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Fisiopatología sistema Inmunologico I

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Elementos del Sistema Inmunológico
Características Principales de las Células del Sistema Inmunológico
Funciones de Distintos Tipos de Linfocitos
Distribución en el Organismo y Patrones de Migración de los Linfocitos.
Discriminar entre Mecanismos de Inmunidad Innata e Inmunidad Adquirida
Inmunidad Celular e Inmunidad humoral.
Inflamación
Tipos
Fases del Proceso Inflamatorio

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Fisiopatología sistema Inmunologico I

  1. 1. Fisiopatología del Sistema Inmunonógico Inflamación I Dr. Angel Rafael Villasmil C. Julio 2016 Universidad Central de Venezuela Escuela de Farmacia Cátedra de Fisiopatología
  2. 2. Fisiolopatología del Sistema Inmunológico • Objetivos 1. Elementos del Sistema Inmunológico 2. Características Principales de las Células del Sistema Inmunológico 3. Funciones de Distintos Tipos de Linfocitos 4. Distribución en el Organismo y Patrones de Migración de los Linfocitos. 5. Discriminar entre Mecanismos de Inmunidad Innata e Inmunidad Adquirida 6. Inmunidad Celular e Inmunidad humoral. 7. Inflamación • Tipos • Fases del Proceso Inflamatorio
  3. 3. Sistema Inmunológico • Concepto – Constituye 1 de los 3 sistemas de homeostasis del organismo. – Mantiene integridad antigénica del organismo – Contiene ó destruye lo extraño. Doan T. Lippincott. 2 ed. 2013
  4. 4. Sistema Inmunológico Respuestas inmunes se inician por interacción receptor/ligando – Antígeno: molécula reconocida por sistema inmune – Epitopo: región específica del antigeno reconocido por receptor inmune – Inmunógeno: sustancia que induce respuesta inmune – Hapteno: molécula pequeña con epitopos no aisladamente – Adyuvante: Compuesto que potencia respuesta inmune (aceite, sales minerales, derivados bacterianos) Doan T. Lippincott. 2 ed. 2013
  5. 5. Sistema Inmunológico Inmunógenos y Haptenos Inmunogenia Doan T. Lippincott 2de. 2013
  6. 6. Sistema Inmunológico • Generalidades: – Afinidad: fuerza de interacción ligando y receptor. – Especificidad: capacidad fina de reconocimiento, entre estructuras relacionadas. Doan T. Lippincott. 2 ed. 2013
  7. 7. Células Inmunes – Proceden de células madres hematopoyéticas (CD32,59 133) residentes en médula ósea. – El grado de diferenciación se pueden identificar mediante antígenos de superficie “Cluster of designation” CD Doan T. Lippincott. 2ed. 2013
  8. 8. Hematopoyesis
  9. 9. Hematopoyesis • Proceso fisiológico • Forma células o elementos formes de la sangre • Se realiza en médula ósea de huesos (3.4-5.9% peso corporal). • Se producen >10000 millones de hematíes/h. >100 millones de leucocitos/h. • Derivan de las denominadas células stem o células madre
  10. 10. Células del Sistema Inmune Leucocitos Representan 1/700 la cantidad de eritrocitos Función: Defensa frente a patógenos y agresiones del medio externo. Tipos de leucocitos en sangre periférica: 1. Polimorfonucleares 2. Linfocitos 3. Monocitos
  11. 11. Células Linaje Mieloide Leucocitos Polimorfonucleares (granulocitos) • Tienen núcleo segmentado • Según características de tinción de los gránulos se dividen en: – Neutrófilos – Eosinófilos – Basófilos
  12. 12. Células Linaje Mieloide Neutrófilos. (CD15,16,32) • 60% de leucocitos sangre • Permanecen en sangre 6-12 h • Migran a tejidos (2-4 días) • Capacidad quimiotáctica y fagocítica. • Receptores para: – Complemento (CR) – IgG (FcR) • Gránulos con lisozima y mieloperoxidasa • Médula ósea «reserva» neutrófilos 10-15 veces que en sangre Células banda presentes: desviación hacia la izquierda
  13. 13. Células Linaje Mieloide Eosinófilos (CD15, 32, 66) • 2-5 % de leucocitos en sangre • Granulación eosinófilica – Contienen Peroxidasas y neurotóxicos • Aumento en alérgias y parasitosis • Abundantes en mucosas • Quimiotaxis, fagocitosis • Secretan: – leucotrienos, ROS, IL-3 Best & Taylor. Panamericana 2003 Regueiro J . Panamericana 4ed. 2012
  14. 14. Células Linaje Mieloide Basófilos (CD 31, 32, 68) • 0,2- 1 % leucocitos en sangre • Capacidad quimiotáctica • Granulación azul oscuro – Histamina, Serotonina • Receptores para IgE (FcR) • Pasan a tejidos • Rol en respuestas alérgicas: – leucotríenos, prostaglandinas factor activador de plaquetas (PAF) Regueiro J . Panamericana 4ed. 2012
  15. 15. Células Linaje Mieloide • Mastocitos (CD 31, 32, 68) – Tisulares y próximos a vasos sanguíneos – Ricos en gránulos con (histamina). – Receptores para IgE (FcR) – Regulan localmente la permeabilidad vascular – Participan en reacciones alérgicas y defensa contra parásitos. Regueiro J . Panamericana 4ed. 2012
  16. 16. Células Linaje Mieloide • Monocitos (CD 32,36, 64) – Leucocitos no granulales – 5-7% leucocitos circulantes – 1-2 días en circulación – Pasan a tejidos y convierten en macrofagos – Presentan: Receptores de inmunoglobulinas (FcR) Receptores del complemento (CR) – Fagocitosis – Expresan moléculas MHC clase I y II Doan T Lippincott. 2 ed. 2013
  17. 17. Células Linaje Mieloide • Macrófagos (CD 32, 63, 64) – Permanecen meses en tejidos – Célula Presentadora de Antígeno Profesional • Al Activarse Liberan: – factores quimiotácticos – Enzimas proteolíticas , ROS. – metabolitos del ácido araquidónko, – IL-1, IL-6, II. 8, y TNF, Doan T. Lippincott 2 ed. 2013 Regueiro J . Panamericana 4 ed. 2012
  18. 18. Células Linaje Mieloide y Linfoide • Células Dendríticas (CD 21, 23,39) – Predominan en areas de exposición a microbios – En piel se denominan células de Langerhans – Gran capacidad fagocitica y pinocitica – Expresan moléculas MHC clase I y II – Al activarse, migran a ganglios linfáticos *region paracortical – Célula Presentadora de Antígeno Profesional (APC o CPA) Doan T. Lippincott 2 ed. 2013 Regueiro J . Panamericana 4 ed. 2012
  19. 19. Linaje Linfoide – Derivan de células madres (CD32,59 133) de Médula ósea (Organo Linfóide Primario) – Culminan maduración en otros órganos. – Ingresan a circulación 3,5x1010 linfocitos/día. – Solo 2% linfocitos en sangre periférica en un momento dado. Doan T. Lippincott 2ed. 2013 Ganong . Mc Graw Hill 24ed 2012
  20. 20. Células Linaje Linfoide • Linfocitos B. (CD 19 y CD 20) – Se diferencian en hígado fetal y adultos en médula ósea. – 10-15% de los linfocitos circulantes. – Capacidad de producir anticuerpos “Receptor de célula B” (BCR) – Expresan moléculas MHC clase I y II. Regueiro J . Panamericana 4 ed. 2012
  21. 21. Células de la Sangre Linfocitos B. (CD 19 y CD 20) • Linfocitos circulantes presentan solo IgM e IgD en sus membranas • Células Plasmáticas radican en ganglios, bazo y médula ósea secretan IgG, IgA, IgE.
  22. 22. Células Linaje Linfoide • Linfocitos T (CD2, 3) – Culminan maduración en timo. – 75% linfocitos circulantes – Presentan un receptor de antígenos (TCR‘’αβ”) – Se dividen en 2 subpoblaciones *Linfocitos T CD4 “th1 o yTh2” 2/3 *Linfocitos T CD8 1/3 Doan T. Lippincott 2ed. 2013 Regueiro J . Panamericana 4 ed. 2012 MHC I MHC II
  23. 23. Células Linaje Linfoide • Linfocitos T (γδ) “NKT” y Linfocitos NK – 5-10% linfocitos de sangre periférica – Destruyen tumores y células infectadas por virus “citolitica innata” 1. Linfocitos T (TCRγδ) citolíticos naturales “NKT” (CD2,CD3) • Moléculas MHC I no clásicas “CD1”→ Glicolípidos bacterianos 2. Linfocitos NK (CD56,161) • Carecen de TCR • Receptores Activadores de muerte “KAR” → moléculas de estrés • Receptores Inhibidores de muerte “KIR” → MHC I • Receptor (FcyR)→ADCC • liberación de interferón  , TNF
  24. 24. Células Linaje Linfoide Linfocito NK Linfocito T (γδ) o (NKT) Doan T. Lippincott 2ed. 2013
  25. 25. Células Linaje Linfoide Mecanismos de Accion de Linfocito NK Doan T. Lippincott 2ed. 2013
  26. 26. Valores Normales de Células de la Sangre Mc Phee S. Fisiopatología Médica. 2da ed. Manual Moderno. 2000
  27. 27. Sistema Linfoide • Los linfocitos se encuentran: 1. Circulantes en • Sangre • Linfa • tejidos. 2. Acumulaciones difusas de células en mucosas MALT • BALT • GALT 3. En órganos Linfáticos • Primarios (médula ósea y timo) • Secundarios (bazo, ganglios linfáticos) Doan T. Lippincott 2ed. 2013 Regueiro J . Panamericana 4ed 2012
  28. 28. Órganos Linfáticos Primarios • Ocurre linfopoyesis (médula ósea) • Centros de educación de linfocitos. Reordenamiento funcional de segmentos genéticos del receptor • Medula ósea (linfocitos B) (genes VDJC) “BCR funcional” • Timo (linfocitos T) (genes αβ ó γδ ) ‘’TCR funcional” • Objetivo: 1. Sobreviven linfocitos con receptores para reconocer antígenos (selección positiva) 2. Se eliminan linfocitos T y B autorreactivos (selección negativa) 3. Expresión de correceptores (Igα e Igβ; CD3,CD4,CD8)
  29. 29. Órganos Linfáticos Primarios Medula Ósea – Los precursores T producidos migran a Timo – Los linfocitos B • Desarrollan BCR funcional • Interactúan con células del estroma. • Expresan IgM de membrana • Expresan moléculas auxiliares Igα e Igβ • En la circulación expresan IgM e IgD de membrana Doan T. Lippincott 2ed. 2013
  30. 30. Órganos Linfáticos Primarios Timo • Protimocitos llegan a corteza – Desarrollan TCR Expresan CD4+ y CD8+ – Linfocitos T CD4+ CD8+ sufren “selección positiva” ( TCR reconoce moléculas MHC del epitelio cortical – linfocitos T seleccionados solo expresan CD4+ o CD8+ • Linfocitos CD4+ o CD8+ llegan a Medula – Interactúan con células presentadoras de Antígenos y eliminan auto reactivas. (selección negativa) – Solo completan desarrollo 5% de linfocitos T. Doan T. Lippincott 2ed. 2013
  31. 31. Tejidos y Órganos Linfáticos Secundarios • Constituidos por bazo, ganglios linfáticos y MALT • Actúan como filtros de células y materias extrañas. • Vasos sanguíneos y linfáticos facilitan movilidad de células (vénulas de epitelio alto) • Abundante número de leucocitos • Ocurren interacciones de la respuesta inmune adaptativa Doan T. Lippincott 2ed. 2013
  32. 32. Tejidos y Órganos Linfáticos Secundarios Ganglio Linfático • Reciben antígenos de áreas que drenan linfáticos. • Distribuidos en todo el cuerpo >100 • Drenan en venas subclavias • Presentan: 1. Región cortical: linfocitos B ycélulas dendríticas (centros germinales) 2. Región Paracortical: linfocitos T y células dendríticas (APC) 3. Región medular: APC, linfocitos T, y B productores de anticuerpos. Regueiro J Panamericana 4ed. 2012
  33. 33. Tejidos y Órganos Linfáticos Secundarios • Bazo “El gran ganglio” • Drena antígenos de la sangre • Se divide en: – Pulpa Roja: destrucción de Glóbulos Rojos viejos. – Pulpa Blanca: áreas de linfocitos T y B con funciones similares a Ganglios Linfáticos Regueiro J Panamericana 4ed. 2012
  34. 34. Distribución en Órganos y Tejidos de las Células Linfoides Stites D, Terr A. Ed. Manual Moderno 1998
  35. 35. Sistema Inmunitario Doan T. Lippincott 2ed. 2013
  36. 36. • Flora bacteriana saprofita • Barreras químicas – Presencia de moco – Cerumen – pH – Sustancias microbicidas (lisozimas, defensinas) – Acido Hialúronico • Barreras mecánicas y factores – Integridad de piel y mucosas – Movimiento de los cilios – Tos y estornudos • Sistema Inmune (2da y 3ra Línea) – Innato – Adaptativo Sistema Inmunitario
  37. 37. Segunda línea de defensa Inmunidad Innata – Genéticamente constituida. – Inespecífica (grupos de patógenos) – Rápida (segundos) – Combate infección (inicio al 5to día aprox.) – Carece de memoria inmunológica – Utiliza siempre los mismos mecanismos o receptores (muy limitados). Doan T. Lippincott 2ed. 2013 Regueiro J . Panamericana 4ed 2012
  38. 38. • Celular – Macrófagos, Neutrófilos, Eosinófilos, Basófilos, linfocitos TNK y NK • Humoral – Proteinas de Fase Aguda – Citocinas Proinflamatorias – Leucotrienos – Interferones α,β – Histamina, Heparina – Lisozima, defensinas – Complemento: Via Alterna y de las Lectinas (MBL) Segunda línea de defensa Inmunidad Innata
  39. 39. Inmunidad Innata Basada en Reconocer Patógenos • Patrones Moleculares Asociados a Patógenos “PMAP” – Expresadas solo y ampliamente en Virus y Bacterias • Receptores Reconocimiento de Patogenos “RRP” – Solubles – Membrana (expresados en fagocitos) Doan T. Lippincott 2ed. 2013 Salinas M. Mac Graw Hill 2008 PMAP RRP
  40. 40. Inmunidad Innata • Receptores Reconocimiento de Patógenos de Membrana – Receptor Scavenger – Receptores tipo toll (TLR). – Receptores de Lectina Tipo C “CTLR” RRP
  41. 41. Inmunidad Innata • Receptores de Reconocimiento de Patógenos “RRP” solubles – Complemento: via alterna y lectinas de unión a manosa • Opsoninas (C3a, C5a,C4a) – Moléculas microbicidas (Defensinas) – Proteinas de Fase aguda: • Proteína C Reactiva • Proteína de unión a Lipopolisacaridos “LBP” Doan T. Lippincott 2ed. 2013 Roit I. Panamericana 12 ed. 2014
  42. 42. Inmunidad Innata Marcadores de lo Propio Anormal. • Expresión de moléculas de estres celular 1. MICA 2. MICB – Infecciones Virales – Tumores Detectados por: • Receptores activadores de muerte KAR (células NK) *citotoxicidad natural Doan T. Lippincott 2ed. 2013 Roit I. Panamericana 12 ed. 2014
  43. 43. Resumen Inmunidad Innata • Humoral (RRP Solubles) – Complemento: Via Alterna y de las Lectinas de union a Manosa (MBL) – Proteinas de Fase Aguda • IL6, PCR, LBP, Amiloide Sérico A, Fibrinógeno. • Células (RRPde membrana) – Macrófagos, Neutrófilos, Eosinófilos, Basófilos, linfocitos TNK y NK • Receptores tipo Toll • CTLR • Receptores Scavenger Doan T. Lippincott 2ed. 2013
  44. 44. Inmunidad Adquirida – Exclusivo de vertebrados – 7 días en desarrollarse – Necesaria Presentación Antigénica – Receptores de patógenos con reordenamiento genético • Adaptada a determinantes antigénicos del patógeno – Tiene memoria inmunológica Doan T. Lippincott 2ed. 2013 Regueiro J . Panamericana 4ed 2012
  45. 45. Inmunidad Adquirida • Celular – Linfocitos T CD4 – Linfocitos T CD8 – Activación macrófagos • Humoral – Citocinas (INF γ, IL2) – Producción anticuerpos – Activación complemento via clásica. Best & Taylor. Panamericana 2003
  46. 46. Inmunidad Adquirida Célula Presentadora de Antígeno (APC) • Celular Linfocitos T CD4 Linfocitos T CD8 Activación de macrófagos
  47. 47. • Humoral Linfocitos B – Interacción con Linfocitos T CD4 – IL-2, IL-4 , IL-5, IL-6, INF, TGFβ – Proliferación y diferenciación de Linfocitos B – Cambio isotipo de Anticuerpos IgM→IgG→IgA→IgE Inmunidad Adquirida
  48. 48. • Células T modulan inmunidad humoral • CD 40L se une CD 40 de células B A. Induce apoptosis de linfocito B B. Proliferacion linfocitos B Síntesis inmunoglobulinas IgG, IgA o IgE. • Importancia de unión CD40 → CD40L En inmunodeficiencia congénita Síndrome hiper - IgM ligado a X • Defecto de síntesis de CD 40L en células T origina: 1. Cambio de isotipo alterado 2. Hiper-lgM 3. Producción deficiente de IgG, IgA. Inmunidad Adquirida
  49. 49. Inmunidad Adquirida • Humoral Linfocitos B – Producción anticuerpos con alta afinidad (IgG, IgE, IgA> IgM)
  50. 50. Inmunidad Innata y Adquirida Doan T. Lippincott 2ed. 2013
  51. 51. Mecanismo de Migración Leucocitaria Regueiro J Panamericana 4ed. 2012
  52. 52. Moléculas de Migración Celular • Selectinas: Unión del leucocitos al endotelio • Diriginas: (GlyCAM) Ligandos endoteliales de (L-selectinas) leucocitarias • Integrinas: Expresadas en leucocitos (LFA-1) adhesión firme. • IgCAMs: Moléculas de adhesión intercelular , ICAM1,2,3 y VCAMs presentes en endotelio, ligandos de integrinas leucocitarias (LFA-1) Regueiro J Panamericana 4ed. 2012
  53. 53. Mecanismo de Migración Best & Taylor. Panamericana 2003
  54. 54. Concepto: • Reacción del tejido vivo vascular a daño celular por causas externas o internas • No es una enfermedad • Proceso Estereotipado Objeto: • Limitar daño celular, • Eliminar agente causal • Procurar reparación tisular Signos clínicos (Tétrada de Celso ‘’siglo I aC’’ ) • Calor (aumento temperatura local) • Rubor (enrojecimiento zona inflamada) • Dolor (localizado en zona afecta) • Tumor (aumento de volumen). • Impotencia funcional Inflamación
  55. 55. Inflamación Aguda • Aparición inmediata • Corta duración (días o semanas). • Reacción vascular prominente • Signos inflamatorios marcados • Mediada fundamentalmente por polimorfonucleares (PMN). • Causas: traumáticas, infecciosas, hipersensibilidad, infarto tisular Inflamación Crónica • Persistencia proceso inflamatorio. • Duración de semanas o meses • Reacción vascular moderada • Signos inflamatorios insidiosos • Mediada por inmunidad celular adaptativa (linfocitos, macrófagos y células plasmáticas) • Causas: microrganismos resistentes a fagocitosis, cuerpo extraño no reabsorbible, enfermedades inmunológicas, arteriosclerosis Tipos de Respuesta Inflamatoria
  56. 56. Fases de la Respuesta Inflamatoria Pastrana J Elsevier. 2013
  57. 57. Fase vascular 1. Vasoconstricción refleja de arteriolas del tejido dañado 2. Vasodilatación local por apertura de esfínteres precapilares 3. Aumento del flujo y de la presión hidrostática 4. Enlentecimiento flujo sanguíneo y redistribución leucocitos en áreas periféricas del vaso. 5. Liberación de mediadores químicos del tejido lesionado (endotelio vascular) 6. Aumento de permeabilidad vascular. 7. Compresión e irritación de terminaciones nerviosas por edema y sustancias químicas liberadas en foco inflamatorio Fases de la Respuesta Inflamatoria Pastrana J Elsevier. 2013
  58. 58. Fase Celular • Objetivo: reclutar leucocitos PMN y monocitos en área inflamatoria. A. Quimiotaxis y migración de los leucocitos. Mediado por sustancias químicas denominadas «quimiotaxinas» B. Rolling por interacción de leucocitos (L-Selectinas) y endotelio vascular (GlyCAM) C. Unión firme de leucocitos al endotelio vasculares por integrinas D. Transmigración o diapédesis de leucocitos a través de las células endoteliales modificadas hacia donde se encuentra el agente lesivo Fases de la Respuesta Inflamatoria Pastrana J Elsevier. 2013
  59. 59. Fagocitosis 1. En el foco inflamatorio, PMN y macrófagos emiten «pseudópodos» 2. Engullen partículas extrañas (bacterias, restos celulares) – Proceso favorecido por sustancias denominadas opsoninas (inmunoglobulinas o fracciones del Complemento) unidas a las bacterias y partículas extrañas favoreciendo su fagocitosis . 3. Forman el «fagosoma». 4. Se fusionan con lisosomas 5. Se liberan enzimas lisosomales 6. Habitualmente consiguen la destrucción del agente agresor. Fases de la Respuesta Inflamatoria
  60. 60. Resolución Proceso inflamatorio • Normalmente, se elimina el agente causal y tejidos lesionados • Sustitución por tejido de granulación rico en: – Fibroblastos – Células epiteliales – Neoformación vasculares. – Promovido por (TGF-, TGF-β) • Situaciones que no eliminan agente causal: – Ciclos de inflamación persistente – Necrosis celular – Reparaciones sucesivas (inflamación crónica) Fases de la Respuesta Inflamatoria
  61. 61. Resumen de Inflamación
  62. 62. Anexos

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