Tinjauan Pustaka Imunologi        Diabetes Mellitus Tipe 1        Patogenesis dan Aspek Diagnostik                        ...
Pendahuluan• Diabetes Mellitus (DM) ?• Klasifikasi DM menurut American Diabetes  Association (ADA) tahun 1997             ...
Epidemiologi DM Tipe 1• Penyakit kronik anak paling banyak• Prevalensi 18-20 per 100.000 anak di Inggris• Kejadian di Finl...
4Gbr 1A. Puncak kejadian DM tipe 1 pada usia remaja (David, 2004)
• DM tipe 1 terkait kondisi otoimun lain  1. penyakit tiroid otoimun: otoantibodi thyroid     peroxidase (22%)  2. penyaki...
Genetik• Resiko DM tipe 1 kembar monozigot : 50%                    turunan pertama : 5%• Variasi genetik :  kerentanan p...
Faktor Lingkungan• DM tipe 1 dipengaruhi infeksi virus  (sindroma rubella kongenital) & diet awal  anak• Konsumsi sereal &...
Patogenesis• Kerusakan sel-β pankreas  faktor genetik,  lingkungan & imunologik  celluler-mediated  autoimmune          ...
Gbr. 1B. Kejadian DM tipe 1 pada saudara kembar penderita DM tipe 1 (David, 2004)(__) diagnosis penderita DM tipe 1 pada u...
• Pemeriksaan jaringan islet  insulitis (infiltrat  limfosit T CD4 & CD8, limfosit B, makrofag)• Penelitian otoantibodi a...
•    Dua hipotesis patogenesis DM tipe 1    1. Molecular mimicry : respons imun terhadap       protein virus yg menyerupai...
Gbr 4. Perjalanan penyakit DM tipe 1 hingga timbulnya gejala klinis (Devendra, 2004).                                     ...
• Penelitian otoantibodi diperluas pd DM tipe 2• Penelitian di Inggris  30% DM tipe 2 usia lebih  muda, otoantibodi islet...
Tabel 3. Patogenesis LADA (Pozzili, 2001)                                            14
Gbr 5. Kerusakan sel-β dan munculnya gejala, berdasar usia saat diagnosis (Pozzili, 2001)                                 ...
Perbedaan DM tipe 1 anak, dewasa & LADA                  (David,2004)                       Anak         Dewasa   LADA  Us...
Tampilan Klinis•   Seperti DM tipe 2•   Letargi•   Poliuria, polidipsia, polifagia•   Mual, muntah•   Penurunan berat bada...
Tabel 4. Perbedaan DM tipe 1 dan tipe 2 (Reinauer, 2002).                                                            18
Parameter Pemeriksaan Laboratorium• Pemeriksaan lab. rutin penderita DM :   glukosa darah & urine   badan keton urine  ...
• Pemeriksaan lab. khusus penderita DM :   otoantibodi islet   kadar insulin serum   kadar C-peptide serum   intraveno...
• Hasil pemeriksaan lab. DM tipe 1 :   hiperglikemia   ketonuria   mikroalbuminuria   kadar insulin & C-peptide serum ...
• Kriteria diagnostik DM (The National Diabetes  Data Group & WHO) :  1. gejala diabetes dengan kadar glukosa darah acak  ...
Gbr 6. Spektrum keseimbangan glukosa dan perkembangan DM (Powers, 2005)   23
Otoantibodi Islet•   Macam otoantibodi islet:    1. otoantibodi terhadap sitoplasma sel islet (ICA)    2. otoantibodi terh...
ICA• Ditemukan tahun 1970-an• otoantibodi poliklonal  bereaksi semua sel islet (α,  β, δ), otoantigen lipid & protein (GA...
• Cutoff point :  titer > 10 JDF Unit dua kali pemeriksaan  titer > 20 JDF Unit sekali pemeriksaan• Titer ICA > 40 JDF Uni...
IAA• Otoantibodi terhadap insulin, Ix muncul• Ditemukan tahun 1980-an• Diperiksa sebelum terapi insulin eksogen  antibodi...
GADA• Otoantibodi glutamic acid decarboxylase : antigen  non-spesifik protein membran sel-β & jaringan  neuro-endokrin lai...
IA-2A• Otoantibodi protein tyrosine phosphatase  granul sekretori sel islet & jaringan neuro-  endokrin• Diperiksa dgn met...
Aplikasi Pemeriksaan Otoantibodi• Diagnosis DM tipe 1• Uji Saring DM tipe 1• Monitoring DM tipe 1                         ...
Diagnosis DM Tipe 1• Otoantibodi islet  konfirmasi DM tipe 1• Otoantibodi (-)  tidak menyingkirkan DM tipe 1• 90% DM tip...
Tabel 5. Sensitivitas & spesifisitas pemeriksaan otoantibodi DM tipe 1 (Pihoker, 2005)        Otoantibodi Sensitivitas (%)...
Gbr 8. Alurdiagnostik DMTipe 1 pd anak(Porter, 2004)       33
Gambar 9. Alur diagnostik LADA (Pozzili, 2001).   34
Uji Saring DM tipe 1• Resiko keluarga penderita DM tipe 1 : 5% (15  kali populasi umum)• ≥ 2 otoantibodi islet (+)  resik...
• Kombinasi IAA & ICA  prediksi resiko pada  keluarga dalam waktu 5 tahun :  ICA (-) & IAA (+) : 17%  ICA (+) & IAA (-)...
Tabel 6. Penelitian University of Florida pada keluarga penderita DM Tipe 1yang nondiabetik (Winter, 2006).          Statu...
• Strategi uji saring efektif biaya & terapi belum  efektif  uji saring otoantibodi tidak  dianjurkan (selain penelitian)...
• Keuntungan uji saring  deteksi dini DM tipe  1:  pengobatan dini  pertahankan fungsi sel-β  mencegah komplikasi keto...
Monitoring DM tipe 1• Pemantauan otoantibodi kurang berguna  secara klinis                                      40
Indikasi Pemeriksaan Otoantibodi• Penderita DM tipe 2 dewasa dgn otoantibodi  (+) & bergantung terapi insulin• Uji saring ...
Ringkasan• DM tipe 1: insulinopenia primer  destruksi sel-β  pankreas akibat celluler-mediated autoimmune  Ditandai otoan...
43
Schematic Illustration of The Autoimmune Process in IDDM                      (Judajana, 2004)                            ...
Stage of b cell Damage & Autoantibody            (Judajana, 2004)                                        45
(Judajana, 2004)   46
The Concept of the Specific Immune Response                                                                               ...
Pemeriksaan ICA IF Indirek• Substrat jaringan pankreas + serum px +  konjugat antibodi berlabel floresin• Serum positif di...
Pemeriksaan IAA RIA•   125I-human             insulin + serum penderita ± insulin  nonradioaktif berlebih• Ab-Ag berlabel ...
Pemeriksaan GADA & IA-2A RIA• 3H-labeled human recombinant GAD / 35S-  labeled recombinant human IA-2 + serum  penderita ...
51
52
53
54
55
56
57
Upcoming SlideShare
Loading in …5
×

Rkk3

931 views

Published on

0 Comments
0 Likes
Statistics
Notes
  • Be the first to comment

  • Be the first to like this

No Downloads
Views
Total views
931
On SlideShare
0
From Embeds
0
Number of Embeds
1
Actions
Shares
0
Downloads
0
Comments
0
Likes
0
Embeds 0
No embeds

No notes for slide

Rkk3

  1. 1. Tinjauan Pustaka Imunologi Diabetes Mellitus Tipe 1 Patogenesis dan Aspek Diagnostik Oleh : Ronny Sindunata, dr. Pembimbing : Siswanto Darmadi, dr., Sp.PK(K) Bagian Patologi Klinik FK Unair – RSU Dr. Soetomo Surabaya 1
  2. 2. Pendahuluan• Diabetes Mellitus (DM) ?• Klasifikasi DM menurut American Diabetes Association (ADA) tahun 1997 Kl s i k a i DM( A A , 1 9 7 ) a f i s ADA, D Typ1ddaet s e i b e A . I mu e me i t I m n edae d B. I o a h c I dpt i i Typ2ddaet s e i b e Ot h r s p c i c t p e e e f y s Ge n t d e e t o f - e f n t n eic f c s f βc l uc i o Ge n t d e e t i i s l a c t n eic f c s nnui n t i o Di e s s o f e e o c n p a c r s s ae f t h x r e nr e i a En d c i p a h s dor n t i o he D r g o c h mi l i u c d u r e c n e a d nf t i s I nc t n e o U n c mmn f r s o f M o o om f D Ot e r e e t s y d o e s o e t e s a s c i e w i h hr gn i c nr m m i m s o ad t t di bt s aee Ge s t t n a l aio DM a 2• Terminologi DM tipe 1  DM tipe 1a• DM tipe 1 : penyakit kronik, pengobatan sulit, komplikasi akut & kronik ↓ pemahaman perkembangan mutakhir pa- togenesis, diagnostik & prediksi DM tipe 1 2
  3. 3. Epidemiologi DM Tipe 1• Penyakit kronik anak paling banyak• Prevalensi 18-20 per 100.000 anak di Inggris• Kejadian di Finlandia 40x > Jepang, 100x > Cina Kejadian pada ras Kaukasia >> Asia / Afrika• Penelitian kolaborasi EURODIAB  ↑ kejadian 3-4% / tahun 3
  4. 4. 4Gbr 1A. Puncak kejadian DM tipe 1 pada usia remaja (David, 2004)
  5. 5. • DM tipe 1 terkait kondisi otoimun lain 1. penyakit tiroid otoimun: otoantibodi thyroid peroxidase (22%) 2. penyakit celiac pada biopsi usus: otoantibodi transglutaminase IgA (10%) 3. penyakit Addison: otoantibodi 21-hydroxy-lase (2%) 5
  6. 6. Genetik• Resiko DM tipe 1 kembar monozigot : 50% turunan pertama : 5%• Variasi genetik : kerentanan penyakit HLA DR3, DQB1*0201 HLA DR4, DQB1*0302 perlindungan penyakit HLA DR2, DQB1*0602• Kerentanan genetik ras Kaukasia > Asia 6
  7. 7. Faktor Lingkungan• DM tipe 1 dipengaruhi infeksi virus (sindroma rubella kongenital) & diet awal anak• Konsumsi sereal & gluten terlalu dini  ↑ resiko DM tipe 1  patogenesis belum jelas 7
  8. 8. Patogenesis• Kerusakan sel-β pankreas  faktor genetik, lingkungan & imunologik  celluler-mediated autoimmune ↓ faktor lingkungan lebih dominan ↓ ↓ kejadian setelah pubertas ↓ resiko kembar identik seiring ↑ usia 8
  9. 9. Gbr. 1B. Kejadian DM tipe 1 pada saudara kembar penderita DM tipe 1 (David, 2004)(__) diagnosis penderita DM tipe 1 pada usia 0-6 tahun 9(---) diagnosis penderita DM tipe 1 pada usia ≥ 24 tahun
  10. 10. • Pemeriksaan jaringan islet  insulitis (infiltrat limfosit T CD4 & CD8, limfosit B, makrofag)• Penelitian otoantibodi anak sejak lahir  G b 2 I s i p d p e e i D t i 1 ( e a o l - s , p b e r n 0 X r . n u t a a l s d n r t M a e p H m t x i E i y n o n m e a s a 7 ) A k n n 9 4 . ( t i o 1 9 ) s , a 0 1 otoantibodi islet (+)  resiko DM tipe 1• Peran otoantibodi  patogenesis DM tipe 1 blm diketahui jelas (kasus DM tipe 1 dgn agamaglobulinemia)  otoantibodi sbg penanda proses otoimun 10
  11. 11. • Dua hipotesis patogenesis DM tipe 1 1. Molecular mimicry : respons imun terhadap protein virus yg menyerupai rantai asam amino protein sel-β b . a i Gr 3 . Ho t i I ml c l p e s s a o e e i D i e p t g n s s Mt p 1 ( o e u r mmi y a i Ak s n 1 4 . r c ) ( t n o , 9 9 ) i Misal : protein virus coxsackie & glutamat dekarboksilase 2. Infeksi virus pada sel-β  produksi sitokin & mediator inflamasi lain  infiltrasi makrofag & limfosit  kerusakan sel-β G b 3 . i o s I r b H p t i . e p a g n s D t i o t e e i M e p β 1 ( f s s l n k i e i e - ) A k n n 1 4 . ( t i o , 9 ) s 9 1 b 11
  12. 12. Gbr 4. Perjalanan penyakit DM tipe 1 hingga timbulnya gejala klinis (Devendra, 2004). 12
  13. 13. • Penelitian otoantibodi diperluas pd DM tipe 2• Penelitian di Inggris  30% DM tipe 2 usia lebih muda, otoantibodi islet (+), dalam waktu 6 tahun perlu terapi insulin ↓ latent autoimmune diabetes of adults (LADA) / slow-progressing type 1 DM ↓ faktor yg memperlambat kerusakan sel-β 13
  14. 14. Tabel 3. Patogenesis LADA (Pozzili, 2001) 14
  15. 15. Gbr 5. Kerusakan sel-β dan munculnya gejala, berdasar usia saat diagnosis (Pozzili, 2001) 15
  16. 16. Perbedaan DM tipe 1 anak, dewasa & LADA (David,2004) Anak Dewasa LADA Usia diagnosis anak dewasa dewasa % kembar identik 38 6 -HLA DR3/DR4 (%) 37 13 22 Otoantibodi IAA, GAD,IA-2 GAD,IA-2 GAD,IA-2 GAD,IA- GAD,IA- GAD,IA-Kadar insulin serum sangat rendah rendah rendah 16
  17. 17. Tampilan Klinis• Seperti DM tipe 2• Letargi• Poliuria, polidipsia, polifagia• Mual, muntah• Penurunan berat badan• Hipotensi• Komplikasi sindroma hiperosmoler, ketoasidosis• Komplikasi kronik: makroangiopati (PJK, stroke), mikroangiopati (retinopati, nefropati) & neuropati 17
  18. 18. Tabel 4. Perbedaan DM tipe 1 dan tipe 2 (Reinauer, 2002). 18
  19. 19. Parameter Pemeriksaan Laboratorium• Pemeriksaan lab. rutin penderita DM :  glukosa darah & urine  badan keton urine  oral glucose tolerance test (OGTT)  HbA1c / fruktosamin  ekskresi albumin urine / proteinuria  kreatinin / urea serum  profil lipid plasma 19
  20. 20. • Pemeriksaan lab. khusus penderita DM :  otoantibodi islet  kadar insulin serum  kadar C-peptide serum  intravenous-glucose load 20
  21. 21. • Hasil pemeriksaan lab. DM tipe 1 :  hiperglikemia  ketonuria  mikroalbuminuria  kadar insulin & C-peptide serum rendah hingga tidak terdeteksi  otoantibodi islet (+) 21
  22. 22. • Kriteria diagnostik DM (The National Diabetes Data Group & WHO) : 1. gejala diabetes dengan kadar glukosa darah acak ≥ 11,1 mmol/l (200 mg/dl) 2. glukosa plasma puasa ≥ 7,0 mmol/l (126 mg/dl) 3. glukosa plasma 2 jam setelah OGTT ≥ 11,1 mmol/l (200 mg/dl) 22
  23. 23. Gbr 6. Spektrum keseimbangan glukosa dan perkembangan DM (Powers, 2005) 23
  24. 24. Otoantibodi Islet• Macam otoantibodi islet: 1. otoantibodi terhadap sitoplasma sel islet (ICA) 2. otoantibodi terhadap insulin (IAA) 3. otoantibodi terhadap glutamic acid decarboxylase (GADA) 4. otoantibodi terhadap tyrosine phosphatase (insulinoma- associated antigens IA-2A)• Otoantibodi menyerang komponen sel islet pankreas (ICA, GADA, IA-2A) & protein di sirkulasi yaitu insulin/proinsulin (IAA) 24
  25. 25. ICA• Ditemukan tahun 1970-an• otoantibodi poliklonal  bereaksi semua sel islet (α, β, δ), otoantigen lipid & protein (GAD, IA-2)• Dideteksi metode imunofloresens indirek Gb r 7 P e e r i a a I CA ( ) d n g n me t d e i u n f o e e n ( A k n o n 2 0 5 ) . m s k n + e a 6 2 a o m ol r s s t i s , .  butuh tenaga pemeriksa besar & pengalaman  tidak dapat dikerjakan otomatis  variasi antar lab. besar• Hasil pemeriksaan dibandingkan serum standar Immunology of Diabetes Workshop  Juvenile Diabetes Foundation (JDF) Units 25
  26. 26. • Cutoff point : titer > 10 JDF Unit dua kali pemeriksaan titer > 20 JDF Unit sekali pemeriksaan• Titer ICA > 40 JDF Unit memprediksi resiko 7 tahun DM tipe 1 sebesar 70% Titer 20-40 JDF memprediksi resiko 20% Titer 10 JDF memprediksi 10% 26
  27. 27. IAA• Otoantibodi terhadap insulin, Ix muncul• Ditemukan tahun 1980-an• Diperiksa sebelum terapi insulin eksogen  antibodi ↑ 5-7 hari setelah terapi• IAA diukur dgn metode RIA (125I-human insulin)• Hasil (+) : > 3SD nilai rerata individu normal• Nilai rerata : min. 100 individu normal• Nilai cutoff beberapa lab : 80-110 miliunit/l 27
  28. 28. GADA• Otoantibodi glutamic acid decarboxylase : antigen non-spesifik protein membran sel-β & jaringan neuro-endokrin lain• Ditemukan awal tahun 1990-an• GADA > persisten, > sering (+) dibanding ICA pada LADA• Diperiksa dgn metode RIA (3H-labeled human recombinant GAD)• Hasil (+) : sinyal > 99,7% (> 3 SD kontrol sehat) 28
  29. 29. IA-2A• Otoantibodi protein tyrosine phosphatase granul sekretori sel islet & jaringan neuro- endokrin• Diperiksa dgn metode RIA (35S-labeled recombinant human IA-2)• Hasil (+) : sinyal > 99,7% (> 3 SD nilai kontrol sehat) 29
  30. 30. Aplikasi Pemeriksaan Otoantibodi• Diagnosis DM tipe 1• Uji Saring DM tipe 1• Monitoring DM tipe 1 30
  31. 31. Diagnosis DM Tipe 1• Otoantibodi islet  konfirmasi DM tipe 1• Otoantibodi (-)  tidak menyingkirkan DM tipe 1• 90% DM tipe 1  1 macam otoantibodi (+)  IAA > anak yg masih muda  IA-2A ↓  setelah diagnosis  GADA cenderung tetap (+)  ICA lebih bermanfaat pada fase pre-diabetes• ICA : paling sensitif & spesifik  konfirmasi Kelemahan : standardisasi sulit & variasi besar 31
  32. 32. Tabel 5. Sensitivitas & spesifisitas pemeriksaan otoantibodi DM tipe 1 (Pihoker, 2005) Otoantibodi Sensitivitas (%) Spesifisitas (%) ICA 81 96 IAA 32 100 GADA 80 90 IA- IA-2A 58 100 32
  33. 33. Gbr 8. Alurdiagnostik DMTipe 1 pd anak(Porter, 2004) 33
  34. 34. Gambar 9. Alur diagnostik LADA (Pozzili, 2001). 34
  35. 35. Uji Saring DM tipe 1• Resiko keluarga penderita DM tipe 1 : 5% (15 kali populasi umum)• ≥ 2 otoantibodi islet (+)  resiko DM tipe 1 >90% Otoantibodi tunggal (+)  otoantibodi yg lain sebaiknya diperiksa• Otoantibodi (+) 5 tahun sblm gejala DM  gejala muncul bila kerusakan sel-β > 80% 35
  36. 36. • Kombinasi IAA & ICA  prediksi resiko pada keluarga dalam waktu 5 tahun : ICA (-) & IAA (+) : 17% ICA (+) & IAA (-) : 42% ICA (+) & IAA (+) : 77% 36
  37. 37. Tabel 6. Penelitian University of Florida pada keluarga penderita DM Tipe 1yang nondiabetik (Winter, 2006). Status Otoantibodi Resiko 5 tahun DM tipe 1 ICA (-) (- 3,2 ICA (+) 5,3 IAA (+) 9,1 2 otoantibodi islet (+) 28,2 ICA (+) dan 1 otoantibodi lain 50,3 IAA (+) dan 1 otoantibodi lain 55,7 3 atau 4 otoantibodi islet (+) 66,2 37
  38. 38. • Strategi uji saring efektif biaya & terapi belum efektif  uji saring otoantibodi tidak dianjurkan (selain penelitian)• Literatur lain, uji saring otoantibodi perlu utk seluruh anak  deteksi dini DM tipe 1 Sebelum usia 5 tahun & pubertas• Penelitian prospektif uji saring ICA pada 10.000 anak sekolah normal  0,59% ICA (+)  resiko DM 45% setelah 7 tahun 38
  39. 39. • Keuntungan uji saring  deteksi dini DM tipe 1: pengobatan dini  pertahankan fungsi sel-β mencegah komplikasi ketoasidosis membantu pengembangan penelitian untuk mencegah DM tipe 1 39
  40. 40. Monitoring DM tipe 1• Pemantauan otoantibodi kurang berguna secara klinis 40
  41. 41. Indikasi Pemeriksaan Otoantibodi• Penderita DM tipe 2 dewasa dgn otoantibodi (+) & bergantung terapi insulin• Uji saring anggota keluarga  donor organ pankres• DD DM tipe 1 & 2 pada anak  terapi insulin• Kegagalan transplantasi pankreas  proses otoimun berulang / penolakan 41
  42. 42. Ringkasan• DM tipe 1: insulinopenia primer  destruksi sel-β pankreas akibat celluler-mediated autoimmune Ditandai otoantibodi sel islet ICA, GADA & IA-2A serta otoantibodi terhadap insulin (IAA)• Kejadian DM tipe 1 cenderung ↑, dapat terjadi pada anak, dewasa & LADA• Pemeriksaan otoantibodi islet :  diagnosis : konfirmasi proses otoimun DM tipe 1  uji saring : keluarga penderita & populasi anak  deteksi dini ≥ 2 otoantibodi (+)  nilai prediktif yg tinggi  monitoring : tidak disarankan 42
  43. 43. 43
  44. 44. Schematic Illustration of The Autoimmune Process in IDDM (Judajana, 2004) The autoimmune response in IDDM Mo Mo MHC-II -Ag "immunogenic" "immunogenic" B7 B7 TC TH signals tec tec TH signals IL-12 IL-12 R -Ag -Ag OH22 OH H22O2 H O2 cytotoxic cytotoxic IL-2 IL-2 Th1 Th1 -Cell -Cell NO NO Mo Mo IFN  IFN -Ag -Ag IL-1 IL-1 MHC-I MHC-I TNF  TNF  TNF  TNF  Th2 IFN  cytotoxic cytotoxic Th2 IFN death death T-cell T-cell CD8 IL-4 IL-4 IDDM IDDM IL-10 IL-10 Perforin / Granzyme B 44 (Metha V, 1996)
  45. 45. Stage of b cell Damage & Autoantibody (Judajana, 2004) 45
  46. 46. (Judajana, 2004) 46
  47. 47. The Concept of the Specific Immune Response (Judajana, 2004) LPS Gastrointestinal M cell epithelium APC MHC class II Ag TCR T Helper / CD4 T cell TH1 TH3 TH2 IL- TNF- IL-2, TNF-, INF- INF- IL- IL- IL- IL-4, IL-6, IL-10 T cytotoxicMHC class I B cell / CD8 T Cell TGF- TGF-b IgM Cellular Target cell IgG Humoral immunity IgA immunity
  48. 48. Pemeriksaan ICA IF Indirek• Substrat jaringan pankreas + serum px + konjugat antibodi berlabel floresin• Serum positif diencerkan serial  titer endpoint dibandingkan dengan standar 80 JDF Unit yang diencerkan serial 5 titik• Hasil pemeriksaan dikuantifikasi scr visual• Tiap pemeriksaan disertakan kontrol (-), (+) lemah & (+) kuat 48
  49. 49. Pemeriksaan IAA RIA• 125I-human insulin + serum penderita ± insulin nonradioaktif berlebih• Ab-Ag berlabel dipresipitasi dgn PEG• Emisi energi diukur gamma counter 49
  50. 50. Pemeriksaan GADA & IA-2A RIA• 3H-labeled human recombinant GAD / 35S- labeled recombinant human IA-2 + serum penderita  antibodi terikat antigen berlabel dipresipitasi protein A-Sepharose Antigen berlabel yg tidak terikat  dicuci• Emisi energi diukur beta counter• Hasil (Index) : (cpmserum – cpmserum(-)) / (cpmstandar(+) – cpmserum(-)) 50
  51. 51. 51
  52. 52. 52
  53. 53. 53
  54. 54. 54
  55. 55. 55
  56. 56. 56
  57. 57. 57

×