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Doenças desmielinizantes

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Doenças desmielinizantes

  1. 1. Como abordar doenças desmielinizantes no Sistema Nervoso Central Eduardo Cardoso
  2. 2. Doenças Desmielinizantes do SNC <ul><li>Conceito </li></ul><ul><ul><li>Grupo de enfermidades do encéfalo ou da medula nas quais a destruição da MIELINA é a característica mais proeminente. </li></ul></ul><ul><ul><li>Implica desmielinização mediada por processo inflamatório </li></ul></ul><ul><ul><ul><li>com ou sem componente infeccioso conhecido </li></ul></ul></ul>
  3. 3. Doenças Desmielinizantes <ul><li>Conceito </li></ul><ul><ul><li>São enfermidades que apresentam diferenças no que diz respeito </li></ul></ul><ul><ul><ul><li>manifestações clínica </li></ul></ul></ul><ul><ul><ul><li>Evolução </li></ul></ul></ul><ul><ul><ul><li>Severidade </li></ul></ul></ul><ul><ul><ul><li>prognóstico </li></ul></ul></ul><ul><ul><li>Representam entidades que são conseqüência de uma resposta auto-imune dirigida contra o sistema nervoso </li></ul></ul>
  4. 4. Doença Desmielinizante <ul><li>Histórico </li></ul><ul><ul><li>Até 1912, todas as moléstias que afetavam a substância branca eram denominadas escleroses difusas. </li></ul></ul>
  5. 5. Doença Desmielinizante <ul><li>Histórico </li></ul><ul><ul><li>Em 1928, Bielschowsky e Hennenberg introduziram o termo leucodistrofia para melhora caracterizá-los e, atualmente, as doenças que afetam a mielina e têm caráter progressivo e hereditário </li></ul></ul>
  6. 6. Doença Desmielinizante <ul><li>Critérios para DD SNC </li></ul><ul><ul><li>destruição da bainha de mielina das fibras nervosas, </li></ul></ul><ul><ul><li>presença de inflamação </li></ul></ul><ul><ul><li>relativa preservação de outros elementos do tecido nervoso. </li></ul></ul>
  7. 7. Doença Desmielinizante <ul><li>Entre as doenças desmielinizantes, a Esclerose Múltipla é, sem dúvida, a de maior importância sobretudo pelo impacto sócio-econômico que determina. </li></ul>
  8. 8. Esclerose Múltipla <ul><li>O primeiro caso documentado de EM foi o de Auguste d’Esté. </li></ul><ul><li>A doença teve início na segunda década e foi reportado em 1948 por Douglas Firth (Poser, 1998). </li></ul>
  9. 9. Esclerose Múltipla <ul><li>Robert Carswell em Londres e Jean Cruveilhier em Paris </li></ul><ul><ul><li>foram os primeiros a publicar de forma independente as primeiras ilustrações da anatomia patológica da EM, na década de 1830. </li></ul></ul><ul><li>Jean-Martin Charcot: </li></ul><ul><ul><li>descrição clínica definitiva da doença em 1868 </li></ul></ul>
  10. 10. Esclerose Múltipla <ul><li>Em 1916, uma observação de James Walker Dawson determinou o primeiro passo no conhecimento da patogênese da doença. </li></ul><ul><ul><li>Ele observou que havia uma relação íntima entre as placas e os pequenos vasos sangüíneos (Poser et al., 1998) </li></ul></ul><ul><li>“ Mais de 100 anos se passaram desde que Charcot, Carswell e Cruvelhier descreveram as características clínicas e patológicas da esclerose múltipla” </li></ul>
  11. 11. Esclerose Múltipla <ul><li>Histórico ( Estudo do LCR) </li></ul><ul><ul><li>Elvin A Kabat (1914 - 2000) </li></ul></ul>
  12. 12. Esclerose Múltipla <ul><li>Histórico ( Radiodiagnóstico) </li></ul>Ian R Young (1932-present) Robert I Grossman (1945-present)
  13. 13. Esclerose Múltipla Histórico ( Critérios Diagnósticos)
  14. 14. Patogênese da Esclerose Múltipla
  15. 15. Patogênese da EM <ul><li>Demielinização pode ocorrer devido a: </li></ul><ul><ul><li>Ataque por célula T ou macrófago </li></ul></ul><ul><ul><li>Ataque por anticorpo </li></ul></ul><ul><ul><li>Apoptose do oligodendrócito </li></ul></ul><ul><ul><li>Degeneração oligodendrocítica </li></ul></ul>
  16. 16. EM: Uma enfermidade com perda mielínica e axonal severas Subst branca normal Placa Mielina Axônios Astrócitos Neurônios Linfócitos Macrófagos
  17. 17. IFN  , IL-12, TNF-a IL-4, IL-10, TGFß Inflamatória Anti-inflamatória IFN  , IL-12, TNF-a IL-4, IL-10,TGFß Inflamatória Anti-inflamatória Normal EM Th1 Th2 Th1 Th2 Equilibrio de citocinas na EM
  18. 21. Imunopatogênese da EM 2. Adesão Periferia BHE CNS 3. Atração 5. Reativação 1. Ativação Th 4. Invasão
  19. 22. Macrófago atacando a bainha de mielina
  20. 23. Placa aguda
  21. 24. Histologia da lesão com realce por gadolínio Gd-realce de lesões Inflamação perivascular
  22. 25. Placa crônica
  23. 26. Periventricular plaques
  24. 28. RM convencional em EM T2 T1 / Gd pós-contraste Doença em atividade † Forte correlação com progressão da incapacidade! T1 pré-contraste Black Holes † *Miller DH et al. Magnetic Resonance in Multiple Sclerosis . Cambridge: Cambridge University Press; 1997. † Noseworthy JH et al. N Engl J Med . 2000;343:938-952.
  25. 30. Patologia A- perda de mielina na placa B- coloração para axônios C- macrofagos/restos mielina D- macrofagos/restos mielina E- remielinização em uma placa a b c d e
  26. 32. Disfunção neuronal à RM Controle Paciente com EM van Walderveen MA et al. Ann Neurol . 1999;46:79-87.
  27. 33. Correlação histopatológica e buracos negros Hipointensidade em T1 está relacionada ao grau de perda axonal Noseworthy JH et al. N Engl J Med . 2000;343:938-952. van Waesberghe JH et al. Ann Neurol . 1999;46:747-754. Densidade axonal 1. Grande 2. Pequena 3. Normal 60% 100% 20%
  28. 34. Esclerose Múltipla <ul><li>Apresentação Clínica </li></ul><ul><ul><li>Caracterizada clinicamente por episódios de envolvimento de NERVOS ÓPTICOS, MEDULA E ENCÉFALO , os quais tem uma tendência à remissão e recorrência em um período variável de tempo </li></ul></ul><ul><ul><li>As manifestações clínicas são dependente do local de lesão no sistema nervoso. </li></ul></ul><ul><ul><li>Predileção por certas áreas determina aparecimento de síndromes clínicas que freqüentemente são reconhecidos como indicativos da doença. </li></ul></ul>
  29. 35. Esclerose Múltipla <ul><ul><li>SURTO </li></ul></ul><ul><ul><li>é a ocorrência de um ou vários sintomas de disfunção neurológica ou piore evidente de um pré-existente, que dure mais que 24 horas de duração. </li></ul></ul>
  30. 36. Esclerose Múltipla <ul><li>Manifestações Clínicas </li></ul><ul><li>sintomas motores (fraqueza muscular, espasticidade, disartria e ataxia) </li></ul><ul><li>sensitivos (parestesia e hipoestesia) </li></ul><ul><li>visuais (déficit visual, diplopia, nistagmo) </li></ul><ul><li>autonômicos (incontinência urinária) </li></ul><ul><li>psiquiátricos (depressão, transtorno bipolar, transtornos comportamentais) </li></ul>
  31. 37. Esclerose Múltipla <ul><li>Manifestações Clínicas </li></ul><ul><li>Fadiga </li></ul><ul><ul><li>aumenta no final da tarde </li></ul></ul><ul><li>Início dos sintomas após o parto </li></ul><ul><li>Piora durante períodos quentes (fenômeno de Uhthoff) </li></ul><ul><li>Pseudoexacerbação durante febre são indicativos do diagnóstico . </li></ul>
  32. 38. Esclerose Múltipla <ul><li>Formas Clínicas </li></ul><ul><li>surto-remissão </li></ul><ul><li>primariamente progressiva </li></ul><ul><li>secundariamente progressiva </li></ul><ul><li>Progressiva com surtos </li></ul>
  33. 39. Esclerose Múltipla <ul><li>Formas Clínicas </li></ul><ul><ul><li>Surto Remissão </li></ul></ul><ul><ul><ul><li>forma mais freqüente de apresentação, presente em 80% dos casos </li></ul></ul></ul><ul><ul><ul><li>os sinais e sintomas se instalam em um período de alguns dias, então estabilizam e, posteriormente, melhoram espontaneamente em um período de semanas </li></ul></ul></ul>
  34. 40. Esclerose Múltipla <ul><li>Formas Clínicas </li></ul><ul><ul><li>Forma Progressiva </li></ul></ul><ul><ul><ul><li>Apresentam freqüentemente paraparesia espástica progressiva, decorrente de envolvimento medular. </li></ul></ul></ul><ul><ul><ul><li>Quadriparesia, declínio cognitivo, perda visual e disfunção cerebelar e autonômica </li></ul></ul></ul>
  35. 41. Epidemiologia da Esclerose Múltipla
  36. 42. Esclerose Múltipla <ul><li>A taxa de concordância entre gêmeos idênticos é de 31% </li></ul><ul><ul><li>seis vezes maior que entre gêmeos dizigóticos, em torno de 5% (Sadovnick et al., 1993). </li></ul></ul><ul><li>O risco absoluto de EM em um indivíduos que tem algum parente em primeiro grau com a doença é menor que 5%. </li></ul><ul><li>Desde 1973, foi verificado que a presença do alelo HLA-DR2 está relacionado a maior risco de EM (Jersild et al., 1973) </li></ul>Fatores Genéticos
  37. 43. Confavreux et al., (2000) NEJM 343:1430-8 Características de 1844 Pacientes com Esclerose Múltipla 386 (21) Sintomas combinados 964 (52) Comprometimento dos tratos longos 159 (9) Comprometimento isolado do tronco encefálico 335 (18) Neurite óptica isolada Sintomas Iniciais 5-67 Variação 30 Mediana 31±10 Média Idade de início da esclerose múltipla (em anos) 1187 (64) Feminino 657 (36) Masculino Sexo No. (%) Característica
  38. 44. Esclerose Múltipla <ul><li>Norte europeu </li></ul><ul><li>Sul da Austrália e </li></ul><ul><li>Região central da América do Norte (Kurtzke, 1991). </li></ul><ul><li>Mulheres em idade reprodutiva </li></ul>Epidemiologia
  39. 45. Esclerose Múltipla
  40. 46. Esclerose Múltipla <ul><li>Preditores individuais de pior prognóstico </li></ul><ul><li>a) surtos freqüentes nos primeiros dois anos; </li></ul><ul><li>b) curso progressivo desde o início; </li></ul><ul><li>c) sexo masculino; </li></ul><ul><li>d)fraqueza muscular ou sinais cerebelares persistentes (Sadovnick et al, 1991). </li></ul><ul><li>Mulheres e indivíduos com sintomas predominantemente sensitivos e neurite óptica têm melhor prognóstico (Cottrell et al., 1999). </li></ul>
  41. 47. EDSS: Progressão da incapacidade Confinado à Cadeira de rodas ou cama Habilidade à marcha Anda com ajuda (<5 metros) Anda com ajuda (20–100 metros ou mais) Anda sem ajuda (110–200 metros ou mais) Anda sem ajuda (200 metros ou mais) Ambulatorial 8.0–8.5 = Confinado à cama/cadeira; AVD com ajuda 7.0–7.5 = Confinado à cadeira de rodas 6.0–6.5 = Necessita de assistencia à marcha 5.0–5.5 = Limitação crescente à marcha 4.0–4.5 = Incapacidade é moderada 3.0–3.5 = Incapacidade é de leve a moderada 2.0–2.5 = Incapacidade é mínima 1.0–1.5 = Sem incapacidade 0 = Exame neurológico normal 10.0 = Morte devido à EM 9.0–9.5 = Completamente dependente
  42. 51. Diagnóstico da Esclerose Múltipla
  43. 52. Esclerose Múltipla <ul><li>DISGNÓSTICO </li></ul><ul><li>Nos estágios iniciais, quando a doença determina lesão em um único local, o diagnóstico é mais difícil de ser feito. </li></ul><ul><li>Posteriormente, a doença vais se disseminando, e a acurácia do testes diagnósticos passa a ser muito alta </li></ul><ul><ul><li>Quadro Clínico </li></ul></ul><ul><ul><li>RNM </li></ul></ul><ul><ul><li>LCR </li></ul></ul><ul><ul><li>Potenciais evocados </li></ul></ul><ul><ul><li>Critérios Diagnóstico </li></ul></ul>
  44. 53. Características liquóricas <ul><li>Celularidade </li></ul><ul><ul><li>< 50 celulas/mm3 </li></ul></ul><ul><ul><li>Predominancia de linfomononucleares </li></ul></ul><ul><li>Proteínas </li></ul><ul><ul><li>Elevação discreta ou moderada </li></ul></ul><ul><li>Testes imunológicos </li></ul><ul><ul><li>Teste negativo para agentes infecciosos </li></ul></ul><ul><ul><li>Elevação de gama-globulina (índice de IgG) </li></ul></ul><ul><ul><li>Presença de bandas oligoclonais </li></ul></ul>
  45. 54. Esclerose Múltipla <ul><li>Ressonância Nuclear Magnética </li></ul><ul><li>Achados de lesões de várias idades multifocais, </li></ul><ul><li>Substância branca periventricular, tronco cerebral, cerebelo e medula espinhal </li></ul><ul><li>A presença de realce das lesões indica sítios de presumida desmielinização inflamatória (lesões ativas). </li></ul>
  46. 55. Esclerose Múltipla <ul><li>RNM </li></ul>
  47. 56. Esclerose Múltipla <ul><li>RNM </li></ul>
  48. 57. Esclerose Múltipla Diagnóstico Diferencial
  49. 58. Tratamento
  50. 59. Esclerose Múltipla <ul><li>Surto </li></ul><ul><ul><li>Metilprednisolona </li></ul></ul><ul><li>Profilaxia de surtos </li></ul><ul><ul><li>Interferon beta 1-b 8.000.000 U, SC, dias alternados </li></ul></ul><ul><ul><li>Interferon beta 1-a 30 μg IM, 1 vez por semana </li></ul></ul><ul><ul><li>Interferon beta 1-a (altas doses) 22 ou 44 μg, SC em dias alternados </li></ul></ul><ul><ul><li>Acetato de glatiramer 20 μg SC, diariamente </li></ul></ul><ul><ul><li>Imunoglobulina 0,15 a 0,2 g/kg EV, mensalmente por 2 anos </li></ul></ul><ul><li>Propostas: </li></ul><ul><ul><li>Anticorpos monoclonais </li></ul></ul><ul><ul><li>Células tronco </li></ul></ul>TRATAMENTO
  51. 60. Esclerose Múltipla <ul><ul><li>Tratamento Sintomático </li></ul></ul><ul><ul><ul><li>Espasticidade </li></ul></ul></ul><ul><ul><ul><li>Incontinência </li></ul></ul></ul><ul><ul><ul><li>Fadiga </li></ul></ul></ul><ul><ul><ul><li>Tremor </li></ul></ul></ul><ul><ul><ul><li>Dores paroxísticas </li></ul></ul></ul><ul><ul><li>REABILITAÇÃO </li></ul></ul><ul><ul><ul><li>Fisioterapia, fonoaudilologa, terapia ocupacional, nutricionista, psicólogo, assistente social </li></ul></ul></ul>TRATAMENTO
  52. 61. Sites: Ms Active Source the science behind MS and the ways to manage the illness National Multiple Sclerosis Society Copaxone about the first innovative drug to be developed in Israel and to receive FDA approval Articles:   • Hartmut, W., Remembering MOG: autoantibody mediated demyelination in multiple sclerosis?. Nature medicine 5 , 153- 154 (1999) • John H.M et al Multiple sclerosis. The new England journal of medicine 343, 938- 952 (2004) • Harmut, W., Tackling multiple sclerosis. Nature 420 39-40 (2003) • Howard, L.W., Dennis, J.S Inflammation and therapeutic vaccination in CNS disease. Nature 420, 879-883 (2002) • Lawrence, S., multiple approaches to multiple sclerosis. Nature medicine 6 15-16 (2003) • Mary, R.R., Jeffrey, A.C. Current approaches to managing multiple sclerosis. Women health in primary care 3 , 417-430 (2000) • Paul, O. et al Key issues in the diagnosis and treatment of multiple sclerosis. Neurology 59, S1- S33 (2002) • Youssef, S. et al The MMG- CoA reductase inhibitor, atorvastatin, promotes aTh2 bias and reverses paralysis in central nervous system autoimmune disease. Nature 420 , 78-84 (2004) • Advances in Neuroimmunology 3, (1996)  Books: • Ivan, M.R, Peter, J.D, Essential Immunology, tenth edition • Ivan, R. et al Immunology, fourth edition   Referências:
  53. 62. Obrigado!

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