2006 Physiopathologie du diabète de type 2

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2006 Physiopathologie du diabète de type 2

  1. 1. Physiopathologie du Diabète de type II Journées de l’APRHOC03/12/12
  2. 2. Déficit insulinique (DI) Insulinorésistance (IR) Glucagon GlucagonÎlot de Langherans Insuline Cellule β Glucose GLUT (transporteur JP Haulot 01/04 03/12/12 du Glucose)
  3. 3. Physiopathologie du Diabète de type II Quelle anomalie détermine l’apparition du diabète de type II ?  Insulinorésistance?  Insulinopénie ? JPHaulot03/12/12
  4. 4. L’Insulinorésistance et le dysfonctionnement des cellules sont2 modes d’entrée dans le cercle vicieux de la maladie : Declin AGL de la fonction β -cellulaire progression de la Perte du contrôle Insulino- maladie glycémique Hyperglycémie résistance Augmentation de la glycémie 03/12/12 D’après Inzucchi SE. JAMA 2002; 287: 360–372.
  5. 5. Insulinorésistance (IR) JPHaulot03/12/12
  6. 6.  Données physiopathologiques : Insulinorésistance (IR) - Facteurs génétiques. - Facteurs acquis. JPHaulot03/12/12
  7. 7. Insuline Insulinorésistance (IR) Facteurs génétiques Facteurs acquisRécepteur Insuline / IGF1 2 Sous-unités α  Mutations du récepteur Phosphorylation (exceptionnelles) 2 Sous-unités β Tyrosine kinase IRS-1 IRS-2 PI3-K IRS-3  Polymorphisme des IRS IRS-4 MAPkinase GAB-103/12/12
  8. 8. Insulinorésistance (IR) - Quels sont les facteurs acquis ? Facteurs acquis in utero : RCIU / malnutrition in utero Facteurs physiologiques : Âge, grossesse. Facteurs environnementaux : - Alimentation, - Sédentarité, - Obésité. Facteurs pathologiques : - Stress, infections : (Corticoïdes, Adrénaline) - Hyperglycémie chronique, - Hyperlipémie et les cytokines. JPHaulot03/12/12
  9. 9. Insulinorésistance (IR) i GLUT 4 IRS1 PI3-K Métabolisme glucidique (Glycogène synthase, Hexokinase …) JPHaulot03/12/12
  10. 10. Insulinorésistance (IR) - Mode d’action des facteurs acquis :  nombre de récepteurs de l’insuline / hyperinsulinisme (down regulation) = rôle mineur anomalie fonctionnelle du récepteur (déficit d’activation de la tyrosine kinase). anomalies post-récepteur : - défaut d’activation des IRS-1 et 2, PI 3 kinase. - diminution du nombre de transporteurs GLUT 4 - défaut d’activation de la glycogène synthase musculaire. JPHaulot03/12/12
  11. 11. Insulinorésistance (IR) Rôle des Acides Gras Libres (AGL) :- Randle (1963) : In vitro :  captation du Glucose en présence d’AGL en excès. compétition ?  en fait, défaut de GLUT4 en surface-  [AGL] sur tout le nycthémère dans le DII (Reaven).- Corrélation forte entre IR et contenu intramyocytaire entriglycérides (IRM) : X 6 dans DII Réf: Acides gras et résistance à l’insuline – J. GIRARD Métabolismes Hormones Diabètes et Nutrition (VIII),n°1,janv.fév.2004, p14-20 JPHaulot 03/12/12
  12. 12. Insulinorésistance (IR) Cytokines i Acides Gras Libres IRS1 Acyl-CoA TG PI3-K Malonyl-CoA GLUT 4  Citrate Métabolisme glucidique (Glycogène synthase, Hexokinase …) JPHaulot03/12/12
  13. 13. Insulinorésistance (IR) - La place des AGL (suite) :Activation de la phosphorylation du substrat majeur du récepteur del’Insuline, IRS1 >  PI3 Kinase >  transport du Glucose.L’excès d’oxydation des AGL dans le muscle entraîne une accumulationd’ATP, d’Acétyl-CoA et de citrate : > Inhibition de l’oxydation du Glucose ( PFK >  G6Ph >  Hexokinase) JPHaulot 03/12/12
  14. 14. Insulinorésistance (IR) - La place des AGL (suite) : L’oxydation des AGL par le foie fournit les co-facteurs nécessaires à laNéo-glucogénèse (ATP, NADH, Acétyl-CoA). des effets inhibiteurs de l’insuline / production hépatique de glucose. JPHaulot 03/12/12
  15. 15. IL-6, TNF α, Résistine Insulinorésistance (IR)  ADIPONECTINE Néoglucogénèse Dyslipidémie (↓HDL, ↑VLDL) TA ↑Cofacteurs (NADH,ATP,Acétyl-CoA) Foie  Acides Gras Libres IRS1 ↑ ATP, Acétyl-CoA, Citrate  Signal insuliniqueInhibition del’oxydation  GLUTdu glucose (tissu hépatique,adipeux,musculaire) 03/12/12
  16. 16. Insulinorésistance (IR) L’ ADIPONECTINE, une autre pièce du puzzle ? JPHaulot03/12/12
  17. 17. Insulinorésistance (IR) L’Adiponectine (AN): découverte en 1995- Molécule de 244 A.A. de type cytokine produite par les adipocytes. Facteurs génétiques Facteurs d’environnement : Polymorphisme Régime hyperlipidique, (chromosome 3) sédentarité Hypo-Adiponectinémie InsulinoRésistance Dyslipidémie DII HTA Adiponectine et Insulinorésistance, FUMERON, 03/12/12 JPHaulot Métabolismes Hormones Diabètes et Nutrition (VIII),n°1,janv.fév.2004,p6-13 .
  18. 18. Insulinorésistance (IR) - L’Adiponectine (suite): - Stimule la captation de Glucose Muscle -Oxydation lipidique -Triglycérides AdipoR1 AMP kinase  Adiponectine(trimères/multimères) AdipoR2 AMP kinase IRS1 IR Foie - Production Glucose -Oxydation lipidique -Triglycérides JPHaulot 03/12/12
  19. 19. Le tissu adipeux, un rôle central...  Lipoproteine lipase Hypertension  IL-6  AngiotensinogèneInflammation  Insuline Troubles lipidiques  Acides gras libres  TNFα Adipose  Resistine tissue  Leptine  Adipsine  Acide lactique (Complement D ) diabete de type 2  Adiponectine  Plasminogen activator inhibitor-1 (PAI-1) Athérosclérose Thrombose03/12/12 Lyon 2003; Trayhurn et al 2004; Eckel et al 2005
  20. 20. Déficit insulinique (DI) Islet cell failure in type II diabetes – Prentki an d Nolan ; J Clin Invest 116, 1802-1812 (2006)03/12/12
  21. 21. Déficit insulinique (DI) - déficit relatif (?) / Insulinorésistance - déficit absolu / réduction du pool β insulaire Le 16/01/200303/12/12
  22. 22. Déficit insulinique (DI) - la carence en insuline précède la découverte du DII (étude UKPDS n°16) : 100% 40 - 50% Diagnostic du diabète Réf:Butler et coll: b-cell deficit and incresed β-cell apoptosis in humans with type IIJP Haulot diabetes. 01/04 Diadetes,2003,52,102-110 03/12/12
  23. 23. Déficit insulinique (DI)La capacité de réponse des cellules β diminue bien avant lestade d’intolérance glucidique : 100 (best obese NGT study group) 90 Insulin 80 Percentage decrease sensitivity 70 β-cell 60 response 50 40 30 20 10 T2D NGT IGT 0 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 24 2-h plasma glucose (mmol/L) 03/12/12 Adapted from Ferrannini E et al. J Clin Endocrinol Metab 2005; 90: 493–500.
  24. 24.  Données physiopathologiques : Déficit insulinique (DI) - Facteurs génétiques. - Facteurs acquis. JPHaulot03/12/12
  25. 25. Déficit insulinique (DI) - Les facteurs génétiques :  Les Formes Monogéniques sont rares :  Les MODY : - Glucokinase (MODY 2) - HNF 4α (MODY 1) 2à5% - HNF 1α (MODY 3) - HNF 1β (MODY 5)  Les cytopathies mitochondriales 0,5 à 2 %  Les Formes Polygéniques sont les plus fréquentes  Les génes de susceptibilité (canaux potassiques, PPARs…) ≠ Diabète type I lent (LADA) 5 à 10 % JPHaulot03/12/12
  26. 26. Parmi les gènes de susceptibilité, des mutations des canaux potassiques ont été retrouvées dans le DII : Le glucose stimule la sécrétion d’insuline par la cellule β : cellule β UCP2 Dégranulation de l’insuline Glucose GLUT 2 ATP - K++ K K+ K+ K+ K+ dépolarisation Canal potassique ATP dépendant / SUR Ca++Réf:Sulfonylurea receptor-1:genetic and metabolic evidence for a role in the susceptibility to type 2 diabetes 03/12/12 mellitus de REIS et VELHO;Diabetes Metab 2002, 28,14-19.
  27. 27. Déficit insulinique (DI) - Les facteurs acquis : Place du diabète gestationnel et du RCIU chez le fœtus: - L’hyperglycémie maternelle augmente le risque de syndromeplurimétabolique et de diabète de type II. - La malnutrition fœtale (carence protéique ou hypovascularisationplacentaire) sélectionne un phénotype d’épargne, « thrifty phenotype ».  dysfonction mitochondriale des Çβ ,  production de ROS intra-mitochondriaux  diminution de la masse β insulaire ? JPHaulot 03/12/12
  28. 28. Déficit insulinique (DI) - Les facteurs acquis : Place de l’Amyloïdose :- La dégénérescence hyaline fut décrit dès 1901 … mais décrit seulement en 1986-88.-Le dépôt amyloïde est retrouvé chez 90% des DII !-C’est une protéine β cellulaire coproduite avec l’insuline.-En quantité excessive (hyperinsulinisme)… elle précipite > dégénérescence hyaline > Apoptose. JPHaulot 03/12/12
  29. 29. Déficit insulinique (DI) - Les facteurs acquis (suite): La place des AGL :- A court terme, Les AGL potentialisent la sécrétion d’insuline/glucose: Acyl-CoA  exocytose.- A long terme, ils inhibent la sécrétion d’insuline (anomalie fonctionnelle): ITE réduction d’expression des GLUT2, de la Glucokinase, désensibilisation des canaux potassiques, C T OXILIP O effet découplant sur la mitochondrie (UCP2).- Chez le rat, la capacité d’oxyder les AGL prévient leur accumulation- L’accumulation de TG et AGL intra-cellulaire  apoptose des Çβ . JPHaulot 03/12/12
  30. 30. Déficit insulinique (DI) - Les facteurs acquis (suite): La place de l’hyperglycémie chronique :- L’Hyperglycémie aïgue stimule la sécrétion d’insuline,- L’Hyperglycémie chronique, au contraire la diminue : affinité et nombre de récepteurs GLUT 2 de la Çβ Stress réticulaire endoplasmique / surproduction d’insuline Production de radicaux libres (ROS) Accumulation d’AGE  Production d’Interleukine Il-1β prolifération à court terme  apoptose à long terme des Çβ . GLUCOTOXICITE JPHaulot 03/12/12
  31. 31. Déficit insulinique (DI)Alimentation riche en Lipides / Glucides Background génétique  GLP1 APOPTOSE Production de ROS Multiplication des Çβ Accumulation d’AG  reponse au glucose et Triglycérides JPHaulot 03/12/12
  32. 32. Les INCRETINES, dernier élément du puzzle ?03/12/12
  33. 33.  La place des incrétines (GIP,GLP-1, CCK): facteurs modulateurs de l’axe entero-insulaire. Elles exercent un effetinsulinotrope. Ç K (duodénum) ⇒ GIP (Glucose-dependent insulinotropic peptide) Ç L (jéjunum-iléon) ⇒ GLP-1 (glucagon like-peptide-1) Stimule insulinosécrétion / glucose Supprime la sécrétion de Glucagon post-prandial Réduit la prise alimentaire Ralenti la vidange gastrique JPHaulot 03/12/12
  34. 34. L’Insulinorésistance et le dysfonctionnement des cellues sont2 modes d’entrée dans le cercle vicieux de la maladie : Declin AGL de la fonction β -cellulaire progression de la Perte du contrôle Insulino- maladie glycémique Hyperglycémie résistance Augmentation de la glycémie 03/12/12 D’après Inzucchi SE. JAMA 2002; 287: 360–372.
  35. 35. De la physiopathologie découle les principaux modes d’action des A.D.O. : Inhibiteurs de l’α-glucosidaseEstomac Sulphonylurées et glinides GLP1 et inhibiteurs DDPIVGrêle Glucose Insuline Pancreas Biguanides Tissu adipeux Foie Glitazones Muscle 03/12/12 Adapted from Kobayashi M. Diabetes Obes Metab 1999; 1(Suppl. 1):S32–S40.
  36. 36. Merci de votre attention …03/12/12

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