PONENTES: PALACIOS ÑAUPA RAQUEL
PALACIOS GARCÍA LUCIANI
CLASE N° 20
III CICLO - 2013
INDICE
 CONVERSION DE LOS AMINOACIDOS A PRODUCTOS
ESPECIALIZADOS
 IMPORTANCIA BIOMEDICA
 L-α-AMINOACIDOS
 Alanina
 Ar...
INDICE
o PORFIRINAS Y PIGMENTOS BILIARRES
• Importancia biomédica
• Porfirinas -propiedad característica
• Tipos de porfir...
5
La histamina en reacciones alérgicas
Neurotransmisores incluyen
serotonina, dopamina, norepinefrin
a. Muchos de los fárm...
HISTIDINA HISTAMINA
GLUTAMATO U-AMINOBUTIRATO
TRIPTOFANO SEROTONINA
NORADRENALINA
TIROSINA DOPAMINA
ADRENALINA
DIPEPTIDO D...
ALANINA
• Sirve como un acarreador de amoniaco
y de los carbonos del piruvato desde el
músculo estriado hacia el hígado po...
ARGININA
La arginina es la donadora de formamidina
para la sintesis de creatina y por medio de
ornitina a putrescina, espe...
Oxido Nítrico
El Oxido Nítrico es sintetizado en numerosas células aunque se forma
fundamentalmente en las endoteliales. S...
Síntesis de oxido nítrico
CISTEÍNA
 Participa en la biosíntesis de la coenzima A al
reaccionar con el pantotenato para formar 4 –
fosfopantotenol- ...
La reaccion catalizada por la fosfopantotenatocisteina
ligasa. RCOO- representa 4 fosfopantotenato.
La taurina es conjugado a través de su grupo amino terminal con ácido
quenodesoxicólico y ácido cólico para formar la bili...
GLICINA
 La glicina usada como neurotransmisor es
almacenada en vesículas, y es expulsada
como respuesta a sustancias.
 ...
Síntesis de glicina
serina glicinaformaldehido
Biosíntesis del hipurato. Ocurren reacciones
análogas con muchos medicamentos y
catabolitos acidicos.
GLICINA
 Los metabolitos y compuestos farmacéuticos
excretados como conjugados de glicina
hidrosolubles son:
 Acido gluc...
GLICINA
• Alanina, glicina y serina producen una
mayor secreción tanto de insulina
como de glucagón, que los otros
aminoác...
HISTIDINA
 La descarboxilación de la histidina
forma histamina es catalizada, por
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Los compuestos de la histidina presentes en el
cuerpo son:
 Ergotioneína
 Carnosina
 Anserina
Las concentraciones en la...
Derivados
de la
histidina.
METIONINA
 El principal destino no proteinico de la
metionina es la conversion en S-
adenosilmetionina que es sintetizada...
Biosintesis de la S- adenosilmetionina, catalizada por
la metionionina adenosiltransferasa(MAT)
Intermediarios
y enzimas
que
participan en
la biosíntesis
de la
espermidina
y espermina
Catabolismo de poliaminas.
TRIPTOFANO
La hidroxilacion del triptofano a 5-hidroxitriptofano
se cataliza por la tirosina hidroxilasa hepatica. La
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TRIPTOFANO
 El tejido del riñón, del hígado y las
bacterias fecales convierten el triptófano
en triptamina, luego en 3-ac...
ENTRE LOS CATABOLITOS DE LA SEROTONINA
PRESENTES EN LA ORINA DE LOS PACIENTES CON
CARCINOIDE SE INCLUYEN EL GLUCURONIDO DE...
LA SEROTONINA FORMA
MELATONINA
 la n-acetilacion de la serotonina seguida de
la o metilacion en la glandula pineal, forma...
SEROTONINA
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químico es 5- hidroxitriptamina o 5-
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TIROSINA
Feomelaninas
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Producen
METANOPROTEÍNAS
(MELANINAS)
CONVERSION DE
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EN ADRENALINA
Y NORADRENALINA
EN LAS CÉLULAS
NEURONALES Y
CÉLULAS
SUPRARRENALES
(otro modelo)
MELANINAS
Eumelanina
Feomelanina
ALBINISMO:
Conjunto de síndromes caracterizados
por hipomelanosis debida a defectos
her...
TIROSINA :FORMA ADRENALINA Y
NORADRENALINA
Las células neurales convierten tirosina en adrenalina
y noradrenalina.
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formación de adrenalina a partir de tirosina
Dopamina
Hasta hace relativamente poco
tiempo, se pensaba que la
dopamina era sólo un producto
intermedio del metabolismo ...
CREATINA
 La creatinina se produce en el músculo a
partir de fosfato de creatina mediante
deshidratación irreversible no ...
Creatina
Glicina
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Metionina
Participan
En la
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BIOSINTESIS DE
LA CREATINA Y
LA CREATININA
La conversion de
glicina y el grupo
guanidina de la
arginina en
creatina y crea...
AMINOACIDOS NO ALFA
β-alanina y el β-aminoisobutirato
 El catabolismo de los nucleótidos de
pirimidina conduce en última instancia a la
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Los dipéptido de b-alanilo, carnosina y
anserina
Activan a la ATP-asa de la miosina
Quelacion del cu
Incrementan la cap...
LA FORMACIÓN DE LA CARNOSINA SE DA
EN 2 ETAPAS:
La carnosina se cataliza gracias a la enzima Carnosina
sintetasa.
Formació...
IMPORTANCIA BIOMEDICA
•La Deficiencia de Carnosinasa, transtorno
hereditario, se caracteriza por carnosinuria.
•La homocar...
γ AMINOBUTIRATO (GABA)
En el tejido del cerebro actúa como
neurotransmisor, modificando las diferencias de
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Metabolismo del γ aminobutirato
GABA
El GABA es el
neurotransmisor inhibidor
predominante del SNC en su
parte supraespinal.
se observó que
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 El conocimiento de las propiedades
bioquímicas de las Porfirinas y del Hem es
básico para la comprensión de las diversas...
HARPER, BIOQUIMICA ILUSTRADA Pg. 271
Síntesis del Hemo
1º Reacción de condensación entre succinil CoA y glicina (activada
por fosfato de piridoxal)  α -amino-...
El hem es oxidado y el anillo del heme es abierto por una enzima en el retículo
endoplasmático, la heme oxigenasa. El paso...
En los hepatocitos, la bilirrubina-UDP-glucuroniltransferasa
(bilirrubina-UGT) añade 2 equivalentes de ácido glucurónico
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Aspectos Clinicos del
Metabolismo del Heme
• Los problemas clínicos asociados con el
metabolismo del heme son de dos tipos...
LAS PORFIRINA TIENEN COLOR Y SON
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A diferencia de los Porfirinógenos las Porfirinas son coloridas.
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LAS
PORFIRIAS
Trastornos genéticos del metabolismo del hem
TRANSILVANIA,
RUMANIA…
Se ha estimado que detrás de las historias de
“Drácula” hay conexión con casos de niños o
familias ...
LAS PORFIRIAS
•Constituyen un grupo de trastornos debidos a
anormalidades en la vía de biosíntesis del hemo, pueden
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• La herencia de estas Porfirias es autosómica
dominante (a excepción de la Porfirias de
Doss).
• Atendiendo a las posible...
A. PORFIRIA AGUDA INTERMITENTE (PAI)
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 la mayoría de los portadores permanecen
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B. Porfiria Variegata (PV)
 ALA, PBG y coproporfirina III urinaria, también protoporfirina
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 Las porf...
E. Porfiria Cutánea Tarda (PCT)
 actividad de la enzima Uroporfirinógeno descarboxilasa hepática
está disminuida.
 La so...
El tejido en el que predomina el déficit
enzimático es la médula ósea.
PORFIRIA ERITROPOYETICA CONGENITA (PEC)
PORFIRIA ER...
A. Porfiria Eritropoyética
congénita (PEC) o Porfiria
de Günther.
•Se asocia a una deficiencia muy profunda en la
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B. Protoporfiria
Eritropoyética (PPE).
causada por una deficiencia de la enzima
ferroquelasa, en el último paso de la for...
• El diagnostico de un tipo especifico de porfiria puede
establecerse al considerar los antecedentes clinicos y
familiares...
Tipo Enzima involucrada Síntomas y signos Resultados de
prueba de
laboratorio
Hepáticas
Porfirina
intermitente
aguda
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Tipo Enzima involucrada Síntomas y signos Resultados de
prueba de
laboratorio
Eritropoyéticas
Porfiria de
Günther
(Protopo...
METABOLISMO
DE
BILIRRUBINA
CATABOLISMO DEL
HEM
BILIRRUBINA
Pigmento biliar de color amarillo
anaranjado que resulta de la
degradación de la hemoglobina
Se forma cuando e...
La concentración plasmática de bilirrubina es de
0.3- 1 mg/dl de la que el 90% corresponde a la
forma no conjugada –bilir...
2.-CATABOLISMO DEL GRUPO HEM Y PRODUCCION
DE BILIRRUBINA
Un adulto recambia diariamente aprox. 6 mg de hemiglobina, la
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 La biliverdina reductasa reduce la biliverdina a
bilirrubina no conjugada o indirecta.
 1 gr. de hemoglobina produce 35...
FASES DEL
METABOLISMO DE LA
BILIRRUBINA
Captura hepática de bilirrubina por los
hepatocitos.
la bilirrubina se separa de l...
Conjugación de bilirrubina con acido glucurónico;
la bilirrubina que es un compuesto no polar se
convierte en polar e hidr...
Transferencia de la bilirrubina:
sangre bilis
REDUCCIÓN DE BILIRRUBINA CONJUGADA A
UROBILINOGENO
 Conforme la bilirrubina conjugada llega al ileon
terminal y al intest...
 En condiciones anormales, en particular por la
formación excesiva de pigmentos biliar o
cuando la enfermedad hepática in...
 Bilirrubina en sangre excede
1mg/dl (17.1mol/L).
 Obstrucción de conductos
excretores del hígado.
 Cuando se alcanza u...
ICTERICIA FISIOLÓGICA Y
ERITROBLASTOSIS FETAL
 La ictericia fisiológica o normal ocurre
en 60 a 70% de los bebes; por
inm...
ICTERICIA POR LACTANCIA MATERNA
 La ictericia por la lactancia materna ocurre
en aproximadamente en el 1 - 2 % de los
beb...
ICTERICIA HEMOLITICA
 Producida por: madre Rh (-) e hijo Rh (+).
 Al heredar el niño el antigeno Rh – positivo la madre
...
ICTERICIA HEPATOCELULAR
 Causada por una lesión o enfermedad de las células
hepáticas, también llamada parenquimatosa, de...
TRANSTORNOS EN QUE HAY AUMENTO DE LA
CANTIDAD DE BILIRRUBINA NO CONJUGADA
EN LA SANGRE.
ANEMIAS HEMOLÍTICAS
 Son causas i...
ICTERIA FISIOLOGICA NEONATAL
 Es el resultado de la hemólisis acelerada cerca
del instante del nacimiento y de un sistema...
SÍNDROME DE CRIGIER-NAJJAR TIPO I
 Se caracteriza por ictericia congénita grave debido a
mutaciones en el gen que codific...
TRANSTORNOS QUE PRESENTAN POR OBSTRUCCIÓN DEL
ARBOL BILIAR Y QUE CAUSAN HIPERBILIRRUBINEMIA
CONJUGADA.
OBSTRUCCIÓN DEL ARB...
SÍNDROME DE DUBIN-JOHONSON O ICTERICIA IDIOPATICA
CRÓNICA
 Es un trastorno autosomico recesivo
benigno que consiste en la...
INDICADORES CLINICOS
 El urobilinogeno y la bilirrubina urinaria son
indicadores clínicos.
 Urobilinogeno en orina: La i...
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Expo morin 2005201

  1. 1. PONENTES: PALACIOS ÑAUPA RAQUEL PALACIOS GARCÍA LUCIANI CLASE N° 20 III CICLO - 2013
  2. 2. INDICE  CONVERSION DE LOS AMINOACIDOS A PRODUCTOS ESPECIALIZADOS  IMPORTANCIA BIOMEDICA  L-α-AMINOACIDOS  Alanina  Arginina  Cisteína  Glicina  Histidina  Metionina  Serina  Triptófano  Tirosina  creatinina  AMINOACIDOS NO α  β-alanina y el β-aminoisobutirato  β-alanil dipéptidos (carnosina)  GABA
  3. 3. INDICE o PORFIRINAS Y PIGMENTOS BILIARRES • Importancia biomédica • Porfirinas -propiedad característica • Tipos de porfirina • Síntesis del hemo y catabolismo • La ALA sintasa es la enzima reguladora clave en la biosíntesis hepática del hemo. • Las porfirinas tienen color y son fluorescentes. • La espectrofotometría se utiliza para el análisis de las porfirinas y sus precursores. • Las porfirias • Causas bioquímicas de los signos y síntomas de las principales Ictericias : Hemolitica,Obtructiva; Hepatocelular y eritroblastosis fetal
  4. 4. 5
  5. 5. La histamina en reacciones alérgicas Neurotransmisores incluyen serotonina, dopamina, norepinefrin a. Muchos de los fármacos que se utilizan para enfermedades neurológicas y psiquiátricas actúan al alterar el metabolismo de estos neurotransmisores.
  6. 6. HISTIDINA HISTAMINA GLUTAMATO U-AMINOBUTIRATO TRIPTOFANO SEROTONINA NORADRENALINA TIROSINA DOPAMINA ADRENALINA DIPEPTIDO DE CARNOSINA B-ALANILO Aminoácidos Prod. especializados
  7. 7. ALANINA • Sirve como un acarreador de amoniaco y de los carbonos del piruvato desde el músculo estriado hacia el hígado por medio del ciclo de Cori y junto con la glicina constituye una fracción importante de los aminoácidos libres en el plasma
  8. 8. ARGININA La arginina es la donadora de formamidina para la sintesis de creatina y por medio de ornitina a putrescina, espermina y espermidina La arginina también es el precursor de la molécula de señalización intracelular óxido nítrico (NO) que sirve como neurotransmisor, relajante del músculo liso y vasodilatador.
  9. 9. Oxido Nítrico El Oxido Nítrico es sintetizado en numerosas células aunque se forma fundamentalmente en las endoteliales. Se ha comprobado su síntesis en macrófagos, neutrófilos, plaquetas, neuronas cerebrales, células adrenales, de la retina, miocárdica, así como de las células de Von Kupffer, terminaciones sinápticas, fibroblasto, células cebadas y condrocitos. El Oxido Nítrico inhibe la adhesión y la agregación plaquetaria in vivo a través de activación de la guanilato ciclasa soluble, formando GMPc. El Oxido Nítrico es medidor de los mecanismos de defensa del huésped, los macrófagos activados forman citrulina y Oxido Nítrico a partir de L-arginina y esto se asocia con un incremento de la citotoxicidad de estas células. En el sistema nervioso actúa como neurotransmisor y como medidor de las acciones del glutamato en los niveles cerebrales de GMPc. Parece ser un elemento indispensable para la fijación de la memoria actuando en los procesos de aprendizaje y los mecanismos neurológicos de sueño. Una vez adquiridos los conocimientos la inhibición de la NOS no afecta su rememorización.
  10. 10. Síntesis de oxido nítrico
  11. 11. CISTEÍNA  Participa en la biosíntesis de la coenzima A al reaccionar con el pantotenato para formar 4 – fosfopantotenol- cisteína.  Tres reacciones catalizadas por enzima convierten la cisteína en Taurina.  La conversión de Cisteína en Taurina se inicoa por su oxidacion hasta cisteina sulfinato, catalizada por la enzima Fe2+ no hem cisteina dioxigenasa.  La descarboxilacion de cisteina sulfinato por la cisteina sulfinato descarboxilasa forma hipotaurina, cuya oxidación por la hipotaurina deshidrogenasa forma taurina.
  12. 12. La reaccion catalizada por la fosfopantotenatocisteina ligasa. RCOO- representa 4 fosfopantotenato.
  13. 13. La taurina es conjugado a través de su grupo amino terminal con ácido quenodesoxicólico y ácido cólico para formar la bilis taurochenodeoxycholate sales de sodio y taurocolato de sodio. El pKa de baja del grupo de ácido sulfónico taurina asegura que este resto está cargado negativamente en el rango de pH que normalmente se encuentran en el tracto intestinal y, por tanto, mejora las propiedades de surfactante del conjugado ácido cólico. Taurina atraviesa la barrera hematoencefálica y se ha implicado en una amplia gama de fenómenos fisiológicos, incluyendo la neurotransmisión inhibitoria, potenciación a largo plazo en el cuerpo estriado / el hipocampo, la estabilización de la membrana, la inhibición por retroalimentación de estallido respiratorio de neutrófilos / macrófagos, la regulación del tejido adiposo y la prevención de posibles de la obesidad, la homeostasis del calcio, la recuperación del choque osmótico, la protección contra la excitotoxicidad del glutamato y la prevención de las crisis epilépticas. También actúa como un antioxidante y protege contra la toxicidad de diversas sustancias
  14. 14. GLICINA  La glicina usada como neurotransmisor es almacenada en vesículas, y es expulsada como respuesta a sustancias.  Síntesis FOSFOSERINA Serina hidroximetil transferasaFosfoserina fosfatasa SERINA GLICINA
  15. 15. Síntesis de glicina serina glicinaformaldehido
  16. 16. Biosíntesis del hipurato. Ocurren reacciones análogas con muchos medicamentos y catabolitos acidicos.
  17. 17. GLICINA  Los metabolitos y compuestos farmacéuticos excretados como conjugados de glicina hidrosolubles son:  Acido glucolico  Acido hipúrico  A partir de dos moléculas de glicina junto con dos moléculas de succinil-coA se sintetiza un pirrol que conforma parte de la estructura del grupo hem.
  18. 18. GLICINA • Alanina, glicina y serina producen una mayor secreción tanto de insulina como de glucagón, que los otros aminoácidos. • La glicina tiene un rol esencial, constitutivo en mantener la integridad estructural de los túbulos proximales renales.
  19. 19. HISTIDINA  La descarboxilación de la histidina forma histamina es catalizada, por una La L-aminoácido descarboxilasa aromática. Funciona en las reacciones alérgicas y la secreción gástrica. ( presente en todos los tejidos)
  20. 20. Los compuestos de la histidina presentes en el cuerpo son:  Ergotioneína  Carnosina  Anserina Las concentraciones en la orina de 3-metilhistidiana son, por lo común, bajas en pacientes en enfermedad de Wilson.
  21. 21. Derivados de la histidina.
  22. 22. METIONINA  El principal destino no proteinico de la metionina es la conversion en S- adenosilmetionina que es sintetizada a partir de metionina y ATP, una reaccion catalizada por la metionina adeniltransferasa(MAT).  Luego de la descarboxilacion de S- adenosilmetionina, tres carbonos y el grupo α- amino de la metionina contribuyen a la biosintesis de las poliaminas espermina y espermidina
  23. 23. Biosintesis de la S- adenosilmetionina, catalizada por la metionionina adenosiltransferasa(MAT)
  24. 24. Intermediarios y enzimas que participan en la biosíntesis de la espermidina y espermina
  25. 25. Catabolismo de poliaminas.
  26. 26. TRIPTOFANO La hidroxilacion del triptofano a 5-hidroxitriptofano se cataliza por la tirosina hidroxilasa hepatica. La descarboxilacion subsecuente forma serotonina, potente vasoconstrictor y estimulante de la contracccion del musculo liso. En el carcinoide intestinal de las células tumorales producen serotonina en exceso. TRIPTOFANO SEROTONINA MELATONINA
  27. 27. TRIPTOFANO  El tejido del riñón, del hígado y las bacterias fecales convierten el triptófano en triptamina, luego en 3-acetato indol.  Los principales catabolitos urinarios normales del triptófano son el 5- hidroxiindolacetato y 3-acetato de indol.
  28. 28. ENTRE LOS CATABOLITOS DE LA SEROTONINA PRESENTES EN LA ORINA DE LOS PACIENTES CON CARCINOIDE SE INCLUYEN EL GLUCURONIDO DE N- ACETILSEROTONINA Y EL CONJUGADO DE GLICINA DEL 5-HIDROXIINDOLACETATO, EL 5- HIDROXIINDOLACETURATO. EL AUMENTO DE LA CONVERSION DEL TRIPTOFANO EN SEROTONINA DISMINUYE LA SINTESIS DEL ACIDO NICOTINICO PACIENTES CON CARCINOIDE PRESENTA SINTOMAS DE PELAGRA. CARCINOIDES MALIGNOS AUMENTAN LA PRODUCCION DE SEROTONINA
  29. 29. LA SEROTONINA FORMA MELATONINA  la n-acetilacion de la serotonina seguida de la o metilacion en la glandula pineal, forma melatonina  todos los tejidos, incluso el encefalo, capturan la melatonina circulante, pero esta se metaboliza con rapidez mediante hidroxilacion La Melatonina es la sustancia natural que determina el ciclo sueño-vigilia.
  30. 30. SEROTONINA La serotonina (cuyo nombre químico es 5- hidroxitriptamina o 5- HT) ha sido el neurotransmisor que más ha influido en el campo de la neuropsiquiatría. La mayoría de los llamados alucinógenos posee efectos serotoninérgicos, además de cierto parecido estructural con la serotonina misma. Cuando se detectó la presencia de la 5-HT en el cerebro aparecieron las teorías que relacionaban a este neurotransmisor con varias formas de enfermedades mentales.
  31. 31. TIROSINA Feomelaninas Catalisis Eumelaninas Tirosina hidroxilasa Producen METANOPROTEÍNAS (MELANINAS)
  32. 32. CONVERSION DE TIROSINA EN ADRENALINA Y NORADRENALINA EN LAS CÉLULAS NEURONALES Y CÉLULAS SUPRARRENALES (otro modelo)
  33. 33. MELANINAS Eumelanina Feomelanina ALBINISMO: Conjunto de síndromes caracterizados por hipomelanosis debida a defectos hereditarios en los melanocitos oculares y dérmicos.
  34. 34. TIROSINA :FORMA ADRENALINA Y NORADRENALINA Las células neurales convierten tirosina en adrenalina y noradrenalina. La dopa intermediario MELANINA NORADRENALINA
  35. 35. formación de adrenalina a partir de tirosina
  36. 36. Dopamina Hasta hace relativamente poco tiempo, se pensaba que la dopamina era sólo un producto intermedio del metabolismo de las catecolaminas. Sin embargo, al observarse que la distribución cerebral de la dopamina y la noradrenalina eran francamente diferentes y que la primera era mucho más abundante que la segunda, se le empezó a considerar más seriamente como un neurotransmisor
  37. 37. CREATINA  La creatinina se produce en el músculo a partir de fosfato de creatina mediante deshidratación irreversible no enzimática y pérdida de fosfato. La excreción urinaria de creatinina en un periodo de 24 horas es proporcional a la masa muscular.
  38. 38. Creatina Glicina Argina Metionina Participan En la Biosíntesis de
  39. 39. BIOSINTESIS DE LA CREATINA Y LA CREATININA La conversion de glicina y el grupo guanidina de la arginina en creatina y creatina fosfato. Tambien se muestra la hidrólisis no enzimatica de creatina fosfato hacia creatina.
  40. 40. AMINOACIDOS NO ALFA
  41. 41. β-alanina y el β-aminoisobutirato  El catabolismo de los nucleótidos de pirimidina conduce en última instancia a la β-alanina (cuando CMP y UMP son degradados) o al β-aminoisobutirato (cuando dTMP es degradado) y NH3 y CO2. La β-alanina y el β-aminoisobutirato sirven como donantes de –NH2 en la transaminación del α-cetoglutarato a glutamato. Una siguiente reacción convierte los productos a malonil-CoA o a metilmalonil-CoA.
  42. 42. Los dipéptido de b-alanilo, carnosina y anserina Activan a la ATP-asa de la miosina Quelacion del cu Incrementan la captación de cobre El imidazol de b alanilo amortigua el PH del musc. Esquelético. DIPEPTIDO DE B-ALANILO
  43. 43. LA FORMACIÓN DE LA CARNOSINA SE DA EN 2 ETAPAS: La carnosina se cataliza gracias a la enzima Carnosina sintetasa. Formación inicial: Formación de ácil-adenilato de B alanina enlazado a la enzima. Transferencia: Transferencia subsecuente de una porción de B_alanino a la L-histina. ATP + B_alanina  B_alanil – AMP + AMP + PPi B_alanil – AMP + L_Histina  Carnosina + AMP
  44. 44. IMPORTANCIA BIOMEDICA •La Deficiencia de Carnosinasa, transtorno hereditario, se caracteriza por carnosinuria. •La homocarnosina es un dipeptido del sistema nervioso central, y no es hidrolizado por la carnosinasa serica La homocarnosinosis, una enfermedad genética poco frecuente, probablemente debida a la deficiencia de carnosinasa, se acompaña con paraplejia espástica progresiva y retraso mental.
  45. 45. γ AMINOBUTIRATO (GABA) En el tejido del cerebro actúa como neurotransmisor, modificando las diferencias de potencial de membrana. L-GLUTAMATO Descarboxilación del AMINOBUTIRATO (GABA) L-GLUTAMATO descarboxilasa
  46. 46. Metabolismo del γ aminobutirato
  47. 47. GABA El GABA es el neurotransmisor inhibidor predominante del SNC en su parte supraespinal. se observó que el GABA (g- aminobutirato) no sólo estaba en el cerebro, sino que además era el órgano que más GABA contenía. El GABA se forma a partir de otro aminoácido también abundante en el cerebro: el 1- glutamato., este precursor es, a su vez, neurotransmisor, pero esta vez excitador.
  48. 48.  El conocimiento de las propiedades bioquímicas de las Porfirinas y del Hem es básico para la comprensión de las diversas funciones de las hemoproteínas en el organismo.  Las Porfirias son un grupo de enfermedades producidas por anormalidades en la vía de biosíntesis de las diversas Porfirinas.  La ictericia, debida al aumento de la bilirrubina o falla de su excreción.
  49. 49. HARPER, BIOQUIMICA ILUSTRADA Pg. 271
  50. 50. Síntesis del Hemo 1º Reacción de condensación entre succinil CoA y glicina (activada por fosfato de piridoxal)  α -amino-β-cetoadipato. 2º descarboxilación del α-amino-β-cetoadipato  α -aminolevulinato (ALA) Catalizada por  ALA sintasa
  51. 51. El hem es oxidado y el anillo del heme es abierto por una enzima en el retículo endoplasmático, la heme oxigenasa. El paso de oxidación requiere del heme como substrato y cualquier hemina (Fe3+) es reducida a heme, antes de su oxidación por la heme oxigenasa. La oxidación ocurre en un carbón específico produciendo el tetrapirrol normal biliverdina, hierro férrico (Fe3+) y monóxido de carbono (CO). Esta es la única reacción del cuerpo que se conoce que produce CO. La mayoría del CO es excretado a través de los pulmones y por ende la cantidad de CO liberada es una medida directa de la actividad de la heme oxigenasa en un individuo.En la siguiente reacción un segundo metileno entre los anillos III y IV se reduce a través de la biliverdina reductasa, produciendo bilirrubina.
  52. 52. En los hepatocitos, la bilirrubina-UDP-glucuroniltransferasa (bilirrubina-UGT) añade 2 equivalentes de ácido glucurónico a la bilirrubina para producir un derivado más hidrosoluble, El incremento en la solubilidad en agua del tetrapirrol facilita su excreción con el resto de la bilis como pigmentos biliares. Bilirrubina Diglucoronida
  53. 53. Aspectos Clinicos del Metabolismo del Heme • Los problemas clínicos asociados con el metabolismo del heme son de dos tipos. Los desórdenes que aparecen de defectos en las enzimas de la biosíntesis del heme, se denominan las porfirias y la causa en elevaciones séricas y en la orina de intermediarios de la síntesis del heme. Los desórdenes heredados relacionados con el metabolismo de la bilirrubina conllevan a la hiperbilirrubinemia
  54. 54. LAS PORFIRINA TIENEN COLOR Y SON FLUORESCENTES A diferencia de los Porfirinógenos las Porfirinas son coloridas. Cada porfirina tiene un espectro de absorción característico (regiones visibles-UV). La propiedades fotodinámicas de las porfirinas es utilizada en la fototerapia del cáncer, basada en la > captación de porfirinas por parte de los tumores. •A las pacientes con tumor apropiado: •Administra hematoporfirina u otros compuestos conexos. •Tumor se expone a un láser de Argón, el cual produce efectos citotóxicos debido a que excita las porfirinas
  55. 55. 68 LAS PORFIRIAS Trastornos genéticos del metabolismo del hem
  56. 56. TRANSILVANIA, RUMANIA… Se ha estimado que detrás de las historias de “Drácula” hay conexión con casos de niños o familias de costumbres nocturnas, asociadas a fotosensibilidad, y lesiones cutáneas que provocaron temor y estigmas. Niños pálidos por la anemia, que en su época fueron ayudados “con sangre” Eran casos de porfiria…
  57. 57. LAS PORFIRIAS •Constituyen un grupo de trastornos debidos a anormalidades en la vía de biosíntesis del hemo, pueden ser genéticas o adquiridas . •Se caracterizan por una sobreproducción y acumulo de las llamadas Porfirinas y de precursores como ALA (ácido delta aminolevulínico) y PBG (porfobilinógeno). •Existen siete tipos principales de Porfirias, originadas por un defecto (hipoactividad) en la actividad de una de las siete enzimas que participan en la cadena de biosíntesis o fabricación de HEMO. •Dependiendo del tejido en que predomina el defecto metabólico, se agrupan en:  Porfirias Hepáticas  Eritropoyéticas
  58. 58. • La herencia de estas Porfirias es autosómica dominante (a excepción de la Porfirias de Doss). • Atendiendo a las posibles presentaciones clínicas se distinguen CUATRO grupos: PORFIRIA INTERMITENTE AGUDA PORFIRIA CUTANEA TARDA COPROPORFIRIA HEREDITARIA PORFIRIA VARIEGATA
  59. 59. A. PORFIRIA AGUDA INTERMITENTE (PAI)  ALA Y PBG urinarios aumentados.  la mayoría de los portadores permanecen asintomáticos si no concurren factores desencadenantes (dolor abdominal y sintomas neuropsiquiatricos)
  60. 60. B. Porfiria Variegata (PV)  ALA, PBG y coproporfirina III urinaria, también protoporfirina IX fecal aumentados  Las porfirinas en heces están incrementadas.  Signos y síntomas importantes: fotosensibilidad, dolor abdominal, síntomas neuropsiquiatricos. C. Coproporfiria Hereditaria (CPH)  puede ser mixta manifestarse clínicamente con crisis agudas y/o con el síndrome clínico característico de la PCT.  causada por la hipoactividad de la enzima coproporfirinógeno oxidasa y se conocen 21 mutaciones distintas del gen. Es característico el aumento de la Coproporfirina fecal.
  61. 61. E. Porfiria Cutánea Tarda (PCT)  actividad de la enzima Uroporfirinógeno descarboxilasa hepática está disminuida.  La sobreproducción y acúmulo de las porfirinas se detectan en plasma, orina e hígado. Este acúmulo es el responsable del síndrome dérmico: lesiones ampollosas y erosivas en zonas descubiertas, principalmente, del dorso de las manos.  Hay una hiperfragilidad dérmica y fotosensibilidad, aún ante los más pequeños traumatismos, y no es extraña la hipertricosis (abundancia de vello).
  62. 62. El tejido en el que predomina el déficit enzimático es la médula ósea. PORFIRIA ERITROPOYETICA CONGENITA (PEC) PORFIRIA ERITROPOYETICA (PPE)
  63. 63. A. Porfiria Eritropoyética congénita (PEC) o Porfiria de Günther. •Se asocia a una deficiencia muy profunda en la actividad de la enzima Uroporfirinógeno III. La herencia es de carácter autosómico recesivo. •síntomas : orina roja (tonalidad vino tinto) sensibilidad extrema a la luz solar que se manifiesta con lesiones dérmicas en las zonas expuestas. eritrodoncia (coloración marrón oscuro de los dientes, sobre todo de leche, por el acúmulo de porfirinas).
  64. 64. B. Protoporfiria Eritropoyética (PPE). causada por una deficiencia de la enzima ferroquelasa, en el último paso de la formación del HEMO. La herencia tiene carácter autosómico Se manifiesta con sensibilidad a la luz solar. La exposición a ella produce, de forma brusca, comezón y enrojecimiento de la piel Las reiteradas exposiciones a la luz y las lesiones consecuentes pueden producir un aspecto envejecido de la piel, más acusado en nudillos y zonas malares de la cara.
  65. 65. • El diagnostico de un tipo especifico de porfiria puede establecerse al considerar los antecedentes clinicos y familiares, el examen fisico y el analisis de laboratorio adecuado. • Las concentraciones altas de plomo pueden afectar el metabolismo del hem al combinarse con grupos SH en enzimas como la ferroquelasa y la ALA deshidratasa, lo cual afecta el metabolismo de las porfirinas. • Se espera que el tratamiento en el ambito gen llegue a ser posible. • Los pacientes que muestran fotosensibilidad se benefician a partir de la administracion de b-caroteno, que disminuye la produccion de radicales libres y por lo tanto la fotosensibilidad.
  66. 66. Tipo Enzima involucrada Síntomas y signos Resultados de prueba de laboratorio Hepáticas Porfirina intermitente aguda Uroporfirinógeno I sintasa Dolor abominal, sint. neuropsiquiátricos Porfobilinógeno urinario +, uroporfirina + Porfirina Variegata Proto- porfirinógeno oxidasa Fotosensibilidad Dolor abodminal Sint. neuropsiquiátricos Porfobilinógeno urinario +, protoporfirina fecal + Porfiria de Doss ALA sintasa (forma eritroide) Anemia Disminución de eritrocitos y HB Porfiria Cutánea Tarda Uroporfirinógeno descarboxilasa Fotosensibilidad Uroporfirina +, porfobilinogeno -
  67. 67. Tipo Enzima involucrada Síntomas y signos Resultados de prueba de laboratorio Eritropoyéticas Porfiria de Günther (Protoporfiria eritropoyética congénita) Uroporfirinógeno III sintasa Sin fotosensibilidad Uroporfirina +, porfobilinógeno - Protoporfiria eitropoyética Ferroquelasa Fotosensibilidad protoporfirina fecal +, protoporfirina eritrocitaria positiva Insuficiencia ALA deshidratasa hepática ALA deshidratasa Dolor abominal, sint. neuropsiquiátric os Ácido aminolevulínico urinario
  68. 68. METABOLISMO DE BILIRRUBINA CATABOLISMO DEL HEM
  69. 69. BILIRRUBINA Pigmento biliar de color amarillo anaranjado que resulta de la degradación de la hemoglobina Se forma cuando el eritrocito desaparece del aparato circulatorio. En la degradación de la hemoglobina, se separan, por un lado, la molécula de globina y, por otro, el grupo hemo La hemo-oxigenasa degrada el grupo hemo en los macrófagos, abriendo el anillo tetrapirrólico en una molécula lineal La que será el sustrato de formación de la bilirrubina. Hierro libre C. de 4 anillos pirrólicos
  70. 70. La concentración plasmática de bilirrubina es de 0.3- 1 mg/dl de la que el 90% corresponde a la forma no conjugada –bilirrubina indirecta ,que es una molécula monopolar unida a la albúmina  El otro 10% es la forma conjugada (la mayoría en forma de glucurónido).  1g de hb produce 35 mg. de bilirrubina  Entonces. Se crearan en un adulto de 250 a 350 mg/dia. Provenientes de Hb., pero tambien de la eritropoyesis ineficaz y del factor Citocromo P450.
  71. 71. 2.-CATABOLISMO DEL GRUPO HEM Y PRODUCCION DE BILIRRUBINA Un adulto recambia diariamente aprox. 6 mg de hemiglobina, la cual se degrada a globina y grupo hem, también se degrada la porción porfirina del grupo hem. El catabolismo del grupo hem se lleva a cabo por el sistema enzimático hem oxigenaza, el hierro llega a este sistema en su variante ferrica constituyendo la hemina. La hemina se reduce a hem con ayuda de la NADPH, y se añade oxigeno al puente a-metileno entre los pirroles I y II de la porfirina. El ion ferroso se oxida de nuevo a su variante ferrica, y la adición de oxigeno libera el ion ferrico resultando Bileverdina.
  72. 72.  La biliverdina reductasa reduce la biliverdina a bilirrubina no conjugada o indirecta.  1 gr. de hemoglobina produce 35 mg. de bilirrubina y diariamente se forma de 250 a 350 mg. de bilirrubina  La bilirrubina, que es no hidrosoluble, llega al hígado mediante la albúmina plasmática.  En 100 ml de plasma cerca de 25 mg de albumina pueden estar estrechamente unidos a la albumina, en su sitio se alta afinidad.  Si la bilirrubina excede esta cantidad. Se unira de manera laxa.  Varios compuestos como fármacos compiten con la bilirrubina por el sitio de alta afinidad con la albumina.
  73. 73. FASES DEL METABOLISMO DE LA BILIRRUBINA Captura hepática de bilirrubina por los hepatocitos. la bilirrubina se separa de la albúmina, y se capta en la superficie sinusoidal de los hepatocitos por medio de un sistema saturable mediado por acarreador.( con gran capacidad) Se une a ciertas proteinas citosolicas (para mantenerla solubilizada): Ligandina, la proteina Y
  74. 74. Conjugación de bilirrubina con acido glucurónico; la bilirrubina que es un compuesto no polar se convierte en polar e hidrosoluble por la acción de acido glucuronico y se excreta en la bilis. El monoglucuronico bilirrubina se convierte en diglucuronico, que es la forma mas excretada de bilirrubina. bilirrubina directa o soluble La bilirrubina directa se secreta en la bilis que se da por un transporte activo mediante una proteína, la MRP-2,también llamada transportador de aniones orgánicos multiespecíficos (MOAT).  A la bilirrubina indirecta se le conoce como bilirrubina no conjugada, en el hígado la bilirrubina se conjuga con el acido glucuronico y se le conoce como bilirrubina conjugada o directa.
  75. 75. Transferencia de la bilirrubina: sangre bilis
  76. 76. REDUCCIÓN DE BILIRRUBINA CONJUGADA A UROBILINOGENO  Conforme la bilirrubina conjugada llega al ileon terminal y al intestino grueso, enzimas bacterianas especificas (B-glucoronidasas) remueven los glucuronios y el pigmento se reduce a urobilinogenos.  Una porción pequeña de los urobilinogenos se reabsorbe en el ileon terminal y en el intestino grueso y se excreta de nuevo a través del hígado para constituir el ciclo enterohepatico del urobilinogeno.
  77. 77.  En condiciones anormales, en particular por la formación excesiva de pigmentos biliar o cuando la enfermedad hepática interfiere con el ciclo intrahepatico, es posible que el urobilinogeno se excrete en la orina.  La mayor parte de los urobilinogenos incoloros formados en el colon se oxida a urobilinas (compuestos coloridos) y se excreta en las heces. El oscurecimiento de las heces expuestas a la luz se debe a la oxidación de los urobilinogenos residuales en urobilinas.
  78. 78.  Bilirrubina en sangre excede 1mg/dl (17.1mol/L).  Obstrucción de conductos excretores del hígado.  Cuando se alcanza una cierta concentración esta bilirrubina acumulada ( ALREDEDOR DE 2 A 2.5ML/DL), se difunde hacia los tejidos , adoptando un color amarillo. Este estado se denomina: ICTERICIA.
  79. 79. ICTERICIA FISIOLÓGICA Y ERITROBLASTOSIS FETAL  La ictericia fisiológica o normal ocurre en 60 a 70% de los bebes; por inmadurez del hígado se procesa lentamente la bilirrubina.  Aparece a los 2 - 4 días de vida y desaparece usualmente entre 1 y 2 semanas de edad, aunque hay niños a los que puede durarles un par de meses.
  80. 80. ICTERICIA POR LACTANCIA MATERNA  La ictericia por la lactancia materna ocurre en aproximadamente en el 1 - 2 % de los bebes que la reciben.”Orotato “  Es causada por una sustancia especial, aun no conocida con precisión, que algunas madres producen en la leche y aumenta la reabsorción de la bilirrubina del intestino.  Esta ictericia comienza a los 4 - 7 días de edad y puede durar de 3 a 10 semanas y generalmente no requiere tratamiento.
  81. 81. ICTERICIA HEMOLITICA  Producida por: madre Rh (-) e hijo Rh (+).  Al heredar el niño el antigeno Rh – positivo la madre desarrolla aglutininas anti – Rh, difundiéndose hasta el feto y provoca la aglutinación de los eritrocitos, aumentando la hemólisis, con mayor liberación de hemoglobina y por consiguiente una mayor producción de bilirrubina no conjugada, que excede la capacidad de conjugación del hígado. ICTERICIA INFECCIOSA o hepato celular  Se produce por hepatitis infecciosas: virales, bacterianas, etc.,  Proceso grave de corta evolución, de diez a quince días, que puede cursar con una afectación de otros órganos, meningitis, nefritis, etc
  82. 82. ICTERICIA HEPATOCELULAR  Causada por una lesión o enfermedad de las células hepáticas, también llamada parenquimatosa, debido a un mal funcionamiento adquirido (hepatitis, cirrosis, etc.) o congénito (alteración en el metabolismo de la bilirrubina), también a causa de la ingestión de ciertos medicamentos.porque tipo de bilirrubna altera ICTERICIA OBSTRUCTIVA Acumulo de pigmentos biliares en los tejidos, que se produce cuando hay un obstáculo, a la evacuación de la bilis, en los conductos biliares intrahepáticos (por ejemplo, por colangitis esclerosante) o en las vías biliares principales (por ejemplo, coledocolitiasis, tumores, etc.) produciendo un aumento de la bilirrubina directa.
  83. 83. TRANSTORNOS EN QUE HAY AUMENTO DE LA CANTIDAD DE BILIRRUBINA NO CONJUGADA EN LA SANGRE. ANEMIAS HEMOLÍTICAS  Son causas importantes de hiperbilirrubinemia no conjugada con concentración menor de 4 mg/dl.  Esta concentración se debe a la gran capacidad del hígado para metabolizar la bilirrubina a pesar de existir hemólisis extensa.
  84. 84. ICTERIA FISIOLOGICA NEONATAL  Es el resultado de la hemólisis acelerada cerca del instante del nacimiento y de un sistema hepático inmaduro para la captación , conjugación y secreción de bilirrubina.  El aumento de la bilirrubina no conjugada tiene la capacidad de penetrar la barrera hematoencefalica cuando su concentración en el plasma llegue a 20 mg/dl y resultar en una encefalopatía toxica hiperbilirrubinemica o “Quernictero” la cual produce retardo mental.
  85. 85. SÍNDROME DE CRIGIER-NAJJAR TIPO I  Se caracteriza por ictericia congénita grave debido a mutaciones en el gen que codifica la actividad de bilirrubina- UDP en los tejidos hepáticos, resulta mortal en los primeros 15 meses de vida. La concentración de bilirrubina serica es mayor de 20 mg/dl. SÍNDROME DE CRIGIER-NADJJAR TIPO II  También es consecuencia mutaciones en el gen que codifica la actividad de bilirrubina- UDP, es mas benigna que la tipo I, La concentración de bilirrubina serica es menor de 20 mg/dl.  La bilis no presenta monoglucoronido de bilirrubina debido a que la bilirrubina- UDP hepática agrega un segundo grupo glucoronilo al monoglucoronido de bilirrubina.
  86. 86. TRANSTORNOS QUE PRESENTAN POR OBSTRUCCIÓN DEL ARBOL BILIAR Y QUE CAUSAN HIPERBILIRRUBINEMIA CONJUGADA. OBSTRUCCIÓN DEL ARBOL BILIAR  Con la obstrucción de los conductos hepáticos o del colédoco, no se excreta el diglucuronido de bilirrubina.  Este regurgita hacia los linfáticos y venas hepáticas, apareciendo bilirrubina conjugada en sangre y en orina.
  87. 87. SÍNDROME DE DUBIN-JOHONSON O ICTERICIA IDIOPATICA CRÓNICA  Es un trastorno autosomico recesivo benigno que consiste en la presencia de hiperbilirubinemia conjugada durante la infancia o vida adulta.  Los hepatocitos de la región centrolobulillar contiene un pigmento negro anormal que puede derivar de la adrenalina. SÍNDROME DE ROTOR  Caracterizado por hiperbilirrubinemia conjugada crónica e histología hepática normal. No se ha identificado la causa precisa
  88. 88. INDICADORES CLINICOS  El urobilinogeno y la bilirrubina urinaria son indicadores clínicos.  Urobilinogeno en orina: La ictericia se debe a la obstrucción completa del conducto biliar.  No urobilinogeno en orina :La ictericia se debe a la Obstrucción intra o extra hepática.  Bilirrubina aumentada da origen ala aumento de urobilinogeno y aparecen grandes cantidades en orina lo que indica una ictericia hemolítica.

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