Modelos de Markov

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Modelos de Markov

  1. 1. Curso de Evaluación Económica de Medicamentos y Tecnologías Sanitarias Ángel Sanz Granda Consultor de Farmacoeconomía Cursos de verano (Universidad de Alcalá de Henares) Facultad de Farmacia 8 de julio de 2010
  2. 2. Modelos de Markov
  3. 3.  Situaciones posibles  Evolución unidireccional del proceso  Paciente enfermo Sano  Evolución bidireccional del proceso  Enfermo controlado No controlado Árbol de decisión Modelo de Markov
  4. 4.  Modelos de Markov CONSECUENCIAS EVENTO: Est. Inicial Est. intermedio Est. absorbente
  5. 5. 1 - Identificación de los estados de salud Diseño del modelo de Markov 2 – Descripción de las transiciones entre estados 3 – Definir tiempo entre transiciones: ciclo de Markov p im-im p i-i p im-i Estado inicial Estado intermedio p i-im p i-a p im-a Estado absorbente P a-a 4 – Definir probabilidad de tránsito entre estados: constantes (cadenas de Markov) o variables (procesos de Markov)
  6. 6. Matriz de probabilidades de transición Inicial Intermedio Absorbente Inicial p i-i p i-im p i-a Intermedio p im-i p im-im p im-a Absorbente p a-i p a-im p a-a En un ciclo cualquiera (x), en un estado E, habrá nx personas: - los que permanezcan en el estado: nx-1 *pE-E - más los que proceden de otros estados: nx-1 *pE’-E , nx-1 *pE’’-E , …
  7. 7. ciclo 100 0 0 100 Inicial Intermedio Absorbente 1º 20% 10% 70% Inicial Intermedio Absorbente 100 * 0,7 = 70 100 * 0,2 = 20 100 * 0,1 = 10 100 Inicial Intermedio Absorbente 50% 30% 20% 100% 2º Inicial Intermedio Absorbente 70 * 0,7 = 49 70 * 0,2 = 14 70 * 0,1 = 7 20 * 0,5 = 10 20 * 0,2 = 4 20 * 0,3 = 6 100 10 * 1 = 10
  8. 8. Transiciones entre estados de salud en el tiempo  La probabilidad de transición (p) deriva de la tasa de incidencia (r) en un tiempo dado: r = (-1/t)*Ln(1-p)  incidencia a 3 años de un evento: 70 por ciento p(t) = 1-e –r*t  el riesgo anual sería: (-1/3) * Ln(1-0,7) = 0,4013  la probabilidad de transición: 1 – e -0,4013 = 0,3306  La suma de todas las probabilidades de transición de un estado E es igual a 1 ∑p E(t) = 1  transiciones del estado E  E’ y E  E  si p (EE’) : 0,3306; p (EE) : 1 - 0,3306= 0,6694
  9. 9. CVRS en cada ciclo de los estados de salud 1 0,6 0 utilidad E. Inicial utilidad E. Intermedio utilidad E. Absorbente Inicial Intermedio Absorbente 59 x 1 = 59 18 x 0,6 = 10,8 23 x 0 = 0 69,8
  10. 10. Coste en cada ciclo de los estados de salud 100 500 0 coste E. Inicial coste E. Intermedio coste E. Absorbente Inicial Intermedio Absorbente 59 x 100 = 5.900 18 x 500 = 9000 23 x 0 = 0 14.900
  11. 11. Resultados de las alternativas evaluadas Altern. N Coste AVAC 15.500 10,6 Altern. R Coste AVAC RCUI 23.450 10,9 26.500 €/AVAC adicional
  12. 12. Análisis de la incertidumbre  Análisis de sensibilidad:  determinísticos  univariantes  bivariantes  probabilísticos
  13. 13.  Modelos de Markov EVENTO: CONSECUENCIAS Administración de un tratamiento Enfermo antihipertensivo control de la patología (patología crónica) muerte
  14. 14. 1 - Identificación de los estados de salud Diseño del modelo de Markov 2 – Descripción de las transiciones entre estados 3 – Definir tiempo entre transiciones: ciclo de Markov = 1 año 0,9418 = 1- ∑ p im-im 0,7210= 1-∑pHTC-c RR : 0,75 HTA controlada HTA no controlada 0,2592 0,0198 0,0582 Muerte 1 4 – Definir probabilidad de tránsito entre estados: constantes (cadenas de Markov) o variables (procesos de Markov)
  15. 15. Matriz de probabilidades de transición HTA contr. HTA no cont. Muerte HTA contr. 0,7210 0,2592 0,0198 HTA no contr. 0 0,9418 0,0582 Muerte 0 0 1 - Cohorte teórica inicial: 1.000 personas con HTA controlada con tratamiento N - Alternativa: tratamiento con R
  16. 16. Desarrollo del modelo (721*0,0198)+(259* 0,0582)+(20*1): 49 (721*0,721) : 520 (721*0,2592)+(259* 0,9418): 431 (HTA contr.) (HTA no cont.) (Muerte) ciclo 1.000 0 0 1 721 259 20 2 520 431 49 3 375 541 84 4 270 606 124 5 195 641 164 6 141 654 205 … … … … 50 0 58 942
  17. 17. Costes y utilidades de los estados de salud 0,95 0,8 0 utilidad utilidad utilidad Inicial Intermedio Absorbente 168 / 300 250 0 coste (tto R / tto N) coste coste
  18. 18. Desarrollo del modelo (efectividad) ciclo (H. cont) (H. no c.) (Muerte) Años AVAC ACAV/ (1+dtot) 1.000 0 0 1 721 259 20 980 721*0,95 + 259*0,8: 892 866 2 520 431 49 951 520*0,95 + 431*0,8: 839 791 3 375 541 84 916 375*0,95 + 541*0,8: 789 722 4 270 606 124 876 270*0,95 + 606*0,8: 742 659 5 195 641 164 836 195*0,95 + 164*0,8: 698 602 6 141 654 205 795 141*0,95 + 654*0,8: 657 550 … … … … … … … 50 0 58 942 58 58*0,8: 47 11 Total: 17.592 años 14.461 AVAC 9.936 AVAC
  19. 19. Desarrollo del modelo (costes) ciclo (H. cont) (H. no c.) (Muerte) Coste (€) Coste/ (1+dtot) 1.000 0 0 1 721 259 20 (721+ 259)*168 + 259*250: 229.390 222.785 2 520 431 49 (520+ 431)*168 + 431: 250: 267.518 252.125 3 375 541 84 (375+ 541)*168 + 541*250: 289.138 264.425 4 270 606 124 (270+ 606)*168 + 606*250: 298.668 265.502 5 195 641 164 (195+ 641)*168 + 641*250: 300.698 259.369 6 141 654 205 (141+ 654)*168 + 654*250: 297.060 248.778 … … … … … … 50 0 58 942 58*250: 14.500 5.573 Total: 6.707.345 € 4.425.525 €
  20. 20. Resultados de las alternativas evaluadas Alternativa R Coste / paciente AVAC / paciente 4.425 9,936 Alternativa N Coste / paciente AVAC / paciente RCEI 5.995 10,312 4.180 €/AVAC adicional
  21. 21. Análisis de la incertidumbre  Análisis de sensibilidad:  determinísticos  univariantes  bivariantes  probabilísticos
  22. 22.  Asukai et al. Cost effectiveness analysis of pemetrexed versus docetaxel in the second-line treatment of non-small cell lung cancer in Spain: results for the non-squamous histology population. BMC Cancer 2010;10:26  Análisis coste utilidad para investigar la eficiencia comparada del tratamiento de 2ª línea con pemetrexed (PE) [500 mg/m2] respecto del convencional con docetaxel(DO) [75 mg/m2]en cáncer de pulmón avanzado de células no pequeñas con predominio de histología no escamosa.  Perspectiva: sistema de salud (España)  Costes incluidos: sólo costes sanitarios directos  Horizonte temporal: 3 años  Tasa de descuento anual: 3% (en costes y beneficios)  Ciclo de Markov: 3 semanas  Alternativas evaluadas:  - pemetrexed  - docetaxel
  23. 23.  Asukai et al. BMC Cancer 2010;10:26  El tratamiento del cáncer de pulmón de células no pequeñas, en estadíos avanzados, se realiza en primera línea mediante combinaciones de platino (30% respuesta; 30% estabilización)  Si hay fracaso, la segunda línea se efectúa con docetaxcel (DO) o pemetrexed (PE)  PE ha mostrado en los ensayos una ventaja en este cáncer cuando hay histología predominantemente no escamosa  Es preciso evaluar la eficiencia comparada entre ambas opciones
  24. 24.  Asukai et al. BMC Cancer 2010;10:26 Ef. adversos Quimioterapia Neutropenia febril Estable Respuesta Fase tratamiento Máximo: 6 ciclos quimioterapia Progresión post tto. post tto. Respuesta Estable Fase post tratamiento Muerte
  25. 25.  Asukai et al. BMC Cancer 2010;10:26  Eficacia - Datos obtenidos del JMEI trial, que comparó DO versus PE - Variables de eficacia: - Supervivencia media - Supervivencia libre de progresión - Respuesta al tumor - Riesgo de muerte se obtiene de la mediana de supervivencia -se asume un riesgo constante en el tiempo - La mediana del tiempo en el estado de progresión se estimó como: -mediana del tiempo libre de progresión – mediana de supervivencia
  26. 26.  Asukai et al. BMC Cancer 2010;10:26  Supervivencia media - si un evento (ej.: muerte) se produce con un riesgo (λ) constante por unidad de tiempo (t), la probabilidad (pm) de que ocurra el evento en el tiempo t es: pm = 1 – e –λ*t - por lo tanto, la probabilidad de supervivencia (ps) será: ps = 1 - pm = 1 – (1 – e –λ*t) = e –λ*t - en la mediana del tiempo (tm) de supervivencia, la probabilidad es 50%, 0,5 = e –λ*tm  λ = -Ln(0,5) / tm  Ln(0,5) = Ln(1/2) = -Ln(2) λ = Ln(2)/tm
  27. 27.  Asukai et al. BMC Cancer 2010;10:26  Supervivencia media probabilidad de supervivencia = 50 % PE DO λ = Ln(2)/tm λ = 0,693/40,3 = 0,0172 λ = 0,693/34,67 = 0,0200 p (t) : 1 – e –r*t p (3 sem) : 1 – e -0,0172*3 = 0,050 p (3 sem) : 1 – e -0,0200*3 = 0,058 Tiempo (semanas) Mediana del tiempo de supervivencia = PE = 9,3 meses: 40,30 sem DO = 8,0 meses: 34,67 sem.
  28. 28.  Asukai et al. BMC Cancer 2010;10:26  Datos de eficacia PE DO Supervivencia mediana (m) (IC95) 9,30 (7,8-9,7) 8,0 (6,3-9,3) Hazard ratio supervivencia (IC95) 0,78 (0,61-1,0) Superv. mediana libre de progresión (m) 3,10 3,0 HR superv. mediana libre progr. (IC95) 0,82 (0,66-1,02) % respuesta (parcial + completa) (IC95) 10,78 (7,2-15,8) 8,81 (5,6-13,7) Neutropenia Neutropenia febril PE (%) 4,66 2,59 DO (%) 41,58 15,8
  29. 29.  Asukai et al. BMC Cancer 2010;10:26  Utilidades de los estados de salud Estado Evento utilidad ESTABLE Sin eventos adversos 0,65 Rash 0,62 Alopecia 0,61 Fatiga 0,58 Náuseas 0,61 Diarrea 0,61 Neutropenia febril 0,56 Neutropenia 0,56 RESPUESTA Sin eventos adversos 0,67 Rash 0,64 Alopecia 0,63 Fatiga 0,60 Náuseas 0,62 Diarrea 0,63 Neutropenia febril 0,58 Neutropenia 0,58 PROGRESIÓN 0,47
  30. 30.  Asukai et al. BMC Cancer 2010;10:26  Costes - Los correspondientes a la perspectiva del sistema de salud - Recursos (€ de 2007): - quimioterapia - tratamiento de los efectos adversos - tratamiento de soporte - fármacos (DO, PE, dexametasona, fólico, vit. B12) - hospital (administración de la quimioterapia, estancias) - test de laboratorio (fórmula y recuento sanguíneo, bioquímica) - tratamiento de los efectos adversos (según panel de expertos) - tratamiento de soporte (según panel de expertos) - tratamiento terminal paliativo (según panel de expertos)
  31. 31.  Asukai et al. BMC Cancer 2010;10:26  Costes por ciclo por ciclo de 21 días PE DO Quimioterapia 2.203 963 Administración 135 135 Dexametasona 2,38 4,75 Ac. Fólico 2,54 - Vitamina B12 0,13 - Fórmula y recuento sanguíneo 16,05 16,05 Test bioquímicos 24,78 24,78 Tratamiento de soporte 167,47 167,47 TOTAL por ciclo : 2.384 1.144 Neutropenia 2.086,13 Neutropenia febril 3.310,85 Tratamiento paliativo terminal 23.660,91
  32. 32.  Asukai et al. BMC Cancer 2010;10:26  Resultados PE DO Diferencias Costes 34.677 32.343 3.334 -Quimioterapia 8.721 3.997 4.724 -Administración 691 690 1 -Efectos adversos 371 2.891 -2.520 -Cuidado de soporte 2.404 1.900 503 -Cuidados terminales 22.491 22.865 -374 AVAC 0,52 0,42 0,10 Años de vida 1,03 0,89 0,14 ICUR PE/DO €/AVAC adicional 23.967 €/año de vida adicional 17.225
  33. 33. Asukai et al. BMC Cancer 2010;10:26 Análisis univariantes: diagrama de Tornado Supervivencia media Coste de los fármacos
  34. 34. Asukai et al. BMC Cancer 2010;10:26 Análisis probabilístico: simulación de Monte Carlo Gran proporción de simulaciones por debajo del umbral de 30.000 €/AVAC
  35. 35. Asukai et al. BMC Cancer 2010;10:26 Análisis probabilístico: curva de aceptabilidad de coste efectividad 62 % de probabilidad para una disposición a pagar de 30.000 €/AVAC
  36. 36.  Asukai et al. BMC Cancer 2010;10:26  Conclusiones - En el ámbito del sistema de salud de España, la utilización de pemetrexed como segunda línea de tratamiento de pacientes con cáncer de pulmón de células no pequeñas con histología predominantemente no escamosa es una opción terapéutica eficiente comparada con el estándar de docetaxel, en base a: - una supervivencia ligeramente superior (0,14 años; 0,10 AVAC) - un perfil más bajo de toxicidad

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