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Teorías de Fosfatasa Alcalina y Teoría de Neumann de la Mineralización

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Teorías de Fosfatasa Alcalina y Teoría de Neumann de la Mineralización

  1. 1. Teoría de la fosfatasa alcalina en la nucleación. (1) El descubrimiento de la enzima fosfatasa alcalina en tejidos de mineralización sugirió que esta enzima liberaba fosfato inorgánico a partir de fosfatos orgánicos (por ejemplo fosfatos de hexosa) elevando así la concentración local de los iones fosfato, los cuales reaccionaban con iones de calcio en los fluidos tisulares, produciendo la precipitación de fosfato de calcio insoluble: Fosfato de hexosa Fosfatasa alcalina hexosa + iones fosfato 3Ca2 + + 2(PO4)3 -  Ca3 (PO4)2 (2) Cuando de disecan porciones de cartílago de los huesos de ratas jóvenes y raquíticas y se incuban con soluciones que contienen iones de calcio y fosfatos orgánico, que se sabía podían ser disociados por la fosfatasa, el fosfato calcicose depositaba en forma parecida, histológicamente a la calcificación normal. Esta técnica se conoce como “calcificación in vitro” y provee un medio de investigación de las sustancias de las que se forman las sales óseas insolubles. Los primeros resultados sugirieron que los fosfatos orgánicos favorecían la mineralización, apoyando la teoría de fosfatasa. La parte cartilaginosa de los huesos raquíticos se utilizó debido a que contenía un área mayor de matriz en estado calcificable (pero debido a que eran deficientes en vitamina D no se habían calcificado), que como lo hacía el hueso normal. El hecho de que si los resultados obtenidos eran aplicables al hueso normal nunca se investigó. (3) Pronto se aclaró que la teoría de la fosfatasa era inadecuada, ya que: (a) La fosfatasa alcalina se encontraba presente en los tejidos que no se calcificaban normalmente. (b) Ciertos inhibidores enzimáticos que no afectan la fosfatasa, inhibían la calcificación in vitro. (c) El descubrimiento de que podía llevarse a cabo la calcificación in vitro en soluciones que contenían iones de calcio y fosfato inorgánico. (i.e. en ausencia de fosfato orgánico y por eso no incluyendo la fosfatasa). Teoría de Neumann del colágeno como indicadores para la mineralización. A comienzos de la década 1950-1960, a causa de los estudios de Neumann y colaboradores, se volvió la atención de la precipitación espontánea a la catálisis de la nucleación como el evento que ya iniciaba la calcificación. Se halló que en tejidos que experimentan calcificación ocurría un “factor local” que podía inducir la formación de cristales de apatito sin requerir precipitación espontánea. La conclusión fue que este “factor local” catalizaba la formación de núcleos, los cuales a su vez estimulaban
  2. 2. crecimiento cristalino en una solución metastable. No se sabe cuál sea la naturaleza exacta de esta catálisis de nucleación; sin embargo, se han sugerido varios mecanismos. Uno de estos mecanismos es que algún componente en la matriz del tejido proporciona una plantilla sobre la cual pueden crecer los cristales de apatito. Otro es que la matriz contiene un lugar cargado específico que puede formar racimos de iones de calcio y fosfato, los cuales sirven como núcleos para el crecimiento de cristales. 1) Papel de colágeno. El colágeno ha sido el componente más extensamente estudiado en en relación con el catalizador de la nucleación. Estudios han demostrado la existencia de una estrecha relación morfológica entre fibrillas de colágeno y cristales de apatito. Además, se ha mostrado que fibrillas de colágeno reconstruidas inducen formación de cristales de apatito cuando se introducen en una solución de fosfato cálcico metastable. Solo las fibrillas del tipo natural pueden actuar como catalizadores. El efecto catalizador del colágeno ha sido atribuido a la presencia de lugares específicos en las moléculas, como grupos de fosfatos enlazados orgánicamente. La capacidad de colágeno para inducir nucleación no es única, pues otras varias proteínas pueden inducir también la formación de hidroxiapatito. Entre ellas figuran la proteína del esmalte, elastina y componentes orgánicos de ciertas bacterias. Uno de los argumentos en contra del colágeno en este papel catalizador es que no se encuentra presente en tejido que no calcifican. 2) Papel de mucopolisacáridos. La síntesis de mucopolisacáridos en tejido en calcificación es rápida, justamente antes del depósito del mineral. Cuando se halló que el mucopolisacárido contiene sulfato de condratina, se sugirió que los grupos ácidos podían enlazar calcio de modo que pudiera ocurrir nucleación. Una demostración de que los grupos que bloquean sulfato inhibían la calcificación in vitro dio apoyo a ese concepto. Aunque los mucopolisacáridos están estrechamente asociados con la calcificación, su papel en la nucleación no es concluyente. Como enlazan calcio tan fuertemente se ha postulado que son inhibidores de la calcificación in vivo. Como el caso del colágeno, otros tejidos que no calcifican contienen grandes cantidades de mucopolisacáridos. 3) Papel de lípidos. Se ha hallado que una sustancia lípida en el frente de la calcificación, esto es, en el área de trabajo que experimenta calcificación. Se ha mostrado que esta substancia es de naturaleza acídica, pero aún no se ha establecido su papel en el mecanismo de calcificación. Se ha hallado que una sustancia lípida aislada de Bacterionema matruchotii, un microorganismo que forma apatito intracelularmente, enlaza calcio. Se desconoce si una substacia lípida interviene en la catálisis de nucleación. 4) Papel de enzimas. Se ha observado síntesis señaladas de ATP en tejidos en calcificación. También se ha mostrado que está presente una fosfocinasa, se ha sugerido que esta enzima transfiere grupos de fosfato de ATP a la molécula de colágeno. El fosfato enlazado orgánicamente actuará como lugar de nucleación para la calcificación. Sin embargo, la fosfocinasa no es específica y puede hallarse en tejidos conectivos que normalmente no calcifican.
  3. 3. La otra enzima es la fosfatas alcalina. Su función sugerida por la fosfatasa alcalina es que elimina grupos de ésteres fosfato, los cuales bloquean el lugar de calcificación activa en la matriz orgánica. Pero tampoco en este caso la enzima es específica de tejidos calcificados y está ampliamente distribuida en otros tejidos que no calcifican. Recientemente, se ha mostrado que ciertos ésteres fosfato de azúcares y pirofosfato inorgánico interfieren en la calcificación. La fosfatasa alcalina en hueso tiene también actividad de pirofosfatasa y así se ha propuesto para la calcificación el siguiente mecanismo. En este mecanismo interviene inhibición de la calcificación por iones de pirofosfato y eliminación de esta inhibición por la actividad de pirofosatasa. Uno de los problemas en la evaluación del papel de las enzimas en la catálisis de la nucleación es separar las que intervienen en el mecanismo de las que están asociadas con la actividad celular y la formación de la matriz. Posible papel de pirofosfatasa en la calcificación.

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