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Cierre quirúrgico del ductus

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Comentarios sobre el meta-análisis de Pediatrics sobre la ligadura quirúrgica del ductus y la asociación con morbimortalidad: ¿hallazgo causal o sesgos de partida?

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Cierre quirúrgico del ductus

  1. 1. Department of Newborn and Developmental Pediatrics, Sunnybrook Health Sciences Center, Toronto, Canada; Department of Pediatrics, Hospital for Sick Children, Toronto, Canada; Department of Physiology and fInstitute of Health Policy, Management and Evaluation, University of Toronto, Toronto, Canada; Physiology and Experimental Medicine Program, Hospital for Sick Children Research Institute, Toronto, Canada; and Department of Pediatrics, Mt Sinai Hospital, Toronto, Canada
  2. 2. Las controversias En recién nacidos prematuros, -¿cuándo hay que tratar un ductus? -¿cuándo hay que operar un ductus? -¿qué perjuicio tiene un ductus? -¿qué beneficio tiene cerrar un ductus?
  3. 3. Por qué el ductus 50% de menores de 32 semanas de gestación 1.Hipoperfusión sistémica 2.Sobrecirculación pulmonar Precede a morbimortalidad: ICC, HIV, NEC, dependencia de VMC, DBP Manejo conservador, médico o quirúrgico
  4. 4. OBJETIVO Revisión sistemática y meta-análisis del impacto del cierre quirúrgico del ductus de prematuros de 32 semanas de gestación o menos en -la mortalidad, -complicaciones neonatales graves y -neurodesarrollo.
  5. 5. TIPOS DE ESTUDIOS INCLUIDOS Ensayos clínicos aleatorizados Estudios de cohortes o casos controles Excluyeron: -estudios transversales,, series de casos o casos aislados, estudios cualitativos, estudios de revisión --Sin información sobre variables resultado
  6. 6. PACIENTES ESTUDIADOS <32 sem EG (o con>32 sem si >80% tenían <32sem) Diagnóstico clínico y/o ecocardiográfico de DAP – NO SE ESPECIFICAN CRITERIOS DE DAP h.s.
  7. 7. EXPOSICIÓN Y COMPARACIÓN Siempre estudios con dos grupos de comparación, donde uno de ellos ha recibido tratamiento quirúrgico -tras tratamiento médico y/o conservador -sin tratamiento médico previo La comparación se hace frente a ausencia de tratamiento farmacológico (manejo conservador) o tratamiento médico exclusivo.
  8. 8. Condiciones de cierre quirúrgico • Antes de una EG corregida de 40 sem • En la incubadora o en quirófano • No asociado a otra intervención
  9. 9. Variables resultado 1. Muerte antes del alta 2. Enfermedad pulmonar crónica/DBP 3. ROP grave (estadio 3 ó superior) 4. Neurodesarrollo alterado en la infancia temprana (18-24 meses):al menos uno 1. Alteraciones cognitivas o del lenguaje (escalas de Bailey) 2. Parálisis cerebral 3. Alteraciones auditivas 4. Alteraciones visuales 5. Variable combinada mortalidad-neurodesarrollo 6. Alteraciones cognitivas 7. Parálisis cerebral
  10. 10. Evaluación del riesgo de sesgo 1. ¿El estudio hace una pregunta de investigación adecuada? ¿Para qué se va a emplear la respuesta del estudio? relación con la aplicabilidad o generalizabilidad (VALIDEZ EXTERNA) 2. ¿El estudio contesta la pregunta de investigación correctamente? Ausencia de sesgos (VALIDEZ INTERNA)
  11. 11. Cochrane Handbook Risk of Bias assessment tool Escalas o check-lists desaconsejadas EVALUACIÓN BASADA EN DOMINIOS -Selección de pacientes -Comparabilidad de los pacientes -Resultados de los pacientes
  12. 12. Selección de pacientes ¿La cohorte expuesta al factor de riesgo es representativa? ¿Cómo se ha seleccionado la cohorte no expuesta? ¿La exposición al factor de riesgo está verificada? ¿Se ha demostrado que la variable resultado no está presente desde el inicio / antes de la exposición al factor de riesgo?
  13. 13. Comparabilidad ¿El estudio está diseñado para comparar los grupos con el factor de riesgo o sin el factor de riesgo? ¿El método de comparación analiza el sesgo de confusión por indicación?
  14. 14. Variables resultado ¿Se evalúa la variable resultado? ¿El seguimiento es suficiente y adecuado, hasta el alta y más allá del alta?
  15. 15. Problemas de entrada El cierre quirúrgico del ductus es un tratamiento de rescate. 1.Para ser operado de ductus, es más fácil que un paciente tenga mayor edad posnatal. 2.Los pacientes que terminan operados tienen más fácilmente comorbilidades previas.
  16. 16. Resumen 40 estudios: 1 ECA, 39 cohortes. 32 345 prematuros 28/39: análisis sin ajuste de confusores 11/39: análisis multivariante Evaluación de sesgos
  17. 17. Heterogeneidad 1. Diferencias relativas a las características de los pacientes incluidos, metodología de estudio, tiempo de seguimiento, dosis empleadas, localización geográfica. 2. Variabilidad estadística • Prueba Q de Cochran (poco potente) • Índice I2 : proporción de la variación total que es atribuible a la heterogeneidad. Puede comparar distintos meta- análisis. • 25%: baja. • 50%: moderada • 75% alta
  18. 18. Mortalidad antes del alta 5 estudios, 7 159 pacientes. aOR 0.54; 95% CI: 0.38–0.77; I2 = 39% (inv: 1.85; 2,63),
  19. 19. Médico+quirúrgico vs médico
  20. 20. Sólo quirúrgico vs sólo médico
  21. 21. Sólo quirúrgico vs conservador
  22. 22. Neurodesarrollo precoz 3 estudios. 3250 participantes aOR: 1.54; 95% CI: 1.01–2.33; I2 = 48%
  23. 23. Médico+quirúrgico vs. sólo médico
  24. 24. Mortalidad+neurodesarrollo 4 estudios. 1122 pacientes. aOR: 0.95; 95% CI: 0.58–1.57; I2 = 71% Heterogeneidad estadística debida sobre todo a un estudio, que fue además el que encontró un efecto protector del ductus y el único que ajustó el sesgo de confusión por indicación.
  25. 25. Otros resultados Cierre quirúrgico asociado con -Mayor frecuencia de DBP -Mayor frecuencia de ROP grave -Mayor frecuencia de deterioro cognitivo -Sin diferencia en desarrollo de parálisis cerebral
  26. 26. Discusión El cierre quirúrgico del ductus se asocia con menor mortalidad pero con mayores alteraciones del neurodesarrollo 1.Interpretación causal 2.Sesgo de confusión por indicación 3.Sesgo de supervivencia
  27. 27. Interpretación causal La mortalidad quirúrgica precoz es baja. La morbilidad comprende: •sangrado, •neumotórax, •paresia del recurrente (5-50%)
  28. 28. CRITERIOS DE HILL • Fuerza de la asociación estadística. • Consistencia de la asociación. • Especificidad. • Relación temporal previa con el efecto. • Gradiente biológico, si la asociación lo señala. • Plausibilidad. • Coherencia (ausencia de conflicto con los datos previos). • Demostración experimental • Analogía.
  29. 29. Interpretación causal 1. Relación con los efectos anestésicos 1. Uso de halotano y peor neurodesarrollo 2. Relación con el compromiso hemodinámico posterior – Hipoperfusión cerebral – Daño neuronal
  30. 30. En el meta-análisis…. Sólo un estudio relaciona parálisis recurrente con peor neurodesarrollo Jawa G, Husein M, Macrae D, Coughlin K, Seabrook J, da Silva O. Short and long term outcomes following PDA ligation in VLBW infants. Paediatr Child Health. 2013; 18(6)(suppl A):49A Cohorte retrospectiva 2005-2010. RN muy prematuros con ductus hemodinámicamente significativo (clínica y eco): tratamiento conservador vs médico vs quirúrgico. -Indicación del tratamiento NO DESCRITA -Seguimiento a 2 años: DBP; ROP, muerte, parálisis cerebral
  31. 31. En el meta-análisis…. Ningún estudio relaciona inestabilidad hemodinámica tras ligadura del ductus y peor neurodesarrollo En los pacientes de menor edad gestacional y peso menor a 1kg en la cirugía, parece existir mayor riesgo de inestabilidad (menor adaptabilidad del miocardio a condiciones alteradas de carga) PERO No se ha demostraddo clara asociación entre el momento de cierre quirúrgico de ductus y el riesgo de neurodesarrollo alterado.
  32. 32. ¿Cómo discriminar el sesgo? En un estudio observacional, hay una exposición al sesgo cuando la ASIGNACIÓN DEL TRATAMIENTO depende de factores pronósticos basales -Edad gestacional -Peso -Variables perinatales y posnatales
  33. 33. En el caso del cierre quirúrgico del ductus… Los pacientes son de menor peso y menor edad gestacional que los que han recibido otros tratamientos ¿Soluciones? •Apareamiento •Análisis multivariante
  34. 34. Sesgo de confusión por indicación Los pacientes con mayor gravedad de la enfermedad, que son los que tienen mayor probabilidad del evento adverso (neurodesarrollo), reciben con más probabilidad un tratamiento -Hemorragia intraventricular -Duración o intensidad de la VM
  35. 35. Hemorragia intraventricular Asociado tanto con peor neurodesarrollo como con el cierre quirúrgico del ductus La HIV ocurre (90%) en la primera semana de vida y PRECEDE al cierre quirúrgico del ductus en la mayoría de los ductus No hay una secuencia causal conocida o hipotetizada que sitúe al cierre quirúrgico del ductus entre la HIV y el peor neurodesarrollo.
  36. 36. Otros factores • Duración prolongada de VM • Hipotensión severa • Sepsis posnatal • NEC Pueden ocurrir antes, durante o después del cierre quirúrgico (son variables confusoras o variables pronóstico según pacientes)DEBE INCLUIRSE INFORMACIÓN EN LOS AJUSTES SOBRE LA RELACIÓN TEMPORAL ENTRE EL CIERRE QUIRÚRGICO Y EL FACTOR
  37. 37. Sesgo de supervivencia Los algoritmos de tratamiento de los estudios indican el cierre quirúrgico ante fracaso o contraindicación del tratamiento médico. El cierre muchas veces se indica MÁS TARDE que el tratamiento médico: los neonatos operados tienen más probabilidad de haber previamente sobrevivido el período precoz de alta mortalidad y ANTES de ser candidatos al cierre quirúrgico.
  38. 38. En el meta-análisis… La mayoría de los pacientes que recibieron cierre quirúrgico tenían mayor edad posnatal que los que recibieron otros tratamientos. Se debe controlar el momento de tratamiento
  39. 39. Además, en el meta-análisis… El análisis de subgrupos debería revelar 1.Que hay una mejor supervivencia cuando el cierre quirúrgico del ductus se hace a mayor edad posnatal que el tratamiento médico Supervivencia de pacientes tratados con AINE+cirugía es mejor que sólo tratados con cirugía o sólo con AINE o solo conservadoramente
  40. 40. Además, en el meta-análisis… El análisis de subgrupos debería revelar 2. Y NO OBSTANTE que la supervivencia de los que tuvieron cierre quirúrgico es la misma que los que recibieron tratamiento médico a la misma edad posnatal. No hubo diferencias de mortalidad en la primera semana de vida entre los tratados quirúrgicamente (con o sin tratamiento médico previo) y los tratados médicamente.
  41. 41. Y no sólo eso… Si el cierre quirúrgico aumentara la mortalidad, una menor tasa de cierre quirúrgico, asumiendo el resto de características de los pacientes, se asociaría con menor mortalidad. Sin cambios en la mortalidad con menor frecuencia de cierre de ductus Clyman RI, et al. Semin Perinatol. 2012;36(2):123–129 Jhaveri N, et al.. J Pediatr. 2010; 157(3):381–387, e1 Aumento de la mortalidad si no hay alternativa quirúrgica. Brooks JM, et al.. Arch Dis Child Fetal Neonatal Ed. 2005;90(3):F235–F239 Aumento de la mortalidad si DAP tras fracaso de tratamiento médico Noori et al. Pediatrics. 2009;123(1).
  42. 42. Conclusiones Respecto al tratamiento médico o al conservador, el cierre quirúrgico del ductus se asocia con •Menor mortalidad •Mayores tasas de DBP, ROP, neurodesarrollo alterado •Sin diferencias en variable compuesta mortalidad-morbilidad neurológica.
  43. 43. Precauciones Meta-análisis de estudios observacionales -Sin manejo adecuado del sesgo de supervivencia y de la confusión por indicación Falta estandarización de los criterios ecocardiográficos y clínicos que definan un DAP hemodinámicamente significativo
  44. 44. Precauciones “El clínico debe navegar la literatura que publica la asociación con morbilidad relevante, aunque llena de sesgos metodológicos e incertidumbre clínica en lo referente a la selección de pacientes y el momento óptimo de cierre quirúrgico”.

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