Successfully reported this slideshow.
We use your LinkedIn profile and activity data to personalize ads and to show you more relevant ads. You can change your ad preferences anytime.

metastatik meme kanserinde sistemik tedavi

6,606 views

Published on

Published in: Education, Health & Medicine
  • Be the first to comment

metastatik meme kanserinde sistemik tedavi

  1. 1. Metastatik Meme Kanserinde Sistemik Tedavi Dr. M. Kadri Altundağ Hacettepe Üniversitesi Onkoloji Enstitüsü Medikal Onkoloji Bilim Dalı 20 Mart 2010, Ankara
  2. 2. MMK de T edavi H edefleri <ul><li>Palyasyon </li></ul><ul><li>Ya ş am s ü resini uzatmak </li></ul><ul><li>Hayat kalitesini art ı rmak </li></ul><ul><li>K ü r </li></ul>
  3. 3. MMK d e Optimal Tedavi Se ç imi İç in Kritik Noktalar <ul><li>Klinik </li></ul><ul><li>Hastal ı k b ö lgesi </li></ul><ul><ul><li>Y ü ksek riskli lezyonlar </li></ul></ul><ul><li>Hastal ığın yayg ı nl ığı </li></ul><ul><ul><li>Organ fonksiyonu </li></ul></ul><ul><li>Hastal ıksız sa ğ kal ı m s ü resi </li></ul><ul><li>Ö nceki tedaviler </li></ul><ul><li>Hasta tercihi </li></ul><ul><li>Komorbidite </li></ul><ul><li>Biyolojik </li></ul><ul><li>ER durumu </li></ul><ul><li>PR durumu </li></ul><ul><li>HER-2 amplifikasyon/ </li></ul><ul><li>aşırı ekspresyon </li></ul><ul><li>Dola ş an t ümör hucreleri </li></ul><ul><li>P53 (?) </li></ul><ul><li>EGFR (?) </li></ul><ul><li>PI3K/AKT/PTEN (?) </li></ul><ul><li>SNPs </li></ul>
  4. 4. MMK de Tedavi Seçenekleri Metastatik Meme Kanseri <ul><li>Sınırlı metastaz </li></ul><ul><li>Hormon reseptörleri pozitif </li></ul><ul><li>Hormon a duyarlı </li></ul><ul><li>Rekürrensiz sağkalım  1–2 yıl </li></ul><ul><li>Ekstensif metastaz veya vi seral metastaz </li></ul><ul><li>Hormon reseptörleri negatif </li></ul><ul><li>Hormona duyarlı değil </li></ul>Birinci basamak hormonoterapi Birinci basamak kemoterapi Cevap Cevap yok Progresyon yok Progresyon var Progresyon varsa , ikinci basamak hormonoterapi İkinci basamak kemoterapi Hortobagyi GN. N Engl J Med. 1998;339:974-984.
  5. 5. MMK de Tedavi Algoritması HER2– Hormon-re s ept ö r – MMK An trasiklinler Ta ksanlar Gem s itabin Capecitabin Vinorelbin Liposomal doxorubi s in Kombinasyon rejimleri Hormonoterapi/kemoterapi + Herceptin HER2+ HER2+ Tamoxifen Aromata z inhibit örü Fulvestrant Over supresyonu HER2– ( Kemoterapi ) Diğer faktörler : Önceki adjuvan tedavi Hastalıksız interval Hastalığın yayılımı Hedefe yönelik tedaviler : Bevacizumab ; lapatinib ; trastuzumab Yeni sitotoksik ajanlar: A braxane,e pothilon lar Hormon-re s ept ö r +
  6. 6. Ö zel T edavi G erektiren M etastatik Bölgeler <ul><li>Kemik </li></ul><ul><ul><li>Orthopedik cerrahi, radyoterapi, bisfosfonatlar, radyonuklidler </li></ul></ul><ul><li>Beyin </li></ul><ul><ul><li>Cerrahi </li></ul></ul><ul><ul><li>Radyoterapi </li></ul></ul><ul><ul><li>Intratekal/intraventrikuler kemoterapi </li></ul></ul><ul><li>Plevral/perikardial ef ü zyon, asit </li></ul><ul><ul><li>Drenaj, pl ö rodezi, ş ant </li></ul></ul><ul><li>Karaci ğ er </li></ul><ul><ul><li>Cerrahi eksizyon, kryoterapi, radiofrequency ablasyon, hepatic arter veya portal ven inf ü zyonu </li></ul></ul>
  7. 7. MMK’da Prognostik Fakt ö rler <ul><li>Sa ğ kal ı m </li></ul><ul><li>Hastal ığın yayg ı nl ığı </li></ul><ul><li>Performans durumu </li></ul><ul><li>Daha ö nce palyatif radyoterapi </li></ul><ul><li> alkalen fosfataz </li></ul><ul><li> LDH </li></ul><ul><li>Cevap Oran ı </li></ul><ul><li>Kilo kayb ı </li></ul><ul><li>Palyatif radyoterapi </li></ul><ul><li> alkalen fosfataz </li></ul><ul><li> hemoglobin </li></ul><ul><li> trombosit sayisi </li></ul><ul><li>Nodal tutulum </li></ul>Swenerton KD, et al, Cancer Res 39:1552-62, 1979
  8. 8. Uzun Hastal ı ks ı z Sa ğkalımlı Hastalar ı n Özellikleri <ul><li>S ınırlı metastatik hastal ı k </li></ul><ul><li>( bir organ tutulumu) </li></ul><ul><li>Gen ç ya ş </li></ul><ul><li>M ü kemmel performans durumu </li></ul><ul><li>Normal organ fonksiyonu </li></ul><ul><li>Komorbidite yok </li></ul>
  9. 9. &quot;A small but very important subset of MBC patients, for example, those with a solitary metastatic lesion, can achieve complete remission and a long survival. A more aggressive and multidisciplinary approach should be considered for these selected patients. A clinical trial addressing this specific situation is needed.&quot;
  10. 10. MMK D e Kemoterapi Analizi 1975-1997 <ul><li>Y ü ksek Cevap O ran ı </li></ul><ul><li>Polikemoterapi </li></ul><ul><li>Antrasiklinler </li></ul><ul><li>Tam doz kemoterapi </li></ul><ul><li>Kombine kemo-hormonoterapi </li></ul><ul><li>Di ğ er kemoterapiler </li></ul><ul><li>D üşü k C evap O ran ı </li></ul><ul><li>Tek ajan tedavi </li></ul><ul><li>Antrasiklin yok </li></ul><ul><li>D üşü k doz kemoterapi </li></ul><ul><li>Yaln ı zca kemoterapi </li></ul><ul><li>CMF </li></ul>R. Fossati, et al., J Clin Oncol 16:3439, 1998
  11. 11. Ard ışı k v s Kombinasyon Avantajlar v e Dezavantajlar <ul><li>Kombine </li></ul><ul><li>Y ü ksek cevap oran ı </li></ul><ul><li>Y ü ksek tam cevap oran ı </li></ul><ul><li>Progresyona kadar ge ç en s ü re uzuyor </li></ul><ul><li>Multipl diren ç geli ş imi </li></ul><ul><li>Sinerjistik etki 1+ 1 =3 </li></ul><ul><li>Daha ç ok yan etki </li></ul><ul><li>Ard ışı k </li></ul><ul><li>Yan etkiler daha az </li></ul><ul><li>Uygul a mas ı kolay </li></ul><ul><li>S a ğ kal ı mlar ayn ı ? </li></ul><ul><li>D üşü k cevap oran ı </li></ul><ul><li>Progresyona kadar ge ç en s üre k ı sa </li></ul>
  12. 12. Rasyonel Kombinasyon Tedavileri <ul><li>Sinerjistik K ombinasyonlar </li></ul><ul><ul><li>K ape s itabin ve taksanlar </li></ul></ul><ul><ul><li>Taksan ve gemsitabin </li></ul></ul><ul><ul><li>Taksan ve antrasiklinler </li></ul></ul><ul><ul><li>Trastuzumab ve taksanlar </li></ul></ul><ul><ul><li>Trastuzumab ve platinum bile ş ikleri </li></ul></ul>
  13. 13. MMK de Yeni Tedavilerin Sağkalıma Etkisi Giordano S et al, Cancer 100:44-52, 2004
  14. 14. MMK: Genel Sağkalım Kanada Ç al ış mas ı Kohort N Med y an 1 yıl 2 yıl Yeni ajanlar 1991-1992 424 435 gün % 56 % 34 — 1994-1995 561 449 gün % 55 % 33 taksan , vinorelbine 1997-1998 641 562 gün % 64 % 44 docetaxel, aromataz inhibitörü 1999-2001 525 661 gün % 71 % 45 capecitabin, trastuzumab , Chia SKL. ASCO, 2003; Abstract 22. gemsitabin
  15. 15. MMK de Endokrin Tedavi Seçenekleri
  16. 16. Endokrin T edavi Ş emas ı İ kinci basamak tedavi Üçüncü basamak tedavi D ö rdunc ü basamak tedavi Over Ablasyonu Aromata z İ nhibitor (+/- AI) veya ant iestro j en Aromata z İ nhibitor ü Progestin veya (Eğer postmenopoz ise) SERD Progestin / Androjen Androjen SERM Re kü rren hastal ı k Adjuvan veya 1. Basamak tedavi Premenopozal Postmenopozal Aromataz İ nhibitor veya SERM
  17. 17. HER2 Negatif MMK de Tedavi Seçenekleri
  18. 18. Hastalar : 576 evre IV meme kanseri T edavi : Haftalık paclitaxel 80 mg/m2 vs 3 haftada bir paclitaxel 175 mg/m2 Sonuçlar Haftalık 3 Haftada Bir RR %40 %28 p=0.017 TTP 9 ay 5 ay p=0.0008 OS 24 ay 16 ay p=0.17 Toksisite (grad 3,4) N ötropeni %5 15% Motor N öropati %8 %4 Sens N öropati %23 %12 Myalgia/Arthralgia %1 %5 Seidman A et al, ASCO 2004, abstract # 512 Metastatik Meme Kanseri Haftalık vs. 3 Haftada Bir Paclitaxel
  19. 19. Metastatik Meme Kanserinde AB-paclitaxel (Abraxane) vs. Paclitaxel AB-paclitaxel (Abraxane) 260 mg/m 2 IV 3 haftada bir Standard Premedikasyon Yok Paclitaxel 175 mg/m 2 IV 3 haftada bir Standard Premedi kasyon var Randomiza syon Gradishar W et al, J Clin Oncol 23, 2005
  20. 20. Paclitaxel AB-Paclitaxel (175 mg/m2) (260 mg/m2) Sonuçlar RR %11.1 %21.5 p=0.003 TTP 17 hafta 23 hafta p=0.006 To ksisite (grad 3,4) N ötropeni %53 %34 p<0.001 Feb n ötropeni <1% %<1 Sens N ötropeni %2 %10 p<0.001 Metastatik Meme Kanserinde AB-paclitaxel (Abraxane) vs. Paclitaxel Gradishar W et al, J Clin Oncol 23, 2005
  21. 21. Metastatik Meme Kanserinde Ab-Paclitaxel (Abraxane) vs Docetaxel Cevap Oranı (%) 300 mg/m 2 100 mg/m 2 150 mg/m 2 docetaxel q3w qw 3/4 qw 3/4 100 mg/m 2 q3w ( A : n = 76) ( B : n = 76) ( C : n = 74) ( D : n = 74) Ab- paclitaxel (Abraxane) Gradishar W et al, ASCO 2007, abstract # 1032
  22. 22. HER2 Negatif MMK de Rasyonel Kombinasyon Tedavileri <ul><li>Sinerjistik K ombinasyonlar </li></ul><ul><ul><li>Taksan ve antrasiklinler </li></ul></ul><ul><ul><li>K ape s itabin ve taksanlar </li></ul></ul><ul><ul><li>Taksan ve gemsitabin </li></ul></ul>
  23. 23. Dizdar & Altundag. Expert Opin Emerging Drugs 2008
  24. 24. Metastatik Meme Kanseri 1. BASAMAK TEDAVİSİ – TAX 306 Nabholtz et al. JCO , 2003 Çalışma Şeması: AT A 50 mg/m 2 + T 75 mg/m 2 AC A 60 mg/m 2 + C 600 mg/m 2 <ul><li>Dahil edilme kriterleri : </li></ul><ul><li>Ölçülebilir/ d eğerlendirilebilir hastalık </li></ul><ul><li>Metastatik meme kanseri için tedavi </li></ul><ul><li>almamış olmak </li></ul><ul><li>Daha önceden antrasiklin içeren </li></ul><ul><li>adjuvant tedavi almamış olmak </li></ul><ul><li>KPS  60% </li></ul>RANDOMİ ZA S YON Amaçlar  Primer : Medyan progresyona kadar geçen süre Sekonder : Ya n ıt oranı , güven li lik , hayat kalitesi, sağkalım
  25. 25. Metastatik Meme Kanseri 1. BASAMAK TEDAVİSİ – TAX 306 Nabholtz et al. JCO , 2003 Progresyona Kadar Geçen Süre(ITT): 0 0.2 0.4 0.6 0.8 1 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 70 75 80 85 90 95 100 AT AC Hasta sayısı 214 215 1 yılda progresyon suz olma % 28 19 Hafta 0 Olasılık Log-Rank Test p = .0153
  26. 26. Metastatik Meme Kanseri 1. BASAMAK TEDAVİSİ – TAX 306 Nabholtz et al. JCO 2003 Hematolojik Toksisite: AT AC % hasta % kürler % hasta % kürler Toksisite (n=213) (n=1,354) (n=210) (n=1,312 ) Nötropeni ( Grad 3/4) 96 82 87 69 Febril nötropeni 33 7 10 2 İ nfeksiyon ( Grad 3/4) 7 1 2 <1 Septik ölüm 0 hasta 1 hasta
  27. 27. Metastatik Meme Kanseri 1. BASAMAK TEDAVİ – TAX 307 Çalışma Şeması: Mackey et. al, ASCO 2002 (abs 137) RANDOMİZASYON TAC Docetaxel 75 mg/m 2 IV Doksorubisin 50 mg/m 2 IV Siklofosfamid 500 mg/m 2 IV her 3 hft.  6 kür FAC 5-FU 500 mg/m 2 IV Doksorubisin 50 mg/m 2 IV Siklofosfamid 500 mg/m 2 IV her 3 hft.  6 kür <ul><li>Dahil edilme kriterleri : </li></ul><ul><li>Daha öceden tedavi edilmeyen metastatik meme kanserli hastalar </li></ul><ul><li>Daha ö n ce adjuvant ve neoadjuvant kemoterapi alınabilir . </li></ul><ul><li>Kümülatif doksorubisin (epirubisin ) dozu  240 mg/m 2 (  400 mg/m 2 ) </li></ul>Antrasiklin almayan hastalar ek 2 kür daha tedavi alabilirler.
  28. 28. Metastatik Meme Kanseri 1. BASAMAK TEDAVİ – TAX 307 Tümör Cevabı(ITT): Mackey et. al, ASCO 2002 (abs 137) TAC FAC (n=242) (n=242) Tam Cevap 7% 3% Genel Cevap Oranı 55% 44% P rogresif Hastalık 9% 15% Odds-Ratio ( cevabın ) = 1.5 (95% CI: 1.1-2.2) p = 0.023
  29. 29. Metastatik Meme Kanseri 1. BASAMAK TEDAVİSİ – TAX 307 Mackey et. al, ASCO 2002 (abs 137) Progresyona Kadar Geçen Süre(ITT): p = 0.51 (log-rank test) Kümülatif olasılık Hafta Risk sayısı FAC TAC 242 171 102 35 16 10 242 177 100 42 22 10 6 TAC FAC 26.7-31.7 28.3-34.3 95% CI 28.9 31.1 Med y an hf. 76 (31%) 74 (31%) Censored 166 (69%) 168 (69%) Olay FAC TAC TAC FAC 26.7-31.7 28.3-34.3 95% CI 28.9 31.1 Med y an hf. 76 (31%) 74 (31%) Censored 166 (69%) 168 (69%) Olay FAC TAC
  30. 30. Kapesitabin’in Enzimatik Aktivasyonu Barsak Karaciğer Kapesitabin 5 ' -DFCR 5 ' -DFUR CyD 5 ' -DFCR 5 ' -DFUR 5-FU T ü m ö r Xeloda CyD CE 5 ' -DFCR = 5 ' -deoxy-5-fluorocytidine; 5 ' -DFUR = 5 ' -deoxy-5-fluorouridine; CE = carboxylesterase; CyD = cytidine deaminase T imidin fosforilaz (TP) Miwa M et al. Eur J Cancer 1998;34:1274-81 Schüller J et al. Cancer Chemother Pharmacol 2000;45:291-7
  31. 31. Önceden A ntrasiklinle T edavi E dil miş Metastatik Meme Kanserli H astalarda K ombine Xeloda / D osetaksel tedavisi : Randomize F az III Ç alışma <ul><li>Daha önce antrasiklin-esaslı kemoterapi almış olan 511 hasta </li></ul>O’Shaughnessy J et al: J Clin Oncology 2002 Randomizasyon Kapesitabin: 1,250mg/m 2 günde 2 kez, 1–14.günler Dosetaksel (T): 75mg/m 2 , 1.gün Dosetaksel (T): 100mg/m 2 , 1.gün
  32. 32. METASTAT İ K MEMEDE XELODA ® KOMB İ NASYONLARI <ul><li>XELODA / TAXOTERE - (XT) </li></ul>
  33. 33. METASTAT İ K MEMEDE XELODA ® KOMB İ NASYONLARI <ul><li>XELODA / TAXOTERE - (XT) </li></ul>O’Shaughnessy J et al: J Clin Oncology 2002
  34. 34. Antrasiklin ve Taksan tedavisi sonrasında Kapesitabin Monoterapi Çalışmaları ile Elde Edilen İstikrarlı Etkin Sonuçlar Mavroudis (n=47) Kapesitabin Gemsitabin+Vinorelbin 24.1 25.8 5.8 3.7 --- ---
  35. 35. MMK de Tek Ajan Gemsitabin Çalışmaları Do z mg/m 2 1,8,15 n Yanıt Oranı % (CR) Med yan TTP ( ay ) Med yan S ağkalım ( ay ) Carmichae l et al J Clin Oncol 1995 800 40 25 (3) NR 11.5 Gerson et al Anti Cancer Drugs 2000 1 25 0 19 42 ( 2) NR NR Blackstein et al Oncology 2002 1200 35 37 (2) 5.1 21.1 Spielmann et al Oncology 2001 1200 41 29 (4) 8.1 18.6 Brodowicz et al Breast 2000 1250 25 2 sıra : 22 3 sıra : 13(1) 5.1 3.5 2 sıra : 12.6 3 sıra : 7.5
  36. 36. Metastatik Meme Kanserinde Gemsitabin-Taksan Kombinasyon Çalışmaları
  37. 37. Gemsitabin + Taksan Kombinasyonunun Rasyoneli <ul><li>F arklı etki mekanizmaları- (Gem sitabin S-fazı, Ta ks anlar G2/M fazı) </li></ul><ul><li>in vitro sinerjistik etki ve çapraz direncin olmaması </li></ul><ul><li>G emzar’ın toksisite profili kombin a syona uygun </li></ul><ul><li>Gemzar + dosetaksel daha önce taksan almış hastalarda da etkili </li></ul>
  38. 38. Metastatik Meme Kanserinin Birinci Basamak Tedavisinde Gem sitabin + Paclitaxel v s. Paclitaxel <ul><li>KS Albain, S Nag, G Calderillo-Ruiz, JP Jordaan, </li></ul><ul><li>A Llombart, A Pluzanska, M Pawlicki, </li></ul><ul><li>JM Reyes, AS Melemed, J O’Shaughnessy </li></ul>JCO 2008
  39. 39. GT kolu 21- günlük kür R A N D O M İ Z E T kolu 21-günlük kür Gün 1: Gün 1: Pa k lita ksel 175 mg/m 2 Gemsitabin 1250 mg/m 2 Gemsitabin 1250 mg/m 2 Gün 8 : Paklitaksel 175 mg/m 2 n=267 n=262 MMK de Gem sitabin + Paclitaxel v s. Paclitaxel JCO 2008
  40. 40. <ul><li> GT (n=267) T (n=262) </li></ul><ul><li>Med yan TT P, ay 5. 2* 2 . 9 </li></ul><ul><li>(95% CI) (4. 2 - 8 . 6 ) (2. 6 - 3 . 7 ) </li></ul><ul><li>6. ayda progresyonsuz 37* 2 3 </li></ul><ul><li>hasta (%) </li></ul>Gem sitabin + Paclitaxel v s. Paclitaxel Progresyona Kadar Geçen süre * P<.0001 * P<.0027 JCO 2008
  41. 41. 18.5 ay 15.8 ay Gem sitabin + Paclitaxel v s. Paclitaxel Genel sağkalım JCO 2008 0 .0 0.2 0.4 0.6 0.8 1.0 Zaman ( Ay ) 0 6 12 18 24 30 36 42 Genel Sağkalım Olasılığı GT T Log rank p=0.018 Hazard Ratio 0.78 (0.63, 0.96)
  42. 42. Gem sitabin + Paclitaxel v s. Paclitaxel Grad 3 / 4 Hematolojik Toksisite % Hasta G + P (n=262) Grad 3 Grad4 P (n=259) Grad3 Grad4 Anemi 6 1 2 < 1 L ökopeni 10 1 2 0 N ötropeni 31 17 4 7 T rombositopeni 5 1 0 0 Febril nötropeni 5 2 İlaca Bağlı Ölüm 1 hasta 1 hasta
  43. 43. Daha Önceden Antrasiklin Almış Metastatik Meme Kanserinin Tedavisinde Gemcitabine plus Docetaxel (GD) v s Capecitabine plus Docetaxel (CD) Faz III çalışma S Chan, G Romieu, J Huober, T Delozier, M Tubiana-Hulin, A Lluch, A Schneeweiss, A Llombart, E Carrasco, P Fumoleau JCO 2008
  44. 44. Rasyonel <ul><li>MMK de Gemcitabin plus paclitaxel kombinasyonu tek başına paklitakselden üstündür ( Albain ASCO 2004, #510 ) </li></ul><ul><li>MMK de Capecitabin plus docetaxel tek başına docetaksel den üstündür ( O’Shaughnessy JCO 2002 ) </li></ul><ul><li>Toksisite profili optimal kombinasyon tedavisinin seçiminde önemli bir faktördür </li></ul>
  45. 45. GD Kolu RANDOM İ Z ASYON Do s eta kse l 75 mg/m 2 G 1 Ge msitabin 1000 mg/m 2 G 1, 8 – 21 günde bir Do s eta kse l 75 mg/m 2 G 1 K ape s itabin 1250 mg/m 2 bid G 1-14 21- günde bir CD Kolu İlk veya ikinci basamak Hastalar tedaviye progresyona kadar devam etmişlerdir. Hastalık değerlendirilmesi her üç kürden sonra JCO 2008
  46. 46. Sağkalım Dağılım Fonksiyonu 0.00 0.25 0.50 0.75 1.00 Haftalar 0 20 40 60 80 100 120 P=0.2886 (log-rank) CD kolu GD kolu 208 114 43 16 3 Riskli hastalar JCO 2008 MMK de Gemsitabin+Docetaxel vs Capecitabin+Docetaxel Progres yonsuz Sağkalım
  47. 47. Toksisite profili GD kolunda daha olumlu <ul><li>Etkinlik parameter i arasında bir fark yokr </li></ul><ul><ul><li>PFS, ORR, TtTF </li></ul></ul><ul><li>G rad 3 El-Ayak sendromu (0 vs 26%) </li></ul><ul><li>G rad 3/4 di y are (7 vs 18%) </li></ul><ul><li>G rad 3/4 mu k o z it (4 vs 17%) </li></ul><ul><li>İlaca bağlı yan etki nedeniyle tedavinin bırakılması (13 vs 28%) </li></ul>MMK de Gemsitabin+Docetaxel vs Capecitabin+Docetaxel ÖZET
  48. 48. Metastatik Meme Kanserinde Gemsitabin-Cisplatin Kombinasyon Çalışmaları
  49. 49. Araştırmacı Do z Basamak n Cevap Oranı Ruiz G 1200 (1,8) 1 3 1 %81 C 75 (1) q21 Shaharyar G 1250 (1,8) 2 21 %62 C 75 ( 2 ) q21 Galvez G 1 2 00 (1,8 ,15 ) 2 41 %49 C 50 ( 1 ) q2 8 Xu G 1200 (1,8) 2 43 %44 C 30 ( 1 )q2 1 MMK de Gemsitabin + Cisplatin Birinci gün Cisplatin Uygulaması ile
  50. 50. <ul><li>25 faz II çalışma; yaklaşık 1000 hasta </li></ul><ul><li>Etkin ; hem relaps görülen hastalarda hem de hiç tedavi görmemiş hastalarda </li></ul><ul><li>D iğer rejim ve ajanlara karşı çapraz direnç yok </li></ul><ul><li>Toksisite , sisplatin dozuna ve tedavinin sırasına bağlı olarak değişmekte </li></ul>Metastatik Meme Kanserininin Tedavisinde Gemsitabin+ Cisplatin Kombinasyonları Sonuçlar
  51. 51. “ Tripl Negatif”: Optimal tedavi ne olmal ı d ı r? <ul><li>ER, PR and HER2 negatif </li></ul><ul><li>Baz ı lar ı nda EGFR ekspresyonu; BRCA1-mutasyo n lu t ü m ö rler in çoğu bu grupta </li></ul><ul><li>Kemoterapi tek tedavi se çeneği </li></ul><ul><li>Molek ü ler ö zellikleri ara ş t ırılıyor </li></ul>
  52. 52. TNMK de Güncel Hedefler Arslan C, Dizdar O, Altundag K. Expert Opin Pharmacother 2009 Hedef R asyonel Tedavi DNA DNA aberra syonları (BRCA1 muta syonu ) , DNA onarım mekanizmasındaki bozuklukluklar Kemoterapi - Double strand DNA kırıkları , platin analogları , topoi zomeraz I ve II inhibit örleri PARP1 BRCA1 disfonksiyonu PARP inhibit örleri EGFR Artmış ekspresyon (%50 – %70) Cetuximab, erlotinib c-kit Artmış ekspresyon (%31) İ matinib Src Artmış ekspresyon , dasatinib ’e hassasiyet Dasatinib
  53. 53. Addition of PARP1 Inhibitor BSI-201 to Gemcitabine/Carboplatin Improves Outcomes in Metastatic TNBC O’Shaughnessy J, et al. ASCO 2009. Abstract 3. Restaging every 2 Cycles 21-day cycle *Patients randomized to gem/carbo alone could crossover to receive gem/carbo + BSI-201 at disease progression. BSI-201 5.6 mg/kg IV on Days 1, 4, 8, 11 + Gem 1000 mg/m 2 IV on Days 1, 8 + Carbo AUC 2 IV on Days 1, 8 Metastatic TNBC (N = 120) RANDOMIZE BSI-201: S mall molecule PARP inhibitor Gem* 1000 mg/m 2 IV on Days 1, 8 + Carbo AUC 2 IV on Days 1, 8
  54. 54. Addition of PARP1 Inhibitor BSI-201 to Gemcitabine/Carboplatin Improves Outcomes in Metastatic TNBC O'Shaughnessy et al. ASCO 2009 Abstract 3 Survival, mos Gemcitabin/ Carboplatin (n = 59) BSI-201 + Gemcitabin/ Carboplatin (n = 57) HR (95% CI) P Value Median PFS 3.3 6.9 0.342 (0.200-0.584) < .0001 Median OS 5.7 9.2 0.348 (0.189-0.649) .0005
  55. 55. Olaparib Active, Well Tolerated in Heavily Pretreated Patients With Advanced Breast Cancer and BRCA1/BRCA2 Mutations Tutt A et al. Asco 2009 Abstract CRA501 Outcome Olaparib 400 mg BID Olaparib 100 mg BID Intent-to-treat cohort, n 27 27 ORR, n (%) 11 (41) 6 (22) CR, n (%) 1 (4) 0 (0) PR, n (%) 10 (37) 6 (22) Per protocol cohort, n 26 24 ORR, n (%) 11 (42) 6 (25) CR, n (%) 1 (4) 0 (0) PR, n (%) 10 (39) 6 (25) Median PFS, mos (95% CI) 5.7 (4.6-7.4) 3.8 (1.9-5.5)
  56. 56. HER2 Pozitif MMK de Tedavi Seçenekleri
  57. 57. HER2 Biyolojisi
  58. 58. HER Ailesi : Ligan dın Bağlanması , Dimeriza sy on, ve Fosforilazyon EGF EGF Alt İleti Yolllarının Aktivasyonu HER2 ( Açık ) HER1 ( Kapalı ) HER1 ( Açık ) Dimeriza sy on Fosforilazyon Roskoski. Biochem Biophys Res Commun. 2004;319:1; Herbst. Int J Radiat Oncol Biol Phys . 2004;59(suppl):21.
  59. 59. HER2+ Meme Kanserlerinde Prognoz 0 2 4 6 8 10 12 14 16 Yıl 0.2 0.3 0.4 0.5 0.6 0.7 0.8 0.9 1.0 Sağkalım P <0.0001 HER2 – HER2+ 0 0.1 Witton et al. J Pathol . 2003;200:290. N=220 ( Çoğu >1 cm); bütün hastalara standard tedavi verildi
  60. 60. HER2-Po zitif Metastati k Meme Kanserinde Tedavi Trastuzumab Mono terapisi
  61. 61. Trastuzumab Monot erapi Çalışmaları : Etkinlik Özeti MMK için KT Ref n Toplam FISH+ FISH– Yok 1, 2 111 26 * 34 7 Yok 3 105 19 † – – 1 – 2 1, 4 222 15 * 19 0 0 - >2 5 43 11.6* – – * Bütün hastalar IHC olarak HER2+; haftalık tarstuzumab tedavisi † Bütün hastalar HER2+ IHC 3+ veya FISH+ ; trastuzumab tedavisi 3 haftada bir . 1. Vogel et al. Proc Am Soc Clin Oncol. 2001;20:22a. Abstract 86; 2. Vogel et al. J Clin Oncol. 2002;20:719; 3. Baselga et al. J Clin Oncol. 2005;23:2162; 4. Cobleigh et al. J Clin Oncol. 1999;17:2639; 5. Baselga et al. J Clin Oncol . 1996;14:737. Cevap Oranı (%)
  62. 62. HER2-Po zitif Metastati k Meme Kanserinde Tedavi Trastuzumab ile Kemoterapi -İkili Kombinasyon-
  63. 63. İn Vitro Trastuzumab + Kemoterapi Kombinasyonları Pegram M et. al. JNCI 2004
  64. 64. MMK de Birinci Basamak Tedavide Kemoterapi  Trastuzumab Pivotal Çalışma AC = do ksorubisin 60 mg/m 2 ( veya epirubisin 75 mg/m 2 ) + siklofosfamid 600 mg/m 2 ; q3 hafta  6. Paclitaxel 175 mg/m 2 q3 hafta  6. Trastuzumab 4 mg/kg yükleme dozu , sonra 2 mg/kg haftada bir progresyona kadar . Slamon et al. N Engl J Med. 2001;344:783 . Adjuvan ant rasiklin var A djuvan ant rasiklin yok Paclitaxel (n=96) Trastuzumab + paclitaxel (n=92) AC (n=138) Trastuzumab + AC (n=143) S R R HER2 IHC 2+/3+ (N=469)
  65. 65. MMK de Birinci Basamak Tedavide Kemoterapi  Trastuzumab Pivotal Çalışma: Etkinlik ORR P <0.001 Med yan TTP P <0.001 Med yan sağkalım P =0.046 Ay (TTP, s ağkalım ) ORR (%) Trastuzumab + kemoterapi (n=235) Kemoterapi (n=234) Slamon et al. N Engl J Med . 2001;344:783.
  66. 66. MMK de Birinci Basamak Docetaxel  Trastuzumab : Randomize Faz II Çalışma Extra et al. J Clin Oncol. 2005;23(16S):17s. Abstract 555; Marty et al. J Clin Oncol . 2005;23: 4265 . Opsiyonel R HER2 IHC 3+/FISH+ (N=188) Docetaxel 100 mg/m 2 q3 hafta  6 Trastuzumab 4 mg/kg, sonra 2 mg/kg q hafta Progresyona kadar + Docetaxel 100 mg/m 2 q3 hafta  6 PD Trastuzumab
  67. 67. MMK de Birinci Basamak Docetaxel  Trastuzumab : Etkinlik Marty et al. J Clin Oncol . 2005;23: 4265 . <ul><li>45 “ Uzun süreli yaşayan ” hastanın (≥ 3 y), 41’i trastuzumabı başlangıc rejimi olarak veya crossover da aldı </li></ul>P =0.0002 P =0.0001 P =0.0325
  68. 68. MMK de Trastuzumab ve Gemcitabin kombinasyonu : Faz II Çalışmalar * % 44 hastada HER2+ IHC 3+. O’Shaughnessy et al. Clin Breast Cancer. 2004;5:142. Peacock et al. J Clin Oncol. 2005;23(16S):54s. Abstract 704 . Çalışma HER2+ % , ORR (% 95 CI) Med y an TTP veya PFS ( ay ) Önce den b ir veya daha fazla O’Shaughnessy et al, 2004 (N=61) IHC 2+/3+ 38 * (26-50) 5.8 Önce den 0 -2+ rejim Peacock et al, 2005 (N=40) IHC 3+/ FISH+ 33 (NR) 3.9
  69. 69. MMK de Trastuzumab ve Vinorelbin kombinasyonu : Faz II Çalışmalar Jahanzeb et al. Oncologist . 2002;7:410; Bernardo et al. Ann Oncol . 2002;13(suppl 5):51. Abstract 181P; Burstein et al. J Clin Oncol . 2003;21:2889; Chan et al. J Clin Oncol. 2005;23(16S):25s. Abstract 587; Burstein et al. J Clin Oncol. 2001;19:2722. Çalışma n % ORR, (% 95 CI) Birinci Basamak Jahanzeb et al, 2002 37 78 (62-90) Bernardo et al, 2002 32 84 (NR) Burstein et al, 2003 54 68 (54-80) Chan et al, 2005 65 61.5 (NR) Çok-Basamaklı (1 . – 3 . ) Burstein et al, 2001 40 75 (57-89)
  70. 70. HER2-Po zitif Metastati k Meme Kanserinde Tedavi Trastuzumab ile Kemoterapi -Üçlü Kombinasyon-
  71. 71. MMK Birinci Basamak tedavisinde Trastuzumab ve Paclitaxel ± K arboplatin (TP±C)* *TCH rejimi (Taxol ® -Carboplatin-Herceptin ® ) Robert et al. Proc Am Soc Clin Oncol. 2004;23:20. Abstract 573. Robert et al. J Clin Oncol 2006; 24:2786 T q hft  18 + P q3 hft  6 + C q3 hft  6 T q hft  18 + P q3 hft  6 Prim er : ORR Sekonder : TTP, sağkalım , güvenlik Progresyona kadar hftlık T Progresyona kadar hftlık T Doz : T 4 mg/kg hft 1, sonra 2 mg/kg hftlık ; P 175 mg/m 2 ; Karboplatin AUC 6 R HER2 IHC 2+/3+ (N=188)
  72. 72. MMK Birinci Basamak tedavisinde Trastuzumab ve Paclitaxel ± K arboplatin (TP±C) : Etkinlik ORR = Objektif Cevap Oranı Robert et al. Proc Am Soc Clin Oncol . 2004;23:20. Abstract 573 . P =0.04 P =0.016 P =0.496 Tüm Hastalar
  73. 73. BCIRG 007: HER2+ M MK de birinci basamak Trastuzumab + Docetaxel ± K arboplatin Forbes JF, et al. ASCO 2006. Abstract 516 . TH kolu Docetaxel 100 mg/m 2 3 hftada bir + Trastuzumab 4 mg/kg yükleme dozu sonra 2 mg/kg hftada bir (n = 131) Tedavi edilmemiş HER2+ (FISH ile ) metastati k meme kanseri (N = 263) TCH kolu Docetaxel 75 mg/m 2 3 hftada bir + Trastuzumab 4 mg/kg yükleme dozu sonra 2 mg/kg hf t ada bir + K arboplatin AUC 6 q 3 hftada bir (n = 132) 8 kür Daha önce aldığı adjuvan ve / veya neoadjuvant kemoterapiye ve merkeze göre stratifikasyon Progresyona kadar Trastuzumab ( 6 mg/kg 3 hftada bir)
  74. 74. BCIRG 007: HER2+ M MK de birinci basamak Trastuzumab + Docetaxel ± K arboplatin <ul><li>Medyan takip : 27.6 ay </li></ul><ul><li>Progresyona kadar geçen süre her iki kolda da eşit ( P = .57) </li></ul><ul><ul><li>TH: 11.07 ay </li></ul></ul><ul><ul><li>TCH: 10.35 ay </li></ul></ul><ul><li>Benzer cevap oranları </li></ul><ul><ul><li>TH: % 72.5 </li></ul></ul><ul><ul><li>TCH: % 72.7 </li></ul></ul><ul><li>Medyan sağkalım : > 40 ay </li></ul>Forbes JF, et al. ASCO 2006. Abstract 516. Yıl-Randomizasyon sonrası Progres yonsuz Sağkalım 0.2 0.4 0.6 0.8 1.0 0 0 4 1 2 3 TH TCH
  75. 75. N98-32-52: MMK de Birinci Basamak Tedavide 2 Farklı Trastuzumab + Paclitaxel + K arboplatin (TPC) Rejimi: R andomize Faz II Çalışma Perez et al. Breast Cancer Res Treat. 2003;82(suppl 1):S47. Abstract 216 . A Kolu (q3 hfta ): TPC q3 hfta  8 Progresyona kadar T (q3 hfta ) B Kolu (q hfta ): TPC q4 hfta  6 Progresyona kadar T (q hfta) R <ul><li>A Kolu dozu : P 200 mg/m 2 + C AUC 6 q3 hfta ; T 4 mg/kg hfta 1, sonra 2 mg/kg/ hfta-Post KT  T 8 mg/kg 1. hfta , sonra 6 mg/kg (q3 hfta ) </li></ul><ul><li>B Kolu dozu : P 80 mg/m 2 + C AUC 2 (1-3 . hftalar ); T 4 mg/kg hfta 1, sonra 2 mg/kg qw </li></ul>HER2 IHC 3+/FISH+ (N=96)
  76. 76. TPC: TTP ve S ağkalım Perez et al. Breast Cancer Res Treat. 2003;82(suppl 1):S47. Abstract 216 . 3 hftlık (n=43): med y an TTP, 9.9 ay ; med y an sağkalım , 2.3 y ıl htlık (n=48): med yan TTP, 14.7 ay ; med y an sağkalım , 3.2 y ıl
  77. 77. HER2+ M MK nin Birinci Basamak Tedavisinde NCCN Önerileri -Trastuzumab ile Birlikte <ul><li>Tek ajan </li></ul><ul><ul><li>Paclitaxel ( 3 hftlık veya hftlık ) </li></ul></ul><ul><ul><li>Docetaxel ( 3 hftlık veya hftlık ) </li></ul></ul><ul><ul><li>Vinorelbin ( hftlık ) </li></ul></ul><ul><li>Kombinasyon </li></ul><ul><ul><li>Paclitaxel + K arboplatin ( 3 hftlık veya haftal ı k) </li></ul></ul><ul><ul><li>Docetaxel + K arboplatin ? </li></ul></ul>
  78. 78. HER2-Po zitif Metastati k Meme Kanserinde Tedavi Hormon Reseptör Pozitif Hastalarda Trastuzumab ile Aromataz İnhibitör Kombinasyonu
  79. 79. HER2 Sinyal İleti Yolları p90 RSK Hücre sağkalımı Sitoplazma N ükleus P Plasma membran HER2 IGFR Trastuzumab Bevacizumab VEGFR SOS RAS RAF Basal transcription machinery p160 ERE ER- gen trans kripsiyonu ER CBP P P P P ER P Akt P MAPK P ER PI3-K P P P P P P MEK Büyüme faktörü Estro j en VEGF
  80. 80. TAnDEM çalışması : HER2+ MMK de Anastrozol ± Trastuzumab <ul><li>Postmenop ozal MMK </li></ul><ul><li>HER2 + (IHC 3+ ve / veya FISH + , merkezi kontrollü ) </li></ul><ul><li>ER po zitif ve / veya PgR po zitif ( lokal test ) </li></ul><ul><li>Adjuvan tedavi veya MMK de birinci basamak tedavide tamoksifen almış hastalarda dahil edilmiş </li></ul><ul><li>MMK için KT almamış hastalar </li></ul><ul><li>ECOG PS 0/1 </li></ul><ul><li>LVEF > % 50 </li></ul>Primer hedef : TTP Anastrozol tedavisi alırken progrese olan hastalar trastuzumab alabilirler R A N D O M I Z E Anastrozol 1 mg /gün Trastuzumab 4 mg/kg yükleme dozu  2 mg/kg Haftada bir, progresyona kadar Anastrozole 1 mg /gün progresyona kadar Mackey et al. Breast Cancer Res Treat 2006; 100(suppl 1):S5 (abstract 3). N = 208
  81. 81. TAnDEM çalışması : Progresyonsuz Sağkalım 103 48 31 17 14 13 11 9 4 1 1 0 0 A+H 104 36 22 9 5 4 2 1 0 0 0 0 0 A 1.0 0.8 0.6 0.4 0.2 0 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 Ay 0.0 Riskli hasta No. 2.4 ay Mackey et al. Breast Cancer Res Treat 2006; 100(suppl 1):S5 (abstract 3). 95% CI 3.7, 7.0 2.0, 4.6 p değeri 0.0016 Med y an PFS 4.8 ay 2.4 ay Olay 87 99
  82. 82. Johnston et al., SABCS 2008, abstract 46 Randomi ze Kol A : Lapatinib 1500 mg/ gün p.o. + Letrozol 2.5 mg/ gün p.o. Kol B : Letrozol 2.5 mg/ gün p.o. + Pla s ebo (n = 1286) <ul><li>Alınma kriterleri : </li></ul><ul><li>Postmenop ozal </li></ul><ul><li>ER + /PgR + </li></ul><ul><li>HER2+/HER2-/ bilinmiyor </li></ul><ul><li>Evre IIIb, IIIc, and IV meme kanseri </li></ul><ul><li>Metastatik hastalık için tedavi almamış </li></ul>1° endpoint: PFS (investigator) in HR+/HER2 pts EGF30008: HR+ MMK de Birinci Basamak Tedavide Lapatinib plus Letrozol vs. Letrozol (n = 642) (n = 644) Johnston et al., SABCS 2008, abstract 46
  83. 83. Progresyonsuz Sağkalım : HER2+ Pop ü la syon Letrozol (N = 108) Letrozole + Lapatinib (N = 111) Progres e veya exitus 89 (82%) 88 (79%) Median PFS, ay 3.0 8.2 Hazard oranı (95% CI) 0.71 (0.53, 0.96) p- değeri 0.019
  84. 84. HER2-Po zitif Metastati k Meme Kanserinde Tedavi Trastuzumab İle Progresyon Gösteren Hastalarda Tedavi
  85. 85. <ul><li>HER2 + MMK </li></ul><ul><li>Birinci bas a mak trastuzumab tedavi sonrası progresyon gösteren 185 hasta </li></ul><ul><ul><ul><ul><ul><li>107 hasta progresyondan sonra bir aydan daha fazla süreyle trastuzumab tedavisine devam etmiş </li></ul></ul></ul></ul></ul><ul><ul><ul><ul><ul><li>70 hastada trastuzumab kesilmiş veya bir aydan dah a az trastuzumab tedavisi almış </li></ul></ul></ul></ul></ul><ul><li>Takip süresi en az iki yıl </li></ul>Trastuzumab İle Progresyon Gösteren Hastalarda Tedavi Fransız Hermine K ohort Çalışması Extra et al. Breast Cancer Res Treat 2006; 100(suppl 1):S102 ( a bstract 2064). * Med yan OS ye 27.8 aylık takipte ulaşılamadı , P value < .001 Tedaviye devam edenler Tr Tedavisi Kesilenler Tedavinin medyan suresi 10.2 ay 6.1 ay Medyan TTP 10.2 ay 7.1 ay Med y an OS NR* 16.8 ay
  86. 86. Trastuzumab ile Progresyon Gösteren MMK de Tedavi İki Prospektif Randomize Çalışma <ul><li>SWOG S0347 çalışması </li></ul><ul><li>Trastuzumab + Vinorelbin vs. </li></ul><ul><li>Lapatinib + Vinorelbin </li></ul><ul><li>Alman çalışması </li></ul><ul><li>Trastuzumab + Capecitabin vs. </li></ul><ul><li>Capecitabin </li></ul>
  87. 87. Capecitabine 2500 mg/m 2 1 – 14 . günler hftada bir Trastuzumab 6mg/kg 3 hftda bir Capecitabine 2500 mg/m 2 1 – 14 . günler 3 hftada bir RANDOMIZA SYON Von Minckwitz, G et al, SABCS 2007 (Abstract 4056)) Trastuzumab ile Progresyon Gösteren MMK de Tedavi
  88. 88. Lapatinib <ul><ul><li>Kinazın ATP-bağlantı bölgesine reversibl olarak bağlanır,reseptör fosforilazyonunu ve aktivasyonunu inhibe eder </li></ul></ul><ul><ul><li>Hücre içinde etki gösterir </li></ul></ul>Lapatinib Lapatinib oral küçük molekül ERBB1 ve ERBB2 t irozin kinaz inhibitörü 1 + 1 2 + 2 1 + 2 Alt ileti Yollların İnhibisyonu
  89. 89. Trastuzumab-Refra kter MMK de Lapatinib- Faz II Çalışma HER2+ (IHC+) N=44 Lapatinib 1250 mg/ gün (n=13), sonra 1500 mg/ gün Blackwell et al. Proc Am Soc Clin Oncol. 2004;23:196. Abstract 3006 <ul><li>İlk sonuçlar </li></ul><ul><li>Etkinlik (n=36): % 8 ORR ( hepsi PR), % 22 klinik yarar </li></ul><ul><li>Y an etki (n=15): Tüm yan etkiler grad 1 veya 2 – </li></ul><ul><li>Bir hastada grad 3 ciltte kızarıklık </li></ul>PD
  90. 90. EGF100151: Refrakter İleri Evre veya MMK de Lapatinib/Capecitabin vs. Capecitabin - Faz III Çalışması <ul><li>Progresif M MK or evre IIIB/IIIC L İMK-T4 tümör </li></ul><ul><li>HER2 ekspresyonu (IHC3+ or 2+ ve FISH + ) </li></ul><ul><li>Multip kemoterapiler , fakat capecitabin kullanımı yok </li></ul><ul><li>Önceki tadaviler aşağıdakileri içermeli : </li></ul><ul><ul><li>MMK tedavisinde t rastuzumab kullanımı </li></ul></ul><ul><ul><li>Metastatik tedavide veya adjuvan olarak a ntra siklin ve ta ksan kullanımı </li></ul></ul>Primer sonlanım noktası : TTP Sekonder sonlanım noktası : OS, PFS, ORR R A N D O M İ Z E Lapatinib 1250 mg/ gün Capecitabin 2000 mg/m 2 / gün , 1-14 . günler , 21 günde bir Capecitabin 2500 mg/m 2 / gün 1-14 . günler , 21 günde bir
  91. 91. Lapatinib/Capecitabin vs. Capecitabin Progresyona Kadar Geçen Süre 0.2 0.4 0.6 0.8 0.0 1.0 0 Kümülatif Progresyonsuz 10 20 30 40 50 60 Hafta 70 Cameron et al. ESMO 2006 Capecitabin Lapatinib + Capecitabin 0.00004 P - değeri 72 49 Progr esyon - ölüm 19.1 36.7 Med y an TTP, hafta 161 163 Hasta no. 0.49 (0.34, 0.71) Hazard oranı (95% CI)
  92. 92. Lapatinib/Capecitabin vs. Capecitabin Yan Etki <ul><li>İki kolda da yan etkil e r benzer </li></ul><ul><li>Beyin metastazları : </li></ul><ul><ul><li>SSS relaps: 4 vs. 11 </li></ul></ul><ul><ul><li>Yalnızca SSS relapsı olanlar : 3 vs. 10 </li></ul></ul>Cameron et al. ESMO 2006 . Lapatinib + Cap Cap Gr 4 Di yare 1% – Gr 3 Di yare 12% % 11 Gr 3 HFS 7% % 11 Gr 3 Cilt rekasiyonu 7% % 5 Gr 3 Bulantı 13% % 12 Kardiyak olaylar 4 1
  93. 93. T rastuzumab Sonrası Progresyon Gösteren MMKli Hastalarda Tedavi Lapatinib + Trastuzumab v s. Lapatinib <ul><ul><li>O’Shaughnessy J. et al. J Clin Oncol 26: 2008 (May 20 suppl; abstr 1015) </li></ul></ul>HER2+ M MK , Önceden ant rasiklin , ta ksan , Trastuzumab almış (N=296) R Lapatinib 1500 mg PO (n=148) Lapatinib 1000 mg PO + Trastuzumab 4 mg/kg yükleme dozu , takiben 2 mg/kg IV hftlık (n=148) Lapatinib Lapatinib + Trastuzumab Odds Ratio P Value Cevap Oranı 6.9 10.3 1.5 0.46 Klinik yarar oranı 12.4 24.7 2.2 0.01
  94. 94. Lapatinib + Trastuzumab v s. Lapatinib Progres yonsuz Sağkalım <ul><ul><li>O’Shaughnessy J. et al. J Clin Oncol 26: 2008 (May 20 suppl; abstr 1015) </li></ul></ul>
  95. 95. Lapatinib ve Kardiotoksite <ul><li>Lapatinib ile tedavi edilen 1674 MMKli hasta </li></ul><ul><li>% 1.3 kardiyak disfonksiyon </li></ul><ul><li>% 0.1 semptomatik konjestif kalp yetmezligi </li></ul>Perez E, et al. ASCO 2006
  96. 96. HER2-Po zitif Metastati k Meme Kanserinde Tedavi Trastuzumab Çalışmalarında Kardiotoksisite
  97. 97. MMK nin Birinci BASAMAK Tedavisinde Pivotal Faz III Kemoterapi  Trastuzumab Kardiotoksisite Slamon et al. N Engl J Med . 2001;344:783.
  98. 98. Kardiotoksisite <ul><li>MDACC retrospektif analiz </li></ul><ul><ul><li>218 MMK li hasta </li></ul></ul><ul><ul><li>Bir y ı ldan fazla trastuzumab- Medyan 23.1 ay </li></ul></ul><ul><ul><li>% 28 hastada kardiotoksisite, %10.3 hastada grad III </li></ul></ul><ul><ul><li>Trastuzumab kesilmesi sonras ı b ü t ü n hastalarda 18 aya kadar s ü rede LVEF da d ü zelme </li></ul></ul>Guarneri V, et al. J Clin Oncol 2006
  99. 99. HER2-Po zitif Metastati k Meme Kanserinde Tedavi Trastuzumab Tedavisi Alan Hastalarda Beyin metastaz ı
  100. 100. Beyin Metastaz ı <ul><li>Trastuzumab ö ncesi d ö nemde de HER2+ hastalarda beyin metastaz ı daha s ı k </li></ul><ul><li>Tastuzumab tedavisi alan hastalar ı n %30 unda </li></ul><ul><li>Trastuzumab periferik hastal ığı kontrol ediyor. Ama beyin metastaz ı n ı kontrol edemiyor. </li></ul><ul><li>Lapatinip ile olumlu sonu ç lar: Hastalar ı n %25 inde beyin metastaz hacminde %30 dan daha fazla azalma </li></ul><ul><li>Lapatinib + Bevacizumab kombinasyonu </li></ul>Amar S, Perez E. ASCO Educational Book 2007
  101. 101. HER2+ MMK de Yeni Hedefler <ul><li>mTOR inhibitorleri + Tr veya L </li></ul><ul><li>Proteozom inhibitorleri + Tr veya L </li></ul><ul><li>Histon deasetilaz inhibitorleri + Tr veya L </li></ul><ul><li>MMP inhibitorleri + Tr veya L </li></ul><ul><li>Bevacazimab + Tr veya L </li></ul><ul><li>FTI + Tr veya L </li></ul>Amar S, Perez E. ASCO Educational Book 2007
  102. 102. Primer ve Metastatik Meme Kanserinde ER ve HER2 Ekspresyonunda Değişme <ul><li>Hastaların % 19.4 ( 31/160 ) ünde metastatik tümörlerde reseptör değişimi görülmüş. </li></ul><ul><li>Re septör </li></ul><ul><li>Değişimi Total Vaka </li></ul><ul><li>ER/PR kaybı 9 </li></ul><ul><li>ER/PR kazancı 14 </li></ul><ul><li>HER2 kaybı 5 </li></ul><ul><li>HER2 kazancı 3 </li></ul>Mümkünse metastatik dokudan ER ve HER2 çalışılmalı ! ASCO 200 8
  103. 103. Guarneri, V. et al. Oncologist 2008;13:838-844 Biyopsi Bölgelerine Ve Önce Aldığı Tedavilere Göre ER ve HER2 Ekspresyonunda Değişme HER2 kaybı 2 HER2 kazancı 10 HER2 de %16 değişme
  104. 104. MD Anderson Retrospektif Analizi MMK de Trastuzumab Kullanan Hastaların Genel Sağkalımı Dawood et al. ASCO 2008 HR: HER2 Pos/Trast vs. HER2 Neg = 0.56; p<0.0001 HR: HER2 Pos/No Trast vs HER Neg = 1.23; p<0.123
  105. 105. Metastatik Meme Kanserinde A ntianjiyogenik Tedavi
  106. 106. HER2+ Meme Kanserinde Hedefe Yönelik Potansiyel Biyolojik Tedavi Kombinasyonları Kanser Hücresi Endotelyal Hücre Mono klonal Anti kor Trastuzumab Bevacizumab T irozin Kina z İ nhibitor ü Lapatinib Pazopanib
  107. 107. An jiogenez Tümörün Büyümesi ve Metastaz Yapması İçin Gereklidir Somati k muta syon Küçük avasküler tümör Tum örden anjiogenik fakörlerin salınmı anjiyogenezi uyarır Tümörün büyümesi ve metastazı Carmeliet and Jain. Nature . 2000; 407:249; Bergers and Benjamin. Nat Rev Cancer . 2003; 3:401 . Dormant Tümör <ul><li>Neovas külarizasyon : </li></ul><ul><li>Oksijen ve besin </li></ul><ul><li>sağlayarak ve artık </li></ul><ul><li>materyali </li></ul><ul><li>uzaklaştırarak tümörün </li></ul><ul><li>büyümesine yolaçar </li></ul><ul><li>Metastazı hızlandırır </li></ul>Anjiogenez
  108. 108. <ul><li>VEGF A ya karşı </li></ul><ul><li>geliştirilen Humanize </li></ul><ul><li>mono k lonal antikor </li></ul>Bevacizumab
  109. 109. MMK Birinci Basamak Tedavide Bevacizumab (E2100) : Faz III Çalışma <ul><li>Primer sonlanım noktası : progresyonsuz sağkalım </li></ul><ul><li>Diğer sonlanım noktaları : Genel cevap oranı , genel sağkalım , hayat kalitesi , korelatif çalışmlara </li></ul>Daha önce tedavi almamış MMK (n=722) Paclitaxel (n=354) Paclitaxel + Bevacizumab 10mg/kg 2 hftada bir (n=368) PD* PD * cross over yok Miller, et al. SABCS 2005
  110. 110. MMK Birinci Basamak Tedavide Bevacizumab (E2100) : PFS 0.0 0.2 0.4 0.6 0.8 1.0 Aylar Progres yonsuz sağkalım Oranı survival proportion 0 6 12 18 24 30 HR = 0. 48 Log rank test p<0.0001 Bevacizumab + P aclitaxel: 1 3 . 3 ay Paclitaxel: 6. 7 ay 6. 7 1 3 . 3 Miller KD, 2006
  111. 111. Lokal İleri Evre veya Metastatik Meme Kanserinde Docetaxel ± Bevacizumab Faz III AVADO Çalışması <ul><li>Alınma Kriterleri </li></ul><ul><li>HER2 – hastalık </li></ul><ul><li>Birinci basamak tedavi </li></ul><ul><li>Lokal ileri veya metastatik meme kanseri </li></ul>Docetaxel 100 mg/m 2 Pla s ebo* 3 haftada bir Docetaxel 100 mg/m 2 Bevacizumab 7.5 mg/kg 3 haftada bir Docetaxel 100 mg/m 2 Bevacizumab 15 mg/kg 3 haftada bir * Progrese olan hastalar bevacizumab almıştır Primer sonlanım noktası : Progres yonsuz sağkalım Miles, ASCO 2008, abstract LBA1011 . (n = 705)
  112. 112. AVADO: PFS (ITT Population) Bev 15 † + docetaxel (n=247) HR + 95% CI (unstratified) Bev 7.5 † + docetaxel (n=248) *Data censored for non-protocol therapy before PD † mg/kg q3w HR + 95% CI (stratified*) 0.69 (0.54–0.89) p=0.0035 0.79 (0.63–0.98) p=0.0318 Pla s ebo + docetaxel (n=241) Median 8.7 8.0 HR + 95% CI (stratified*) 0.61 (0.48–0.78) p<0.0001 Median 8.8 8.0 0.72 (0.57–0.90) p=0.0099 HR + 95% CI (unstratified) Placebo + docetaxel (n=241) 1.0 0.8 0.6 0.4 0.2 0.0 Miles, ASCO 2008, abstract LBA1011 1.0 0.8 0.6 0.4 0.2 0.0 Months PFS estimate 0 6 12 18 0 6 12 18 Months PFS estimate
  113. 113. Dizdar & Altundag. Expert Opin Emerging Drugs 2008 MMK de Hedefe Yönelik Tedaviler
  114. 114. Meme Kanseri Heterojen Bir Hastalıktır Tek Kompleks Hastalık 5 Farklı Hastalık
  115. 115. Zaman Kanserin anlaşılması TRANSLA SYONEL ARAŞTIRMA K anser hastalar ı n ı n tedavisi Moleküler Tedaviler İnformasyon
  116. 116. Metastatik Meme Kanserinin Tedavisinde Kür Sağlayabilecekmiyiz ? Şu An İçin Hayır, Ama Yeni Tedavi Kombinasyonları Ümit Verici! K Ü R

×