Unidad 3. Ciclo Celular

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Control del ciclo celular. Ciclinas y sus quinasas. Puntos de control. Genes supresores de tumor y proto-oncogenes. Mitosis y meiosis. Gamotegénesis. PERSPECTIVA HUMANA: Descontrol del ciclo celular y cáncer. Fallas en la gametogénesis y fertilidad 

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Unidad 3. Ciclo Celular

  1. 1. BASES CELULARES DE LAS ENFERMEDADES GENÉTICAS EN HUMANOSUnidad 3.- CICLO CELULARControl del ciclo celular. Ciclinas y sus quinasas. Puntos de control. Genessupresores de tumor y proto-oncogenes. Mitosis y meiosis.Gamotegénesis. PERSPECTIVA HUMANA: Descontrol del ciclo celular ycáncer. Fallas en la gametogénesis y fertilidad (6 horas) Profa. Antonietta Porco Laboratorio de Genética Molecular Humana B USB Correo electrónico: aporco@usb.ve
  2. 2. Ciclo celular y su control
  3. 3. Todos los organismos vivos son producto de repetidos ciclos de crecimiento ydivisión celular, desde que comenzó la vida en al tierra
  4. 4. La Función básica del ciclo celular es duplicar el ADN de los cromosomas de maneraexacta y segregar las copias en forma precisa.La duplicación Fase S (10-12 horas)División Fase M (mitosis) (< 1 hora) La división celular en eucariotas vista bajo el microscopio
  5. 5. Muchas celular requieren más tiempo para crecer y duplicar su masa de proteínas y organelos. Existen espacios de tiempo (Gaps) entre la fase M y S (G1) y entre la S y M (G2) Ciclo celular: 4 fases 1hG0 23- 24 h
  6. 6. Control es importante:El genoma debe replicarse una vez antes de la mitosis y la mitosis deben finalizar antes dela siguiente replicación
  7. 7. El ciclo celular y su control ha sido estudiando comúnmente en: Levaduras Mutantes cds (cell division cycle) Embriones de rana Huevos fertilizadosCélulas de mamíferos en cultivo Líneas celulares inmortales
  8. 8. Control del ciclo celular 1980 Identificación de proteínas claves Sistema de control permite la ocurrencia de los pasos secuenciales durante el proceso:  Replicación del DNA  Mitosis  Citoquinesis Control central que dispara cada proceso secuencialmente oEl conjunto de procesos que ocurren durante el ciclo celular llevan un orden y supervisión estrictos. oSeñales provenientes del medio y algunos controladores dentro de la célula, se encargan de dirigir el progreso de ésta a través de las distintas fases del ciclo celular. oEntonces hablamos de que hay una regulación extracelular y una regulación intracelular.
  9. 9. Puntos de control del ciclo celularSeñales negativas controlan el ciclo Mutaciones eliminan el control El control no es esencial para la progresión del ciclo
  10. 10. Proteínas quinasas cíclicamente activadas Quinasas dependientes de ciclinas (Cdk)Permiten la fosforilación de proteínasintracelulares que inician o regulan losprincipales eventos del ciclo celular:• Replicación• Mitosis• Citoquinesis Ciclinas controlan actividad de cdk Sin las ciclinas carecen de actividad de quinasa
  11. 11. En todas las células eucariotas se requieren tres clases de ciclinas Vertebrados Ciclina D en G1
  12. 12. En todas las células eucariotas se requieren tres clases de ciclinas Ciclinas G1/S: se unen al Cdks al final de G1 y promueve la replicación del DNA Ciclinas S: se unen a las Cdks durante la fase S y son requeridas para la replicación Ciclinas M: Promueven la mitosis En algunas células existen las ciclinas G1, las cuales promueven el paso del punto de restricción G1 En levaduras, una única Cdk se une a todas las clases de ciclinas
  13. 13. La cdk fosforila aminoácidos específicos de algunasproteínas, pero sólo si esta unida a una ciclina. Seconocen 6 distintas combinaciones de cdk-ciclina queactúan en tiempos específicos durante el ciclo
  14. 14. Expresión diferencial de ciclinas en las distintas fases del ciclo.
  15. 15. ¿Cómo los diferentes complejos ciclina-Cdk regulan los diferentes eventos del ciclo celular? Activación de la Cdk por unión a su ciclina y fosforilación de una Treonina de por una CAK
  16. 16. Los niveles de ciclina determinan la actividad de Cdk durante el ciclo celular, sinembargo pueden operar otros mecanismos para afinar el control para que sóloocurra la activación en el momento preciso La actividad del complejo ciclina-Cdk puede ser inhibido por fosforilación (Mitosis) También puede ser regulado pór unión de inhibidores (CKIs) (G1 y S)
  17. 17. Proteolisis de las ciclinas y CDKsSCF constitutivamente activa APC activada al final de la mitosis La actividad Cdk también puede ser modulada mediante la alteración de su localización y /o la accesibilidad a los sustratos, aunque estos mecanismos de regulación están menos caracterizados
  18. 18. Punto de restricciónSeñales extracelulares disparan la progresión de G1 a S (inducen ciclina/cdk)El punto de restricción se encuentra casi al final de G1 se conoce así puesto que si lacélula lo pasa se encuentra “comprometida” irreversiblemente a entraral ciclo celular, independientemente de lo que suceda en el exteriorDebe remover los impedimentos negativos para progresar a Sp16 (INK4), se encarga de inhibir a loscomplejos cdk4, 6 –ciclina D (G1- Cdk).La acción de la p16 tiene que ver con elmedio extracelular, pues se sabe que si noexisten suficientes señales del exterior(mitógenos, factores de crecimiento,nutrientes, etc.)p16 tiende a acumularse, por lo que se hacemuy activo.
  19. 19. El control de la progresión de G1 y la iniciación de S es interrumpido en células con cáncerLa actividad de Cdk de Mitosis en G1 es suprimida por activación de Hct1 (Cdh1) y la de loscomplejos G1/S y S por la acumulación de CKI (p27 en mamíferos). Complejo G1-Cdk inhibep27 y a su vez G1/S fosforila p27 y Hct1 y se degradan. Entran en S y comienza a acumularsecomplejo M E2Festá controlada por Rb. G1-Cdk fosforila Rb y lo inactiva. fosforila a inhibidor p27 3 Aumenta mucho* * Transitorio porque marca su propia ciclina para ubiquitinización 1 fosforila a Rb 4 2 5 Rb fue identificada en cáncer en niños (retinoblastoma. Pérdida de ambos alelos de Rb)
  20. 20. E G1 complex secuestra p27 y libera G1/complex y este último fosforila P27 y es degradado G1/S ciclina Cdk complex G1/S ciclina Cdk complexTambién inhibe S complex
  21. 21. Eventos del control intracelular del ciclo celular DNA debe replicarse con exactitud y sólo una vezEvidencias de la regulación de la fase S: existen factores en S que hacen que células en G1 pasen aesa fase, pero una vez que se ha completado (G2) no se vuelve a replicar. Es requerida la mitosispara que pueda volver a S
  22. 22. Control del inicio de la replicación Complejo proteico que se une al origen (ORC) Cdc6 Durante el ciclo Cdc6 Inicio de G1 Cdc6 es requerido para que se unan las proteínas Mcm y se forme el complejo pre- replicativo Complejo S-Cdk se activa al final de G1 y promueve fosforilación de Cdc6 la cual es degradada (ubiquitinización por SCF). Ello previene la unión a otro origen. La fosforilación de ORC ocurre por otra quinasa con colaboración de S-Cdk S-Cdk durante G2 y M temprano evitando inicio de replicación hasta que finalice S. M-Cdk también fosforila a Cdc6
  23. 23. Activación de M-Cdk dispara entrada en la MitosisM-ciclina es constante a través del ciclo celular en incrementa durante G2 y M conllevando a laacumulación de M-Cdk, pero es inactivada por Wee1En G2 cuando está abundante el complejo ocurre su activación por la fosfatasa Cdc25. M-Cdk fosforiladainactiva y activa fosforilan a Cdc25.M-Cdk fosforilada activa también inhibe a Wee1.
  24. 24. La replicación incompleta bloquea la entrada en la Mitosis Una señal negativa, iniciada por la replicación incompleta de los cromosomas, activa una proteína quinasa que inhibe a cdc25
  25. 25. La separación de cromátidas hermanas es iniciada por proteólisis El complejo que promueve anafase (APC) promueve destrucción de proteínas reguladoras de la mitosis y dispara la anafase
  26. 26. Final de mitosis se da por inactivación de M-Cdk APC-Cdc20 no sólo conlleva a anafase sino también a la finalización de la mitosis
  27. 27. Expresión diferencial de ciclinas en las distintas fases del ciclo.
  28. 28. Al final de la mitosis la ciclina M eseliminada. En G1 la M-ciclina se mantienebajo por el complejo APC-Hct1, quepromueve su degradación
  29. 29. En levaduras: Proteína Sic (CKI) se une e inactiva M-Cdk al final de M y principio de G1 En G1 se acumulan ciclinas G1 y en consecuencia G1-cdk (señales extracelulares) Se dispara la transcripción de ciclina G1/Sy G1IS-Cdk p27
  30. 30. Daños en cromosomas evitan progresión delciclo celular 2 puntos de control, al final de G1 yal final de G2.Daños en cromosomas en G2 envía señalespara que se fosforile e inacttve cdc25Daños en cromosomas en G1, se activa p53 porfosforilación. La falta de este control conlleva acáncer
  31. 31. Mitosis y Meiosis
  32. 32. : Es la división nuclear (cariocinesis) asociada a ladivisión de la células somáticas.
  33. 33. La fosforilación de proteínas disparan los cambios morfológicos durante esta fase del ciclo celularSe condensan los cromosomas, la membrana nuclear se rompe, el retículo endoplasmático y el aparato deGolgi se fragmentan, la célula pierde la capacidad de adherencia a otras células y la matriz extracelular y elcitoesqueleto se transforma para producir los movimientos altamente organizados que segregan loscromosomas y promueven la partición la célula
  34. 34. La primera manifestación visible de una fase M inminente es una compactaciónprogresiva de la cromatina dispersa en la interfase, en los cromosomas. Estoacompañado por la fosforilación extensa de moléculas de histona H1
  35. 35. Interacción entre microtúbulos de polaridad opuesta
  36. 36. : Divisiones nucleares(cariocinesis) de las células destinadas aproducir gametos (meiocitos). Ocurren dosdivisiones del núcleo (meiosis I y meiosis II),por lo que cada célula que se produce tendráreducida la carga genética a la mitad-
  37. 37. Profase I
  38. 38. Gametogénesis
  39. 39. Gametogénesis Gametogénesis:proceso mediante el cual de forman los gametos
  40. 40. GametogénesisEspermatogénesis
  41. 41. GametogénesisOogénesis
  42. 42. Gametogénesis
  43. 43. …Replicación de los cromosomas.Técnicas de estudio de los cromosomas humanos; nomenclatura…

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