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Actualités et perspectives*  dans le traitement des SIADH Olivier Chabre 13èmes journées d’Endocrinologie, Métabolisme et ...
Pas de conflit d’ interêt Avec aucun des Laboratoires qui commercialisent Des vaptans, notamment Otsuka (Tolvaptan)
1. Hyponatrémies liées à l’ADH et leurs traitements : Effets cellulaires et conséquences cliniques
Tube collecteur: pas d ’ADH Parois imperméables  à H2O Anse  ascendante: Pompe NaK2Cl Gradient Cortico- Médullaire Urines ...
Tube collecteur: ADH / Recptr V2 synthèse de aquaporine-2 Parois perméables  à H2O Gradient Cortico- Médullaire Urines con...
Hyponatrémie aigüe  :  Augmentation volume intracellulaire Na H2O <ul><li>Céphalée </li></ul><ul><li>Nausée </li></ul><ul>...
Na H2O <ul><li>Rien?  </li></ul><ul><li>signes a minima :  </li></ul><ul><li>tb de l’équilibre </li></ul><ul><li>Asthénie ...
Traitement hyponatrémie aigüe  :  Salé hypertonique IV Na H2O <ul><li>Céphalée </li></ul><ul><li>Nausée </li></ul><ul><li>...
Na H2O <ul><li>Rien?  </li></ul><ul><li>signes a minima :  </li></ul><ul><li>tb de l’équilibre </li></ul><ul><li>Asthénie ...
Hyponatrémies liées à l’ADH : Etiologies
Stimulus Osmolaire Stimulus Volémique Double régulation de la sécrétion d’ADH Stimulus Hypovolémique> Stimulus Hyperosmola...
Hyponatrémies liées à L’ADH :  <ul><li>Hypovolémies « vraies » </li></ul><ul><li>Diarrhée, hémorragie </li></ul><ul><li>Di...
SIADH : critères diagnostiques essentiels  <ul><li>Osmolalité plasmatique<280 mosmol/kg  </li></ul><ul><li>ou natrémie<134...
SIADH : étiologies Cancers Pulmonaire à petites cellules ; nasopharyngés, mésotheliome ;  gastro-intestinaux, pancréatique...
SIADH : Traitements <ul><li>Traitement de la cause du SIADH </li></ul><ul><li>(Cancers, médicaments, pulmonaires, neurolog...
Traitement du SIADH : antagonistes V2 Vasopressine VAPTANS
Traitement du SIADH par Tolvaptan: Essais SALT-1; 2, SALTWATER Objectifs :  Efficacité (Natrémie) et tolérance tolvaptan s...
Jours Schrier NEJM 2006 Traitement du SIADH par Tolvaptan (SALT-1): Efficacité/ correction Natrémie HypoNa+ modérée HypoNa...
Schrier NEJM 2006 Traitement du SIADH par Tolvaptan (SALT-1): correction Natrémie: mécanisme Diurèse Apports Bilan
Schrier NEJM 2006 Traitement du SIADH par Tolvaptan (SALT-1/2): qualité de vie (SF-12) P <ul><li>Aspects psychiques </li><...
Traitement du SIADH par Tolvaptan (SALT-1/2): effets indésirables Tolvaptan Placebo Décès (defined observation period) 87 ...
Schrier NEJM 2006 Critiques de SALT-1/2 Pas d’analyse sur sous-groupes étiologiques d’hyponatrémie:  Conclusions non appli...
Schrier NEJM 2006 Autres essais Tolvaptan <ul><li>SIADH </li></ul><ul><li>Aucune autre étude randomisée </li></ul><ul><li>...
Everest
(Berl J Am Soc  Nephrol 2010) Traitement du SIADH par Tolvaptan :  SALTWATER Efficacité/tolérance long terme  Correction N...
(Berl J Am Soc  Nephrol 2010) Traitement du SIADH par Tolvaptan :  SALTWATER sous groupes
Saltwater : 58% de Sorties d’essai  (Berl J Am Soc  Nephrol 2010)
Saltwater : Effets indésirables (Berl J Am Soc  Nephrol 2010) 9 décès/100 patients x an
(Berl J Am Soc  Nephrol 2010) Traitement du SIADH par conivaptan :
(Soupart Clin J Am Soc  Nephrol 2005) Traitement du SIADH par satavaptan :
Na H2O <ul><li>Rien?  </li></ul><ul><li>signes a minima :  </li></ul><ul><li>tb de l’équilibre </li></ul><ul><li>Asthénie ...
Traitement du trouble de l’équilibre des hyponatrémies modérées: un avenir pour les vaptans?  Hyponatrémie Hyponatrémie co...
Conclusions: Vaptan pour hyponatrémies et SIADH? <ul><li>Pas pour hyponatrémies associées à hypovolémie </li></ul><ul><li>...
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Pr Olivier Chabre - Actualites et perspectives ds le traitement des siadh

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Pr Olivier Chabre - Actualites et perspectives ds le traitement des siadh

  1. 1. Actualités et perspectives* dans le traitement des SIADH Olivier Chabre 13èmes journées d’Endocrinologie, Métabolisme et Nutrition Hopital de la Pitié Salpétrière, Institut de Cardiologie 2 Décembre 2011 *Que nous apportent les vaptan s? ( VA so P ressin ANTagonist) TAN
  2. 2. Pas de conflit d’ interêt Avec aucun des Laboratoires qui commercialisent Des vaptans, notamment Otsuka (Tolvaptan)
  3. 3. 1. Hyponatrémies liées à l’ADH et leurs traitements : Effets cellulaires et conséquences cliniques
  4. 4. Tube collecteur: pas d ’ADH Parois imperméables à H2O Anse ascendante: Pompe NaK2Cl Gradient Cortico- Médullaire Urines diluées et abondantes
  5. 5. Tube collecteur: ADH / Recptr V2 synthèse de aquaporine-2 Parois perméables à H2O Gradient Cortico- Médullaire Urines concentrées et rares
  6. 6. Hyponatrémie aigüe : Augmentation volume intracellulaire Na H2O <ul><li>Céphalée </li></ul><ul><li>Nausée </li></ul><ul><li>Tb conscience </li></ul><ul><li>Convulsions </li></ul><ul><li>Coma </li></ul><ul><li>Décès </li></ul>Hypertension intra cranienne H 2 O
  7. 7. Na H2O <ul><li>Rien? </li></ul><ul><li>signes a minima : </li></ul><ul><li>tb de l’équilibre </li></ul><ul><li>Asthénie </li></ul><ul><li>Tb mémoire </li></ul><ul><li>Nausée </li></ul>Hyponatrémie chronique : Correction hypervolémie intracellulaire Renneboog Am J Med 2006 H 2 O K+ Osmolytes
  8. 8. Traitement hyponatrémie aigüe : Salé hypertonique IV Na H2O <ul><li>Céphalée </li></ul><ul><li>Nausée </li></ul><ul><li>Tb conscience </li></ul><ul><li>Convulsions </li></ul><ul><li>Coma </li></ul><ul><li>Décès </li></ul>Hypertension intra cranienne H 2 O
  9. 9. Na H2O <ul><li>Rien? </li></ul><ul><li>signes a minima : </li></ul><ul><li>tb de l’équilibre </li></ul><ul><li>Asthénie </li></ul><ul><li>Tb mémoire </li></ul><ul><li>Nausée </li></ul>Correction trop rapide Hyponatrémie chronique : Myélinolyse centropontine <ul><li>Myélinolyse </li></ul><ul><li>Centropontine </li></ul><ul><li>Tétraparésie </li></ul><ul><li>Dysphagie dysarthrie </li></ul><ul><li>Confusion </li></ul><ul><li>Coma </li></ul><ul><li>décès </li></ul>Correction Natrémie < 10 mmol/24h ! H 2 O
  10. 10. Hyponatrémies liées à l’ADH : Etiologies
  11. 11. Stimulus Osmolaire Stimulus Volémique Double régulation de la sécrétion d’ADH Stimulus Hypovolémique> Stimulus Hyperosmolaire Hypovolémie « vraie » Hypovolémie « efficace » + ADH Osmolarité urinaire + Osmolarité Plasmatique Soif Volémie H 2 0
  12. 12. Hyponatrémies liées à L’ADH : <ul><li>Hypovolémies « vraies » </li></ul><ul><li>Diarrhée, hémorragie </li></ul><ul><li>Diurétiques thiazidiques </li></ul><ul><li>Insuffisance surrénale périphérique </li></ul><ul><li>Hypovolémies « efficace » </li></ul><ul><li>Insuffisance corticotrope </li></ul><ul><li>Insuffisance cardiaque sévère </li></ul><ul><li>Cirrhose hépatique </li></ul><ul><li>SIADH (Euvolémie) </li></ul>Activation SRA : Oëdèmes «   hypervolémie   » Activation SRA Signes D’hypovolémie Essais SALT
  13. 13. SIADH : critères diagnostiques essentiels <ul><li>Osmolalité plasmatique<280 mosmol/kg </li></ul><ul><li>ou natrémie<134 mmol/l </li></ul><ul><li>Euvolémie clinique </li></ul><ul><li>Osmolalité urinaire inappropriée : >100 mosmol/kg </li></ul><ul><li>Natriurie >40 mmol/l en apports sodés et hydriques normaux </li></ul><ul><li>Exclusion d’une hypothyroïdie, insuffisance surrénale </li></ul><ul><li>et de prise de diurétiques </li></ul><ul><li>  </li></ul>
  14. 14. SIADH : étiologies Cancers Pulmonaire à petites cellules ; nasopharyngés, mésotheliome ; gastro-intestinaux, pancréatiques ; génito-urinaires ; lymphomes, sarcomes   Médicaments Desmopressine ; Inhibiteurs de la recapture de la sérotonine ; carbamazepine, prostaglandines ; antidépresseurs tricycliques ; phénothiazines ; halopéridol ; ecstasy (3,4 MDMA) ; quinolones ; levetiracetam (Keppra) ; cyclophosphamide ; vincristine   Pulmonaires (non cancéreuses) Pneumopathie infectieuse (en particulier à legionelle et mycoplasme) ; tuberculose ; abcès ; vascularité ; ventilation à pression positive   Neurologiques Tumeur cérébrale ; méningite; encéphalite ; abcès ; vascularité ; hémorragie méningée ; hématome sous dural, traumatisme cérébral ; sclérose en plaques ; syndrome de Guillain-Barre Post hypophysaire : après chirurgie ou traumatisme, suit (et précède) diabète insipide
  15. 15. SIADH : Traitements <ul><li>Traitement de la cause du SIADH </li></ul><ul><li>(Cancers, médicaments, pulmonaires, neurologiques, post hypo) </li></ul><ul><li>  </li></ul><ul><li>Restriction Hydrique </li></ul><ul><li>  </li></ul><ul><li>Sodium (hypertonique/urine) </li></ul><ul><li>  </li></ul><ul><li>Urée </li></ul><ul><li>Démeclocycline, Lithium </li></ul><ul><li>Vaptans </li></ul>
  16. 16. Traitement du SIADH : antagonistes V2 Vasopressine VAPTANS
  17. 17. Traitement du SIADH par Tolvaptan: Essais SALT-1; 2, SALTWATER Objectifs : Efficacité (Natrémie) et tolérance tolvaptan sur hyponatrémies Euvolémique : SIADH (190 patients non trauma, non médicamenteux) « hyper »volémiques: insuffisance cardiaque (138 patients) cirrhose hépatique (120 patients) Méthodes Tolvaptan, dose 15mg jusqu’à 60mg/Natrémie. 30 jours Prospectif double aveugle/ placebo deux essais consécutifs USA ( SALT-1 ) puis Europe ( SALT-2 ) total 448pts. (Schrier NEJM 2006) Critère principal Natrémie 4j et 30j et aire/courbe Critère secondaire Qualité de vie SF-12 aspects physique et psychiques Suivi essai ouvert SALTWATER (700 jours) (Berl J Am Soc Nephrol 2010)
  18. 18. Jours Schrier NEJM 2006 Traitement du SIADH par Tolvaptan (SALT-1): Efficacité/ correction Natrémie HypoNa+ modérée HypoNa+ sévère hyponatrémie sévère Natrémie (mmol/l) Jours hyponatrémie modérée Natrémie (mmol/l) Tolvaptan Placebo
  19. 19. Schrier NEJM 2006 Traitement du SIADH par Tolvaptan (SALT-1): correction Natrémie: mécanisme Diurèse Apports Bilan
  20. 20. Schrier NEJM 2006 Traitement du SIADH par Tolvaptan (SALT-1/2): qualité de vie (SF-12) P <ul><li>Aspects psychiques </li></ul><ul><li>Hyponatrémie sévère </li></ul><ul><li>SALT-1 </li></ul><ul><li>SALT-1+SALT-2 </li></ul><ul><li>(Pas SALT-2 seul) </li></ul>
  21. 21. Traitement du SIADH par Tolvaptan (SALT-1/2): effets indésirables Tolvaptan Placebo Décès (defined observation period) 87 décès/100 patients x an 14/223 13/220 Myélinolyse centropontine= 0 mais correction >12mmol/24h chez 4 patients Sécheresse buccale Soif Polyurie
  22. 22. Schrier NEJM 2006 Critiques de SALT-1/2 Pas d’analyse sur sous-groupes étiologiques d’hyponatrémie: Conclusions non applicables à un seul sous-groupe, en particulier SIADH Exclusion de -plusieurs causes de SIADH -hyponatrémies aigues : analyse limitée du risque de myélinolyse Pas de données sur traitement diurétiques ou IEC dans deux groupes Taux élevé de sortie d’essai (30%) sans précisions sur patient et cause Elévation significative de la natrémie dans le groupe placebo Bénéfice réel pour les patients? (SF-12 faible) Population de patients à très haute mortalité
  23. 23. Schrier NEJM 2006 Autres essais Tolvaptan <ul><li>SIADH </li></ul><ul><li>Aucune autre étude randomisée </li></ul><ul><li>Cirrhose hépatique </li></ul><ul><li>1 étude ouverte non contrôlée sur 18 patients (Okita J Gastroenterol 2010) </li></ul><ul><li>Insuffisance cardiaque </li></ul><ul><li>EVEREST: </li></ul><ul><li>IC sévère (26% mortalité 10 mois) avec (10%) ou sans hyponatrémie: </li></ul><ul><li>Effet+ sur plupart des symptômes d’insuffisance cardiaque congestive </li></ul><ul><li>Perte de poids 1,4kg/placebo </li></ul><ul><li>Augmente la natrémie </li></ul><ul><li>Aucun effet sur mortalité </li></ul>
  24. 24. Everest
  25. 25. (Berl J Am Soc Nephrol 2010) Traitement du SIADH par Tolvaptan : SALTWATER Efficacité/tolérance long terme Correction Natrémie >24 mmol/24h: 5/111 patients SALTWATER: suivi ouvert de SALT, moyenne 700jours 111 patients SIADH 51% Ins Cardiaque 30% Cirrhose 18%
  26. 26. (Berl J Am Soc Nephrol 2010) Traitement du SIADH par Tolvaptan : SALTWATER sous groupes
  27. 27. Saltwater : 58% de Sorties d’essai (Berl J Am Soc Nephrol 2010)
  28. 28. Saltwater : Effets indésirables (Berl J Am Soc Nephrol 2010) 9 décès/100 patients x an
  29. 29. (Berl J Am Soc Nephrol 2010) Traitement du SIADH par conivaptan :
  30. 30. (Soupart Clin J Am Soc Nephrol 2005) Traitement du SIADH par satavaptan :
  31. 31. Na H2O <ul><li>Rien? </li></ul><ul><li>signes a minima : </li></ul><ul><li>tb de l’équilibre </li></ul><ul><li>Asthénie </li></ul><ul><li>Tb mémoire </li></ul><ul><li>Nausée </li></ul>Hyponatrémie chronique : Correction hypervolémie intracellulaire Renneboog Am J Med 2006 H 2 O K+ Osmolytes
  32. 32. Traitement du trouble de l’équilibre des hyponatrémies modérées: un avenir pour les vaptans? Hyponatrémie Hyponatrémie corrigée Renneboog Am J Med 2006
  33. 33. Conclusions: Vaptan pour hyponatrémies et SIADH? <ul><li>Pas pour hyponatrémies associées à hypovolémie </li></ul><ul><li>Correction hyponatrémie modérée et profonde liées à ADH : </li></ul><ul><ul><li>SIADH ou Insuff cardiaque ou Cirrhose hépatique (SALT) </li></ul></ul><ul><ul><li>SIADH seul: que des petites études </li></ul></ul><ul><li>Risque de myélinolyse centropontine: faible mais non exclu </li></ul><ul><li>Bénéfice /hospitalisation-mortalité : non démontré </li></ul><ul><li>Bénéfice/ qualité de vie : peu étudié </li></ul><ul><li>Perspectives pour retentissement tb SNC d’hyponatrémie modérée.. </li></ul><ul><li>Comparatif autres thérapeutiques? Coût? (1cp Tolvaptan= 100 euros!) </li></ul>

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