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INMUNIDAD
INNATA
Dr. Antonio Vásquez Hidalgo, Ph.D
Médico Microbiólogo Salubrista Investigador Science
http://www.investigacionvasquez.webs.com
• Inmunidad: conjunto de mecanismos de defensa que le
permiten a un organismo protegerse de los
microagresores que encuentra en su medio ambiente.
• Funciones del sistema inmune:
1. Defensa: contra cualquier agente externo o interno
que agrede al organismo humano.
2. Homeostasis: mantenimiento del equilibrio del medio
interno.
3. Vigilancia: eliminación de todas aquellas células
mutantes dentro del organismo.
Clasificación:
1. Inmunidad natural o innata. Conjunto de procesos que protegen
a cada individuo del primer ataque por los gérmenes presentes en
su medio ambiente. Esta presente desde el nacimiento. Las
defensas inespecíficas son la piel, las mucosas, las
secreciones de las mucosas, los cilios, el pH ácido de ciertas
secreciones, la saliva con la lisozima, etc. incluso los
leucocitos .
2. Inmunidad adquirida o especifica. Respuesta de defensa
inmunológica entre el agente agresor que tiene lugar durante el
primer contacto del hospedero con el agente patógeno. Las
específicas son las inmunoglobulinas y las células
inmunitarias tipo linfocitos
Diferencias
Principales
componentes
INMUNIDAD INNATA
Barreras físicas y químicas
Células
Elementos humorales
inespecíficos
Mecanismos inespecíficos
Fagocitosis
Complemento
Inflamación
Epitelios
Sustancias
antimicrobianas
Fagocíticas
Citocidas
Otras
Complemento
Mediadores de inflamación
Citocinas
Proteínas de fase aguda
Barreras físicas y sustancias relacionadas.
TEMPERATURA.
Barreras anatómicas:
• Factores químicos:
• Los ácidos grasos del sudor inhiben el crecimiento de bacterias. La lisozima y la
fosfolipasa presentes en lágrimas, saliva y secreciones nasales pueden romper la pared
celular de bacterias y desestabilizar sus membranas. El pH ácido del sudor y de las
secreciones gástricas previene el crecimiento de bacterias.
• Factores biológicos
La flora normal de la piel y tracto gastrointestinal puede evitar la colonización de bacterias
patógenas al secretar substancias tóxicas o al competir con los patógenos por los
nutrientes o por la adhesión a las superficies celulares.
• Factores mecánicos
La piel actúa como nuestra primera línea de defensa contra organismos invasores. La
descamación del epitelio de la piel también ayuda a eliminar bacterias y otros agentes
infecciosos que se han adherido a las superficies epiteliales. El movimiento de los cilios o
la peristalsis ayuda a conservar las vías respiratorias y tracto gastrointestinal libre de
microorganismos. Las lágrimas y la saliva ayuda a prevenir las infecciones oculares y
bucales respectivamente. El moco ayuda a proteger a los pulmones y al sistema digestivo
de las infecciones.
BARRERAS FÍSICAS Y QUÍMICAS
(PIEL Y MUCOSAS)
• PIEL: Barrera mecánica.
• Factores responsables:
• pH.
• Desmosomas.
La epidermis esta compuesta
por tres tipos de células:
a.Queratinocitos: interleuquinas 3
b.melanocitos: melanina.
c. células de lagerhans. Entregan
partículas a linfoc
MUCOSAS
• TRACTO RESPIRATORIOMUCINA
CILIOS
MUCOSAS
• TRACTO GASTROINTESTINAL:
• pH
• Flora normal
MUCOSAS
• TRACTO UROGENITAL:
• pH
• La mucosa con
abundantes anticuerpos y
enzimas.
MUCOSAS
• OCULAR
LISOZIMAS
Barreras naturales y sus funciones
1. PIEL: función principal barrera mecánica contra los patógenos. pH
de 5 a 6. la acides resulta la degradación de los ácidos grasos.
Desmosomas que unen células epiteliales formando uniones
fuertes.
2. Mucosa árbol respiratorio: compuesto en su mayoría por células
ciliadas, células caliciformes, mucus. Función de atrapar
gérmenes.
3. Mucosa del tracto gastrointestinal: pH es bactericida. Una
aclorhidria disminuye la resistencia a las infecciones.
4. Tracto genitourinario: pH de orina es bactericida. La expulsión de
orina es un fenómeno de barrido que limpia.
• 5. lagrimas. La secreción de lagrimas expulsan los gérmenes. La
lisozima tiene potente actividad microbicida.
• 6. Factores metabólicos y hormonales: los estrógenos favorece
indirectamente a la destrucción de algunas infecciones.
• 7. Temperatura: disminución de la temperatura favorece el
incremento de infecciones.
• La fiebre desencadenada por un pirógeno secretado por
macrófagos, que en hipotálamo genera la producción de
prostaglandinas E. el incremento de temp puede aumentar la
producción de anticuerpos 20 veces.
En resumen
• A. Inmunidad de especie: cada una de las especies: perro, gato,
raton,hombre es atacada por un agente especifico que no ataca a las otras
especies. Ejem plasmodium etc.
• B. Control genético de la respuesta inmune: una especie es resistente a
un determinado m.o. que es patógeno para individuos de otra especie. Ej.
Mono verde SIDA.
• C. Inmunidad racial: obedecen a una selección evolutiva y son
controlados genéticamente. Los negros son mas resistentes al plasmodium.
• D. Inmunidad de edad: la infancia y la vejez son edades donde se presenta
mayor frecuencia las enfermedades infecciosas y malignas.
• E. Barreras naturales.
Factores que modifican el sistema inmune
1. Genéticos: toda la respuesta inmunitaria esta bajo el control
genético.
2. Edad: la edad influye en la inmunidad, existe un estado
hipofuncional en niños y ancianos.
3. Factores metabólicos: tales como diabetes, hipotiroidismo. La
susceptibilidad a infecciones esta aumentada.
4. Factores ambientales y nutrición: desnutrición- Infección.
• 5. Factores anatómicos: primera línea piel y mucosas.
• 6. factores microbianos: la flora actúa evitando el crecimiento
excesivo y la ulterior infección a patógenos.
• 7. Factores fisiológicos: a. El jugo gástrico y pH es poco
favorable a la mayor parte de cepas bacterianas.b. la acción ciliar:
del sistema respiratorio, c. el flujo normal de la orina, limpia de
bacterias las vías urinarias, d. secreciones cutáneas son
bactericidas, e. La lisozima es una enzima posee acción
bactericida porque rompe acetilaminoazucares, f. la sangre, posee
anticuerpos naturales que actúan en forma inespecífica.
Células del sistema inmune
GRANULOCITOS Ó POLIMORFONUCLEARES
(PMN)
CITOPLASMA Y GRÁNULOS
CUADRO CELULAS
GRANULOCITOS Ó
POLIMORFONUCLEARES (PMN)
CITOPLASMA Y GRÁNULOS
POLIMORFONUCLEARES
• EOSINOFILOS
– Se tiñen con eosina (ácido)
– Gránulos naranjas.
– 2-5 % de leucocitos
– Nucleo bilobulado
– En mucosas digestivas y
respiratorias.
– Ingieren complejos Ag-Ac
– Parásitos y alergias
• BASOFILOS
– Se tiñen con colorantes
básicos.
– Gránulos púrpuras.
– 0’5-1 %
– Núcleos borrosos.
– Gránulos con:
• Heparina
• Histamina
– Intervienen en la respuesta
inflamatoria
NEUTRÓFILOS
• Tamaño redondo 12-15 micras
• 90 % circulantes.
• Forma redonda bien definida.
• Núcleo lobulado 2-5 unidos por bandas
de cromatina. Multilobulado.
• Citoplasma
• Gránulos numerosos separados.
– Primarios o azurófilos
– Secundarios ó específicos
• Células fagocíticas
• Se tiñen con colorantes neutros
• Gránulos pequeños y muy numerosos
• Núcleo muy lobulado.
• 65 % de los leucocitos.
• Propiedades:
– Quimiotaxis
– Diapédesis
– Fagocitosis
EOSINÓFILOS
• 2-5 %
• Tamaño 12-15 micras
• Núcleo bilobulado
• Citoplasma con Gránulos abundantes y
agrupados voluminosos .
• Son atraídos por productos liberados por
células T, mastocitos o basofilos.
• Funciones
– Fagocitosis
– Defensa contra parásitos
– Liberan histaminasa.
BASÓFILOS
• Tamaño 10-13 micras
• 0.2 % circulan.
• Forma redonda. Lleno.
• Núcleo bilobulado difícil de
observar .
• Citoplasma con Gránulos
voluminosos glucógeno. Escasas
vacuolas.
– Histamina
LINFOCITOS
• Los más pequeños
• Diámetro: 6-8 mm
• 25 % de leucocitos
• Núcleo muy voluminoso
• Tipos:
– B: cél. Plasmática
– T
MONOCITOS
• Tamaño 12-25 micras
• Núcleo simple lobulado y grueso
excentrico.
• Citoplasma con vacuolas
numerosas y pequeñas.
• Gránulos pequeños
• MACROFAGOS
• Monocito al macrofago en sangre
• Histiocito al macrofago en tejidos
• Osteoclasto al macrofago en huesos
• Microglia al macrofago en tejido
nervioso
• Celulas de kupffer al macrofago en
higado
Fagocitosis, presentación de
antígenos y activación
MONOCITOS
• Los más grandes
• Darán macrófagos
• Núcleo escotado
• Gran capacidad de
fagocitosis.
• Sistema retículo
endotelial.
FAGOCITOSIS
• La fagocitosis es un proceso del cual una
partícula es ingerida por una célula. Que
se divide en dos etapas: FASE DE
FIJACION: contacto estrecho con la
partícula y el fagocito. FASE DE
INGESTION: fagocita la partícula.
• La fagocitosis requiere energía
metabólica. Creatina fosfato. ATP. Y
sistema de proteínas contráctiles del
citoplasma.
• Vacuola fagocitica: luego de formar el
fagosoma la membrana que encierra la
partícula gradualmente emite protrusiones
y queda dentro de la célula.
• Los gránulos lisosomicos dentro de los
leucocitos entran en oposición con este
fagosoma y las membranas de las dos
estructuras se fusionan constituyendo un
FAGOLISOMA.
• Los gránulos se rompen descargando su
contenido enzimático en la vacuola y entran
en contacto con la partícula ingerida, este
proceso se llama DESGRANULACION.
• Los gránulos son análogos a las lisosomas
de otros y contienen enzimas hidroliticas y
otras sustancias bactericidas.
Fases de la fagocitosis.
1. Reconocimiento: consisten en que las
células encargadas de la fagocitosis
detectan la presencia de una sustancia
extraña dentro del organismo.
2. Quimiotaxis: consiste en que tan pronto el
fagocito reconoce al antígeno, se desplaza
hacia el, usualmente con la formación de
seudópodos. El antígeno no se desplaza
hacia la célula.
3. Ingestión: tan pronto como el fagocito se
encuentra con el antígeno, tiende a ingerirlo
para incorporarlo hacia el citoplasma.
• 4. Digestión. Caracterizado por una
fusión de la membrana que forra los
lisosomas con la membrana de la vacuola
digestiva, y las enzimas del lisosoma
entran en contacto con el antígeno
digiriéndolo.
• 5. Expulsión: si el proceso de fagocitosis
se desarrolla el antígeno es digerido,
formándose el cuerpo residual (producto
de la fusión entre la vacuola y el lisosoma).
Los cuerpos residuales son expulsados al
exterior por fusión de la membrana con la
membrana de la célula.
MECANISMOS INESPECIFICOS DE
DEFENSA
Moléculas y/o sustancias que participan en la
inmunidad innata.
• CITOCINAS: Son proteínas de bajo peso molecular producidas principalmente por
los macrófagos y los linfocitos T4. Se unen a receptores específicos de la célula
diana. Destacan los interferones, las linfocinas, los factores de necrosis tumoral y
las quimiocinas.
• PROTEÍNAS DE FASE ÁGUDA.
• La concentración sérica de las proteínas de fase aguda aumentan rápidamente
durante la infección y permanece elevada durante ésta. Ejemplos:
• a) La proteína C reactiva (PCR) que reconoce y se une por un mecanismo
dependiente de calcio, a los grupos moleculares existentes en una gran variedad
de bacterias y hongos. En particular, se une a la mitad fosforilcolina de la pared del
neumococo y actúa como opsonina, activando el complemento.
• b) El sistema de complemento es un grupo de 20 proteínas séricas cuya función
global es controlar la inflamación. Se activan por una cascada de reacciones
enzimáticas que conducen a:
• – Opsonización de microorganismos.
• – Quimiotaxis y fagocitos.
• – Aumento de flujo sanguíneo e incremento de la permeabilidad en la zona.
• – Lesión de la membrana plasmática de virus, bacterias y células que hayan
inducido la activación.
• c) Los interferones (IFN) son un grupo de proteínas presentes en la infección
vírica.
GRACIAS …

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Inmunidad innata 015 dr vasq

  • 1. INMUNIDAD INNATA Dr. Antonio Vásquez Hidalgo, Ph.D Médico Microbiólogo Salubrista Investigador Science http://www.investigacionvasquez.webs.com
  • 2. • Inmunidad: conjunto de mecanismos de defensa que le permiten a un organismo protegerse de los microagresores que encuentra en su medio ambiente. • Funciones del sistema inmune: 1. Defensa: contra cualquier agente externo o interno que agrede al organismo humano. 2. Homeostasis: mantenimiento del equilibrio del medio interno. 3. Vigilancia: eliminación de todas aquellas células mutantes dentro del organismo.
  • 3. Clasificación: 1. Inmunidad natural o innata. Conjunto de procesos que protegen a cada individuo del primer ataque por los gérmenes presentes en su medio ambiente. Esta presente desde el nacimiento. Las defensas inespecíficas son la piel, las mucosas, las secreciones de las mucosas, los cilios, el pH ácido de ciertas secreciones, la saliva con la lisozima, etc. incluso los leucocitos . 2. Inmunidad adquirida o especifica. Respuesta de defensa inmunológica entre el agente agresor que tiene lugar durante el primer contacto del hospedero con el agente patógeno. Las específicas son las inmunoglobulinas y las células inmunitarias tipo linfocitos
  • 4.
  • 5.
  • 7.
  • 8. Principales componentes INMUNIDAD INNATA Barreras físicas y químicas Células Elementos humorales inespecíficos Mecanismos inespecíficos Fagocitosis Complemento Inflamación Epitelios Sustancias antimicrobianas Fagocíticas Citocidas Otras Complemento Mediadores de inflamación Citocinas Proteínas de fase aguda
  • 9.
  • 10. Barreras físicas y sustancias relacionadas. TEMPERATURA.
  • 11. Barreras anatómicas: • Factores químicos: • Los ácidos grasos del sudor inhiben el crecimiento de bacterias. La lisozima y la fosfolipasa presentes en lágrimas, saliva y secreciones nasales pueden romper la pared celular de bacterias y desestabilizar sus membranas. El pH ácido del sudor y de las secreciones gástricas previene el crecimiento de bacterias. • Factores biológicos La flora normal de la piel y tracto gastrointestinal puede evitar la colonización de bacterias patógenas al secretar substancias tóxicas o al competir con los patógenos por los nutrientes o por la adhesión a las superficies celulares. • Factores mecánicos La piel actúa como nuestra primera línea de defensa contra organismos invasores. La descamación del epitelio de la piel también ayuda a eliminar bacterias y otros agentes infecciosos que se han adherido a las superficies epiteliales. El movimiento de los cilios o la peristalsis ayuda a conservar las vías respiratorias y tracto gastrointestinal libre de microorganismos. Las lágrimas y la saliva ayuda a prevenir las infecciones oculares y bucales respectivamente. El moco ayuda a proteger a los pulmones y al sistema digestivo de las infecciones.
  • 12. BARRERAS FÍSICAS Y QUÍMICAS (PIEL Y MUCOSAS) • PIEL: Barrera mecánica. • Factores responsables: • pH. • Desmosomas. La epidermis esta compuesta por tres tipos de células: a.Queratinocitos: interleuquinas 3 b.melanocitos: melanina. c. células de lagerhans. Entregan partículas a linfoc
  • 15. MUCOSAS • TRACTO UROGENITAL: • pH • La mucosa con abundantes anticuerpos y enzimas.
  • 17. Barreras naturales y sus funciones 1. PIEL: función principal barrera mecánica contra los patógenos. pH de 5 a 6. la acides resulta la degradación de los ácidos grasos. Desmosomas que unen células epiteliales formando uniones fuertes. 2. Mucosa árbol respiratorio: compuesto en su mayoría por células ciliadas, células caliciformes, mucus. Función de atrapar gérmenes. 3. Mucosa del tracto gastrointestinal: pH es bactericida. Una aclorhidria disminuye la resistencia a las infecciones. 4. Tracto genitourinario: pH de orina es bactericida. La expulsión de orina es un fenómeno de barrido que limpia.
  • 18. • 5. lagrimas. La secreción de lagrimas expulsan los gérmenes. La lisozima tiene potente actividad microbicida. • 6. Factores metabólicos y hormonales: los estrógenos favorece indirectamente a la destrucción de algunas infecciones. • 7. Temperatura: disminución de la temperatura favorece el incremento de infecciones. • La fiebre desencadenada por un pirógeno secretado por macrófagos, que en hipotálamo genera la producción de prostaglandinas E. el incremento de temp puede aumentar la producción de anticuerpos 20 veces.
  • 19. En resumen • A. Inmunidad de especie: cada una de las especies: perro, gato, raton,hombre es atacada por un agente especifico que no ataca a las otras especies. Ejem plasmodium etc. • B. Control genético de la respuesta inmune: una especie es resistente a un determinado m.o. que es patógeno para individuos de otra especie. Ej. Mono verde SIDA. • C. Inmunidad racial: obedecen a una selección evolutiva y son controlados genéticamente. Los negros son mas resistentes al plasmodium. • D. Inmunidad de edad: la infancia y la vejez son edades donde se presenta mayor frecuencia las enfermedades infecciosas y malignas. • E. Barreras naturales.
  • 20. Factores que modifican el sistema inmune 1. Genéticos: toda la respuesta inmunitaria esta bajo el control genético. 2. Edad: la edad influye en la inmunidad, existe un estado hipofuncional en niños y ancianos. 3. Factores metabólicos: tales como diabetes, hipotiroidismo. La susceptibilidad a infecciones esta aumentada. 4. Factores ambientales y nutrición: desnutrición- Infección.
  • 21. • 5. Factores anatómicos: primera línea piel y mucosas. • 6. factores microbianos: la flora actúa evitando el crecimiento excesivo y la ulterior infección a patógenos. • 7. Factores fisiológicos: a. El jugo gástrico y pH es poco favorable a la mayor parte de cepas bacterianas.b. la acción ciliar: del sistema respiratorio, c. el flujo normal de la orina, limpia de bacterias las vías urinarias, d. secreciones cutáneas son bactericidas, e. La lisozima es una enzima posee acción bactericida porque rompe acetilaminoazucares, f. la sangre, posee anticuerpos naturales que actúan en forma inespecífica.
  • 26. POLIMORFONUCLEARES • EOSINOFILOS – Se tiñen con eosina (ácido) – Gránulos naranjas. – 2-5 % de leucocitos – Nucleo bilobulado – En mucosas digestivas y respiratorias. – Ingieren complejos Ag-Ac – Parásitos y alergias • BASOFILOS – Se tiñen con colorantes básicos. – Gránulos púrpuras. – 0’5-1 % – Núcleos borrosos. – Gránulos con: • Heparina • Histamina – Intervienen en la respuesta inflamatoria
  • 27. NEUTRÓFILOS • Tamaño redondo 12-15 micras • 90 % circulantes. • Forma redonda bien definida. • Núcleo lobulado 2-5 unidos por bandas de cromatina. Multilobulado. • Citoplasma • Gránulos numerosos separados. – Primarios o azurófilos – Secundarios ó específicos • Células fagocíticas • Se tiñen con colorantes neutros • Gránulos pequeños y muy numerosos • Núcleo muy lobulado. • 65 % de los leucocitos. • Propiedades: – Quimiotaxis – Diapédesis – Fagocitosis
  • 28. EOSINÓFILOS • 2-5 % • Tamaño 12-15 micras • Núcleo bilobulado • Citoplasma con Gránulos abundantes y agrupados voluminosos . • Son atraídos por productos liberados por células T, mastocitos o basofilos. • Funciones – Fagocitosis – Defensa contra parásitos – Liberan histaminasa.
  • 29. BASÓFILOS • Tamaño 10-13 micras • 0.2 % circulan. • Forma redonda. Lleno. • Núcleo bilobulado difícil de observar . • Citoplasma con Gránulos voluminosos glucógeno. Escasas vacuolas. – Histamina
  • 30. LINFOCITOS • Los más pequeños • Diámetro: 6-8 mm • 25 % de leucocitos • Núcleo muy voluminoso • Tipos: – B: cél. Plasmática – T
  • 31. MONOCITOS • Tamaño 12-25 micras • Núcleo simple lobulado y grueso excentrico. • Citoplasma con vacuolas numerosas y pequeñas. • Gránulos pequeños • MACROFAGOS • Monocito al macrofago en sangre • Histiocito al macrofago en tejidos • Osteoclasto al macrofago en huesos • Microglia al macrofago en tejido nervioso • Celulas de kupffer al macrofago en higado Fagocitosis, presentación de antígenos y activación
  • 32. MONOCITOS • Los más grandes • Darán macrófagos • Núcleo escotado • Gran capacidad de fagocitosis. • Sistema retículo endotelial.
  • 33.
  • 34. FAGOCITOSIS • La fagocitosis es un proceso del cual una partícula es ingerida por una célula. Que se divide en dos etapas: FASE DE FIJACION: contacto estrecho con la partícula y el fagocito. FASE DE INGESTION: fagocita la partícula. • La fagocitosis requiere energía metabólica. Creatina fosfato. ATP. Y sistema de proteínas contráctiles del citoplasma. • Vacuola fagocitica: luego de formar el fagosoma la membrana que encierra la partícula gradualmente emite protrusiones y queda dentro de la célula.
  • 35. • Los gránulos lisosomicos dentro de los leucocitos entran en oposición con este fagosoma y las membranas de las dos estructuras se fusionan constituyendo un FAGOLISOMA. • Los gránulos se rompen descargando su contenido enzimático en la vacuola y entran en contacto con la partícula ingerida, este proceso se llama DESGRANULACION. • Los gránulos son análogos a las lisosomas de otros y contienen enzimas hidroliticas y otras sustancias bactericidas.
  • 36. Fases de la fagocitosis. 1. Reconocimiento: consisten en que las células encargadas de la fagocitosis detectan la presencia de una sustancia extraña dentro del organismo. 2. Quimiotaxis: consiste en que tan pronto el fagocito reconoce al antígeno, se desplaza hacia el, usualmente con la formación de seudópodos. El antígeno no se desplaza hacia la célula. 3. Ingestión: tan pronto como el fagocito se encuentra con el antígeno, tiende a ingerirlo para incorporarlo hacia el citoplasma.
  • 37. • 4. Digestión. Caracterizado por una fusión de la membrana que forra los lisosomas con la membrana de la vacuola digestiva, y las enzimas del lisosoma entran en contacto con el antígeno digiriéndolo. • 5. Expulsión: si el proceso de fagocitosis se desarrolla el antígeno es digerido, formándose el cuerpo residual (producto de la fusión entre la vacuola y el lisosoma). Los cuerpos residuales son expulsados al exterior por fusión de la membrana con la membrana de la célula.
  • 39. Moléculas y/o sustancias que participan en la inmunidad innata. • CITOCINAS: Son proteínas de bajo peso molecular producidas principalmente por los macrófagos y los linfocitos T4. Se unen a receptores específicos de la célula diana. Destacan los interferones, las linfocinas, los factores de necrosis tumoral y las quimiocinas. • PROTEÍNAS DE FASE ÁGUDA. • La concentración sérica de las proteínas de fase aguda aumentan rápidamente durante la infección y permanece elevada durante ésta. Ejemplos: • a) La proteína C reactiva (PCR) que reconoce y se une por un mecanismo dependiente de calcio, a los grupos moleculares existentes en una gran variedad de bacterias y hongos. En particular, se une a la mitad fosforilcolina de la pared del neumococo y actúa como opsonina, activando el complemento. • b) El sistema de complemento es un grupo de 20 proteínas séricas cuya función global es controlar la inflamación. Se activan por una cascada de reacciones enzimáticas que conducen a: • – Opsonización de microorganismos. • – Quimiotaxis y fagocitos. • – Aumento de flujo sanguíneo e incremento de la permeabilidad en la zona. • – Lesión de la membrana plasmática de virus, bacterias y células que hayan inducido la activación. • c) Los interferones (IFN) son un grupo de proteínas presentes en la infección vírica.

Editor's Notes

  1. 18/08/2015
  2. 18/08/2015
  3. 18/08/2015
  4. 18/08/2015