lidad del producto final. - Las especificaciones del producto definen con precisión la calidad deseada. La calidad del producto se define por un listado de atributos/parámetros y unos límites de aceptación que han sido esta- blecidos durante la fase de desarrollo co- mo indicativos de la eficacia y seguridad del producto en el paciente al que va di- rigido. Si han sido bien escogidos, un producto que cumpla especificaciones no debería generar reclamaciones ni efectos no deseados una vez puesto en el mercado. - El sistema de gestión de la calidad es eficiente. El sistema es capaz de retro- alimentarse a partir de indicadores de calidad para reconducir el proceso a su estado óptimo. Los procesos poco auto- matizados dependen mucho del factor humano y es aquí donde el sistema de gestión de calidad debe ser lo suficiente- mente ágil para tener una capacidad de respuesta “operativa”. El sistema debe “aprender” de sus errores y para ello lle- gar a la causa raíz de los problemas es fundamental. El mismo PQR es una he- rramienta del Sistema de Gestión de Ca- lidad, y por tanto un ejercicio de autoevaluación. A continuación vamos a intentar re- lacionar la información que se pide en los 12 apartados para el PQR y clasifi- carla para su posterior tratamiento, ob- tención de información y conocimiento con “valor añadido”. Puntos de revisión requeridos para el PQR Cada apartado se presenta como una re- visión de información sobre el produc- to, el proceso y el sistema de gestión de calidad. Esta revisión deberá ser más ex- haustiva para el primer PQR que se ela- bore para un determinado producto, y podrá hacer referencia a este para los posteriores en aquellas cuestiones que no se hayan visto sometidas a cambios. La Tabla 1 presenta la información re- querida para el PQR del siguiente modo: - Item PQR: contenido de la infor- mación a revisar. - Punto Cap 1 GMP (1.5): corres- pondencia con el apartado concreto (del i al xii). - Aporta información sobre: tipo de información que obtenemos. - Sistemas de adquisición de datos: la información a revisar puede estar en soporte electrónico o en papel según la gestione un sistema informatizado o do- cumental. Se apuntan los ejemplos ge- néricos más comunes: Bases de datos (BBDD), Laboratory Information Ma- nagement System (LIMS), Enterprise Resource Planning (ERP), In Process Control (IPC). - Tratamiento posible: según el tipo de información a procesar son más ade- cuadas herramientas de tipo estadístico que trabajan con datos numéricos (re- sultados analíticos) o bien herramientas de análisis de riesgos que transforman información cualitativa en semicuantita- tiva, y que también se utilizan para inte- grar la información de etapas diferentes del ciclo de vida del producto. Esto es integrar diferentes indicadores en una gestión de riesgos. - Técnicas aplicables. Finalmente se apuntan posibles técnicas en función del tipo de información a procesar. Es evidente que la tarea administra- tiva de mera recopilación de información se ve reducida drásticamente con el uso de sistemas informatizados que prevén ruti- nas de adquisición y tratamiento on-line de la información necesaria para el PQR. Se puede tener prevista incluso la obtención de un informe con formato PQR en cualquier momento. Este sería el caso de disponer de un LIMS en cuya base de datos se van almacenando los re- sultados analíticos tanto de materias pri- mas como del producto acabado, y en el que se programan gráficos de tendencias por parámetros, resúmenes analíticos por periodos, etc. Obtener el informe es entonces solamente cuestión de “apretar un botón”. Clasificación de la información para el PQR Se ha clasificado la información necesa- ria para la elaboración del PQR en tres grupos que se muestran en la Tabla 1: - Información de tipo cuantitativo, que obtenemos a través de medidas de atributos de calidad tanto del producto como del proceso, por ejemplo resulta- dos analíticos (Celdas en color amarillo en la Tabla 1). - Información que generan los pro- cesos del sistema de gestión de calidad aplicados al proceso de fabricación del producto, suele ser información de tipo cualitativo/descriptivo: desviaciones, control de cambios, variaciones, etc. (Celdas en color azul en la Tabla 1). - Información general meramente descriptiva y que no se trata posterior- mente. (Celdas en color naranja en la Tabla 1). Información cuantitativa. Medidas de atributos de calidad del producto y del proceso Materiales de entrada En este apartado estarían los resulta- dos de los controles efectuados sobre los materiales de entrada al proceso: API, excipientes y materiales de acondiciona- miento. Aunque en principio, los lotes de estos materiales que estén fuera de especificaciones no entran al ciclo pro- ductivo, sí que se han de tener en cuen- ta estas incidencias ya que pueden afectar a la situación de homologación del proveedor. Esto es especialmente crítico en el caso de analíticas reducidas, es decir, cuando en algunos casos el fa- bricante no repite la totalidad de los en- sayos para liberar el lote y se toman los resultados del certificado del proveedor. Legislación/Normas de Calidad “La tarea administrativa de mera recopilación de información se ve reducida drásticamente con el uso de sistemas informatizados que prevén rutinas de adquisición y tratamiento online de la información necesaria para el PQR”
  3. 3. nº 1324 industria farmacéutica Control en proceso Por otro lado están los resultados de los controles en proceso. Este punto es especialmente delicado ya que, por defi- nición, estos controles se implementan en aquellas etapas del proceso que re- También se han de tomar medidas en el caso de constatar alguna tendencia en los resultados como riquezas bajas siste- máticas del API o incremento anormal de los niveles de impurezas, aunque es- tén dentro de especificaciones. quieren, por su impacto en la calidad del producto, el control o monitorización de un parámetro crítico. La desviación del parámetro del intervalo de seguridad durante el proceso es indicativa de que el proceso no está bajo control y que hay •HERRAMIENTAS PARA RENTABILIZAR LA REVISIÓN DE CALIDAD DEL PRODUCTO (PQR) Tabla 1 Especialidades actuales para farmacéuticos ITEM PQR PUNTO CAP.1 Aporta información SISTEMAS TRATAMIENTO TÉCNICAS GMP (1.5) sobre ADQUISICIÓN POSIBLE APLICABLES DATOS Nombre descripción producto General General ERP NA NA Periodo/lotes contemplados General General ERP NA NA Resultados control materias primas y materiales acondicionamiento i Materiales entrada LIMS Capacidad proceso ESTADÍSTICO (Cp y Cpk) Resultados control final (información para Análisis producto acabado ii Producto terminado LIMS el análisis de riesgos) de tendencias a liberación Análisis estadístico multivariable Resultados IPC ii Intermedios críticos IPC Rendimientos ii Proceso ERP Resultados estabilidad on going vii Periodo de validez LIMS Resultados OOS Reprocesados de lote iii Producto/ ERP/LIMS Lotes rechazados input interno Desviaciones iv Proceso/input interno BBDD Reclamaciones Devoluciones viii Producto/input externo BBDD Retiradas de producto Revisión efectividad CAPA iv Gestión inputs BBDD GESTIÓN DE y ix internos y externos RIESGOS Estado cualificación instalaciones xi Equipos/instalaciones BBDD /servicios/equipos relevantes Cambios en el proceso, métodos v Cambios internos BBDD/ análisis, materiales entrada ERP Variaciones regulatorias vi Cambios externos BBDD Effect Analysis (comunicaciones y compromisos) y x /administración FMEA: Failure Mode Technical Agreements xii Cambios externos BBDD /partners Aprobación QA y Management General General NA NA NA Fault Tree Analysis HACCP: Hazard Analysis and Critical Control Points Integrar en sistema global de gestión del riesgo Process mapping
  4. 4. industria farmacéutica 5Marzo–Abril 2007 que reconducirlo. Durante el periodo que dura la desviación hay que poner el pro- ducto en cuarentena porque su calidad no está garantizada. En esto se basan las tecnologías PAT, que implementan una monitorización en continuo de los pa- rámetros críticos retroalimentando el proceso que es mantenido bajo control de manera constante , dando lugar por tanto, sistemáticamente a producto de calidad. El PQR requiere revisar y si es nece- sario “redefinir” puntos críticos. Este es uno de los aspectos más difíciles del PQR pero que puede producir un retor- no más interesante para la compañía siendo el punto de partida para imple- mentar PAT. Luego veremos qué herra- mientas son las adecuadas para trabajar este punto. En este punto también se incluyen los cálculos del rendimiento, una desvia- ción en este sentido puede indicar tam- bién un proceso fuera de control. Producto acabado En este punto se consideran los con- troles realizados al producto acabado para su liberación y los que prescriba el programa de estabilidad ongoing. Ac- tualmente el cumplimiento con las es- pecificaciones aprobadas es un requisito para la liberación del lote. Por otra par- te el cumplimiento con las especifica- ciones a caducidad durante el programa de seguimiento de la estabilidad, confir- ma el comportamiento que se predijo en su día con los estudios completos ICH y que el producto tiene el periodo de validez declarado. Cualquier tendencia observada en estos parámetros debe ser tenida en con- sideración y evaluada. Información cualitativa. Elementos del sistema de gestión de la calidad Cualificación de la infraestructura Consideramos en este apartado aquellas instalaciones, servicios y equi- pos que intervienen en el proceso de fa- bricación del producto. Es necesario verificar que su estatus de cualificación es correcto porque en estos elementos se sustenta el estado de validación del proceso. Aquí está inclui- do el control de cambios ya que forma parte del ciclo de cualificación. Desviaciones y OOS (Out Of Specification) El sistema de gestión de calidad debe tener mecanismos para obtener informa- ción sobre las desviaciones en sentido amplio: - De procesos: con respecto a los pro- cedimientos definidos. - De producto: con respecto a las es- pecificaciones , serían los OOS. La gestión de desviaciones y OOS es un tema que conviene diseñar de mane- ra lógica y eficiente, si no se convierte en un voraz consumidor de recursos sin re- torno en información útil para mejorar los procesos. En este apartado la información se obtiene internamente ya que quien ini- cia estos procesos de detección de pro- blemas es personal de la propia empresa. Reclamaciones, devoluciones y retiradas de producto En este caso el input es externo y la información extremadamente interesan- te, ya que son los propios pacientes, los clientes o las autoridades reguladoras las que aportan feedback sobre los efectos del producto en el mercado. Toda la gestión de riesgos de la ICH Q9 se fun- damenta en valorar los riesgos del pro- ducto de cara al paciente, por lo que cualquier información sobre efectos in- deseados o de falta de calidad percibida por los usuarios finales debe ser evaluada y actuar en consecuencia. Variaciones y Technical Agree- ments Este es un punto que resaltan espe- cialmente los impulsores del PQR en el sentido en que en muchas ocasiones y por problemas de comunicación inter- departamental en las empresas el Direc- tor Técnico no es consciente de cambios o actualizaciones en la autorización de comercialización, o también en los con- tratos con clientes. La elaboración del PQR permite ponerse al día. Control de cambios Es el momento de comprobar si durante el periodo evaluado se han producido cambios en los procesos (fa- bricación y métodos de análisis) y en los materiales de entrada con impacto sobre la calidad del producto, y si se han tomado las medidas oportunas para man- tener el estado de validación del proceso. CAPA (Corrective and Preventive Action) Aquí la gran pregunta es si el sistema implementado de acciones preventivas y correctivas es efectivo. Este es el único elemento del sistema de calidad “clási- co” que retroalimenta. Hay que deter- minar si la causa de la desviación fue identificada en su momento, y si las me- didas implementadas han sido eficaces para evitar que la desviación se repita. En caso contrario hay que volver a las causas y repetir el ciclo. Los sistemas de aseguramiento de la calidad en el sector farmacéutico están todavía demasiado orientados al pro- ducto. La FDA aprobó en Septiembre del 2006 la Guía “Quality Systems ap- proach to cGMP´s” [3] que representa la visión de la Agencia americana sobre cómo debe ser un Sistema de Gestión de la Calidad en el ámbito farmacéutico. Esta Guía se corresponde con el borra- dor de la futura ICH Q10 [4] que sigue su proceso de armonización para las tres zonas ICH. El modelo propuesto permite incor- porar las modernas herramientas de ges- tión de calidad tipo ISO 9000 y de gestión de riesgos ICH Q9 [5] a los re- querimientos GMP. La finalidad de to- do ello es dotar a las compañías de un sistema de calidad que soporte el Qua- lity by Design, ICH Q8 [6]. Se trata de incorporar la calidad al propio diseño del producto desde el desarrollo y du- rante todo su ciclo de vida a través del conocimiento científico del proceso. Es- te es el sentido de la famosa trilogía ICH Q8/Q9/Q10 [7]. Herramientas para convertir la información en conocimiento La figura 1 esquematiza las entradas y salidas de un proceso de fabricación, se- ñala las diversas informaciones que reco- pilamos sobre el producto, el proceso y el sistema de gestión de calidad, y señala las relaciones entre ellos. Todas estas informaciones recopiladas en un abultado dossier no responden a la finalidad del PQR, que debe responder a la pregunta que veíamos al principio ¿el proceso produce de manera consistente el producto de la calidad deseada? Res- ponder a esta pregunta equivale a cono- cer los mecanismos que regulan el proceso. Esto llevado a sus últimas con- secuencias es el concepto de la ICH Q8 design space. Legislación/Normas de Calidad El PQR requiere revisar y si es necesario “redefinir” puntos críticos. Este es uno de los aspectos más difíciles del PQR pero que puede producir un retorno más interesante para la compañía siendo el punto de partida para implementar PAT
  5. 5. nº 1326 industria farmacéutica La clave está probablemente en inte- grar adecuadamente todos los indicado- res de los que disponemos. Las herramientas más apropiadas se apuntan en la Tabla 1: - Información de tipo cuantitativo. Tratamientos estadísticos: análisis de ten- dencias, estudios de capacidad del proce- so y análisis estadístico multivariable. - Información de tipo cualitativo/ descriptivo. Técnicas de análisis de riesgos: FMEA, HACCP y process mapping principalmente y sobre todo integrar la gestión de riesgos en los procesos de soporte de la empresa. Si conocemos los factores del proceso y de los materiales de entrada que son re- levantes para la calidad del producto final podríamos llegar a “modelar” el proceso mediante una función: y = f( x1,x2,x3,x4,x5 ……. xn ) donde y es la calidad del producto y x1 ….xn son los parámetros críticos del proce- so, es decir, los que realmente “importan”. Llegar, no ya a modelar el proceso co- mo propone la ICH Q8, sino a conocer los verdaderos puntos críticos no es un ejercicio evidente pero si muy productivo. Análisis estadístico multivariable. Design space en Producción ¿por qué no? Para el tratamiento de datos numéricos es habitual el uso de técnicas estadísticas como: - Distribuciones de datos, capacida- des de proceso. - Contrastes de hipótesis: t de student. - Análisis de tendencias y control es- tadístico de procesos. - Análisis de correlación y de regresión. Mucho menos conocidas en el ámbito farmacéutico son las técnicas estadísticas multivariables. Estas técnicas son recono- cidas como válidas a la hora de definir el design space en las etapas de desarrollo del medicamento [8], pero también se presentan muy útiles a la hora de “explo- tar” el histórico de un proceso existente. Esto no quiere decir que devolvamos el producto a la etapa de desarrollo, si es- tratégicamente no interesa, pero si que puede ser interesante presentar una va- riación PAT, para un producto que por su volumen y expectativas de mejora del proceso, pueda suponer una reducción importante en costes de producción y/o timings ya que finalmente todo ello se traduce en beneficio económico. Queda fuera del ámbito de este artículo el describir estas técnicas pero algunas de ellas como PCA, análisis de componentes principales, se están utilizando con éxito ya que permiten reducir la dimensionalidad del problema. En la figura 2 se puede ver la contribución de los atributos de calidad de unos comprimidos a los tres componentes principales representados por los ejes x, y, z. Se trata de determinar, de entre un número de factores de proceso y de materiales de entrada elevado, aquellos que realmente gobiernan los mecanismos del mismo, des- cartando los correlacionados que no apor- tan nueva información. A partir de aquí se puede empezar a trabajar. Gestión de Riesgos. La clave es la integración Las herramientas de análisis de riesgos se están empezando a utilizar con mayor frecuencia a raíz de la aprobación de la guía ICH Q9 en junio del 2006 y sobre todo ahora que ya se ha presentado el bo- rrador de la modificación del capítulo 1 de las GMP incluyendo en sus premisas la Gestión del Riesgo. Esta es una clara indicación de que los sistemas de gestión de la calidad en el sector farmacéutico se deben adaptar rápidamente a integrar en sus procesos la gestión del riesgo. La figura 1 muestra en la parte infe- rior la jerarquía de esos procesos de los sistemas de calidad. •HERRAMIENTAS PARA RENTABILIZAR LA REVISIÓN DE CALIDAD DEL PRODUCTO (PQR) FIGURA 1 –––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––– FIGURA 2 –––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––– Result2, X-expl.: 58%.26%,8% X-loadings
  6. 6. industria farmacéutica 7Marzo–Abril 2007 Por ejemplo, no tiene ningún sentido que las desviaciones se vayan generando y evaluando de manera aislada y que una vez documentadas (no siempre resueltas) se almacenen en una base de datos. En cambio si tenemos definido un análisis de riesgos para cada proceso, esto quiere de- cir que ya hemos hecho un ejercicio de: - Subdividir el proceso en etapas de- talladas. - Identificar los riesgos en cada etapa (ver ejemplo en la Tabla 2). - Establecer un sistema objetivo de valoración de los riesgos. - Establecer unas acciones de mitiga- ción de los riesgos. - Establecer unos periodos de revi- sión para comprobar si los riesgos si- guen bajo control. En este proceso de gestión del riesgo se pueden integrar perfectamente los existentes que se comentaban en el pun- to 3.2.: desviaciones y CAPA, control de cambios, variaciones etc. Cada uno de ellos es una nueva en- trada a la tabla de gestión de riesgos del proceso en cuestión. Esto permite ir re- alimentando con nuevas informaciones el sistema, lo cual a su vez hace que sus conclusiones sean más robustas, y por tanto las decisiones que tomamos más fundamentadas. Otra ventaja adicional es que la Ta- bla de Gestión de Riesgos del proceso se convierte en el “cuadro de mandos”, es donde tenemos la información actuali- zada y lo que seguramente y a no mu- cho tardar nos pedirá el inspector cuando venga a visitarnos. Conclusión Las agencias reguladoras están propo- niendo de manera consensuada a través del proceso de armonización ICH las Guías Q8, Q9 y la futura Q10, orienta- das a cambiar la idea de que la calidad “se analiza al final” a que la calidad “se diseña y es intrínseca al producto”. A es- to se llega mediante el conocimiento profundo de los procesos y de los meca- nismos que los gobiernan. La elaboración de un PQR propor- ciona una oportunidad única para incre- mentar el conocimiento del proceso de fabricación de un producto. La recopila- ción de toda la información disponible es solamente una etapa previa necesaria, cuyo impacto en recursos se ve minimi- zado mediante el uso de sistemas infor- matizados y una adecuada gestión de la información. En este artículo se propone el uso de herramientas de estadística multi- variable y de gestión de riesgos para analizar e integrar esa información y transformarla en conocimiento que permitirá tomar las medidas necesarias para conseguir: - Disminuir el riesgo de producto defectuoso con el consiguiente coste de reprocesado de lotes o en el peor caso rechazo y eliminación. Legislación/Normas de Calidad Tabla 2 Análisis de riesgos de proceso ETAPA SUBETAPA SEVERIDAD DETECTABILIDAD NIVEL COMENTARIOS DE RIESGO Mezcla Tamizado-excipientes 3 3 9 En esta etapa se considera la influencia de las características de las m. primas Mezcla 1 4 2 8 Se considera que esta etapa de mezcla es la que sirve para conseguir la composición API/excipientes y la distribución homogenea del API Tamizado lubricante 2 3 6 Si el lubricante queda mal distribuido no se ve en el IPC Añadir lubricante y mezclas 2 2 1 2 Compresión Compresión 1 (peso) 3 1 3 Compresión 2 (disgregación) 3 1 3 Compresión 3 (aspecto) 3 1 3 Compresión 4 (dureza/friabilidad) 3 1 3 Recubrimiento Preparación suspensión recubrimiento 2 3 6 Conservación suspensión recubrimiento 4 3 12 Este factor estaría muy modulado por la probabilidad (calidad habitual del agua, condiciones de conservación) Recubrimiento 1 (aspecto) 2 1 2 Recubrimiento 2 (disgregación) 3 1 3 Recubrimiento 3 (peso) 3 1 3 Recubrimiento 4 (perfil disolución) 3 3 9 Si liberación inmediata y correlacinado con la disgregación es crítico
  7. 7. 8 industria farmacéutica - Disminuir el riesgo de reclamaciones y retiradas. - Reducción de tiempos y stocks median- te la eliminación de controles intermedios innecesarios. Incremento de productividad. - Aumentar las probabilidades de pa- sar las inspecciones y auditorías con éxi- to al tener un sistema de gestión de riesgos donde fundamentar las decisio- nes tomadas. La balanza del coste-beneficio pare- ce decantarse claramente, con un poco más de esfuerzo podemos mejorar aque- llos procesos que estratégicamente sean más interesantes para la compañía. La ventaja competitiva es clara, el mercado acabará marcando las tendencias. Bibliografía [1] EudraLex Volume 4 EU Guidelines to GMP´s Part 1.Chapter 1 “Quality Manage- ment”. Actualización del 1 de enero (2006). [2] Henson, E. “Conducting Effective An- nual Product Reviews” Journal of GXP Compliance Volume 6 Number 2, enero (2002). [3] FDA Guidance for Industry “Quality Systems Approach to Pharmaceutical CGMP Regulations”; septiembre (2006). [4] ICH Q10 : “Pharmaceutical Quality Sys- tems” Final Concept Paper.19 September (2005). [5] ICH Q9 “Quality Risk Management”. Step 5, noviembre (2005). [6] ICH Q8 “Pharmaceutical Development”. Step 5, noviembre (2005). [7] Geijo, F.; Ruiz, A. y Tébar, A. “Desarro- llo y registro farmacéutico después de ICH Q8, Q9 y Q10: el horizonte del sector”; año II, nº 7, FarmaEspaña Industrial (2006). [8] EMEA/INS/277260/2005 Reflection Paper: “Chemical, pharmaceutical and biolo- gical information to be included in dossiers when Process Analytical Technology (PAT) is employed”. •HERRAMIENTAS PARA RENTABILIZAR LA REVISIÓN DE CALIDAD DEL PRODUCTO (PQR) Tabla Abreviaturas APR: Annual Product Review BBDD: Bases de Datos CAPA: Corrective and Preventive Action ERP: Enterprise Resource Planning FMEA: Failure Mode and Effects Analysis HACCP: Hazard Analysis and Critical Control Points ICH: International Conference of Harmonisation IPC: In Process Control LIMS: Laboratory Information Management System NCF: Normas de Correcta Fabricación OOS: Out Of Specification PAT: Process Analytical Technology PCA: Principal Component Analysis PQR: Product Quality Review Development Team Consulting

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