Teorias Biologicas Do Envelhecimento

38,360 views

Published on

Published in: Economy & Finance
3 Comments
13 Likes
Statistics
Notes
No Downloads
Views
Total views
38,360
On SlideShare
0
From Embeds
0
Number of Embeds
140
Actions
Shares
0
Downloads
920
Comments
3
Likes
13
Embeds 0
No embeds

No notes for slide

Teorias Biologicas Do Envelhecimento

  1. 1. Teorias Biológicas do Envelhecimento Prof. Marco Antonio Guimarães Faculdade de Ciências Médicas
  2. 2. O envelhecimento biológico O Envelhecimento é um processo inevitável que acontece em todas as espécies vivas e que tem início no nascimento. O Envelhecimento é um processo estocástico, de várias etiologias, que começa após a maturação reprodutiva e resulta da diminuição da energia disponível para manter a fidelidade molecular. É a inexorável diminuição e conseqüente perda da capacidade funcional das células de órgãos vitais. O Envelhecimento pode ser considerado como um artefato da civilização.
  3. 3. Envelhecimento como um artefato da civilização
  4. 4. Aspectos Gerais Bíblia: o homem tem uma duração máxima de vida que não ultrapassa a pouco mais de 100 anos Se todas as causas principais de morte fossem retiradas a expectativa de vida continuaria fixa. As causas de morte no idoso são: predisposição a doenças ou a acidentes.
  5. 5. Biologia do Envelhecimento Envelhecimento Normal Envolve alterações fisiológicas inexoráveis e universais Ex.: Menopausa e função renal Envelhecimento Habitual Inclui doenças relacionadas ao envelhecimento Ex.: Doença coronariana
  6. 6. Declínio fisiológico em função da idade Figura 1-37 do Rubin
  7. 7. O que muda em nosso corpo? Sentidos → visão, audição, paladar, etc... Aparência → menor estatura, ↓ diâmetro do antebraço Sistema cardiovascular → freqüência cardíaca, músculo cardíaco Fisiologia → rins, pulmões Força muscular → ↓ menor desempenho durante exercício Mudanças Metabólicas → após 40 anos o corpo consume menos 120 calorias por dia Atividade sexual → ↓ libido, ↓ atividade No cérebro → demora na transmissão de impulsos, ↓ dos neurotransmissores, ↓ receptores dadopamina
  8. 8. DOENÇA E ENVELHECIMENTO Porque as células velhas são mais vulneráveis à doenças que células jovens? As pesquisas em envelhecimento e longevidade são dirigidas para doenças que acometem pessoas envelhecidas. Ex: Doença de Alzheimer Critérios de distinção entre processo de envelhecimento e processo de doença: Ocorre em todos os animais que alcançam um tamanho limite na idade adulta. Acontece em virtualmente todas as espécies. Ocorre em todos os membros de uma espécie somente após a idade de sucesso reprodutivo. Ocorre em animais tirados da vida selvagem e protegidos por humanos mesmo quando aquela espécie não tenha experimentado envelhecimento por milhões de anos.
  9. 9. Dogma Durante toda a metade do século XX acreditava-se que todas as células normais eram imortais O envelhecimento era causado por eventos extracelulares
  10. 10. Era da Citogerontologia Alterações morfológicas nas células senescentes Núcleos irregulares Mitocôndrias vacuolizadas Retículo endoplasmático reduzido Aparelho de Golgi distorcido Alterações funcionais Redução da fosforilação oxidativa pelas mitocôndrias Redução na síntese de ácidos nucléicos Redução da síntese de proteínas Redução dos receptores nucleares e de fatores de transcrição Conseqüências das alterações celulares Acúmulo constante de lipofuscina Evidência de lesão oxidativa Acúmulo de proteínas anormalmente dobradas Mutações, fadiga e morte celular
  11. 11. Modelos experimentais para o estudo do envelhecimento Drosophila melanogaster: muito utilizada para testar teoria das espécies reativas do oxigênio estudos para avaliar expectativa de vida em diferentes tensões atmosféricas de O2 manipulações genéticas de SOD Caenorhabditis elegans: expectativa de vida em torno de 20 dias; habilidade de preservação durante congelamento; manipulações genéticas alterando expectativa de vida. Roedores (ratos e camundongos): muito utilizado para relacionar restrição calórica e produção de ROS. Estudos das defesas celulares contra radicais livres, utilizando-se animais knockout para (SOD, catalase, glutationa peroxidase) Saccharomyces cerevisiae: restrição calórica e stress oxidativo Homem: Expectativa de vida longa. Influência, no envelhecimento e longevidade, de eventos ocorridos ainda no útero ou durante desenvolvimento. Doenças da mãe, como diabetes, hipertensão,etc.. Citocinas inflamatórias influenciando no desenvolvimento do feto.
  12. 12. TEORIAS BIOLÓGICAS DO ENVELHECIMENTO TEORIAS ESTOCÁSTICAS Teorias Descrição Radicais livres O metabolismo celular produz radicais de oxigênio altamente reativos que danificam lipídeos, proteínas e o DNA. Erro catastrófico Acúmulo de proteínas alteradas aleatoriamente decorrentes da incapacidade de ativação dos mecanismos de reparo do DNA. Mudanças Pós-Tradução em Alterações qualitativas na tradução de proteínas levam a Proteínas mudanças funcionais e estruturais. Mutações Somáticas e reparo do Mutações somáticas durante a vida levam a alteração da DNA informação genética com redução da eficiência da célula a um nível incompatível com a vida. TEORIAS GENÉTICAS Teorias Descrição Telomérica/Senescência celular Fenótipos de envelhecimento são causados pelo aumento na freq6uência de células senescentes resultado do encurtamento do telômero (senescência replicativa). Imunológica O declínio de função imune com o envelhecimento resulta em infecções e aumento de doenças auto-imunes. Regulação gênica Envelhecimento é causado por alteração na expressão de genes   regulando ambos, desenvolvimento e envelhecimento. Neuroendócrina Alterações na produção de hormônios reguladores da homeostasia resultam nas mudanças fisiológicas do idoso.
  13. 13. ENVELHECIMENTO T e o r i a s Estocásticas Genético Desenvolvimentistas Reações aleatórias Processo programado a partir acumuladas durante a vida do desenvolvimento embrionário e do crescimento
  14. 14. Teoria do dano oxidativo “O metabolismo celular produz radicais de oxigênio altamente reativos que danificam lipídeos, proteínas e o DNA” . Harman, 1955 → sobrevivência de camundongos irradiados. . Harman, 1956 → propõe a Teoria do Radical Livre. . McCord and Fridovich, 1969 → detecção da superoxido desmutase (SOD). . Pryor, 1987 → reconhece a relação entre desordens homeostáticas e a maior liberação de radicais livres.
  15. 15. Figuras 1-24 do Rubin
  16. 16. Figuras 1-28 do Rubin
  17. 17. Figuras 1-29 do Rubin
  18. 18. Teorias Genéticas Caracterização de doenças genéticas humanas associadas com envelhecimento prematuro (Progeria, Síndrome de Werner). Estudos de senescência de células animais em cultura de tecido. A identificação de controle genético da expectativa de vida em organismos invertebrados (C.elegans, Drosophila sp.)
  19. 19. Experiências de Hayflick e Moorehead Exp. Cellular Res., 1961
  20. 20. “ ...a dedução de que a morte das células...seja devida a nível de senescência celular parece notavelmente precipitado...” Peyton Rous (referee J. Exp. Medicine)
  21. 21. Fusão celular- local do relógio que controla o envelhecimento (Wright,1975) YOUNG CELL STRAIN OLD CELL STRAIN (10 DIVISIONS) (30 DIVISIONS) SURVIVE 40 SURVIVE 20 MORE DIVISIONS MORE DIVISIONS
  22. 22. Telômeros regiões repetitivas no final dos cromossomos diminuem a cada divisão celular 70’- Olovnikov e Watson: telômeros encurtam-se durante a divisão celular 80 e 90’: células senescentes apresentam telômeros curtos “Encurtamento do telômero é a expressão gênica da senescência celular”
  23. 23. Exceções ao postulado de Hayflick Células da linhagem germinativa Células tronco Células cancerosas
  24. 24. IMUNOSENESCÊNCIA As alterações das defesas do corpo no envelhecimento . Involução Tímica • Diminuição na expressão de receptores TOLL em macrófagos no envelhecimento fisiológico e aumento desses receptores no envelhecimento habitual, acompanhado de doenças. • Existe queda da atividade citotóxica por células NK e é maior no idoso deprimido. • A imunosenescência está intimamente relacionada com sobrecarga emocional (perdas) e aumento dos hormônios do “stress”. • O envelhecimento é acompanhado de diminuição de linfócitos T virgens e aumento de células de memória.
  25. 25. Envelhecimento Redução da Enfermidade reserva funcional Diminuição da Incapacidades imunidade funcionais Desnutrição Dependência psicosocial Aumento da susceptibilidade a doenças (degenerativas, tumores, infecções)
  26. 26. Envelhecimento celular: mecanismos gerais
  27. 27. Desencadeamento da resposta imune no jovem e no idoso
  28. 28. A involução tímica no envelhecimento
  29. 29. Mudanças morfológicas e funcionais do TIMO no envelhecimento fisiológico (>50 anos) • Atrofia do órgão, com diminuição do córtex e aumento de tecido adiposo (H, M) • Geração contínua, porém diminuída de linfócitos T virgens (H, M) • Redução na “educação tímica” de células virgens (H, M) • Aumento da apoptose em timócitos (H, M) • Aumento na expressão de mRNA de IL-6 (H) • Redução na produção de IL-7 (H, M) • Diminuição dos níveis de timulina (H, M)
  30. 30. Stress crônico e regulação da apoptose: o envelhecimento programado 1. A desova dos salmões no Chile Fatores geradores de stress – pressão e temperatura da água; tensão física durante a subida do rio. Consequências – aumento do tamanho e atividade das glândulas supra-renais, produção de glicocorticóides e aumento da apoptose de timócitos levando a infecções múltiplas e morte. Experiência – retirada de supra-renais antes da desova leva a aumento da sobrevida. 2. O período de acasalamento dos camundongos marsupiais da Austrália Fatores geradores de stress – alto índice de predadores (gato selvagem). Consequências – aumento do tamanho e atividade das glândulas supra-renais, produção de glicocorticóides, aparecimento de tumores nos órgãos linfóides e diminuição da apoptose de células tumorais. Experiência – retirada de supra-renais antes da migração para os campos de acasalamento posterga o aparecimento dos tumores.
  31. 31. Imunidade humoral em idosos com depressão: susceptibilidade aumentada a doenças auto-imunes Alemanha, 2004 (64-78 anos; escala geriátrica do grau de severidade da depressão =18)
  32. 32. • Interação da teoria de radicais livres com outras teorias do envelhecimento • Senescência celular, encurtamento do telômero e stress oxidativo • Dano oxidativo aos telômeros foi responsável pelo rápido aparecimento de senescência (von Zglinicki et al. Exp Cell Res. 220:186-193;1995) • Prevenção de senescência com crescimento de células em meio pobre em oxigênio (3%) (Parrinello et al. Nat Cell Biol 5:741-747;2003) • Baixa tensão de oxigênio (2 a 5%) aumentou a expectativa de vida de células de provenientes de feto ou indivíduos adultos (Forsyth et al. Aging Cell 2:235-243;2003) • Stress oxidativo tem importante papel no encurtamento do telômero e senescência celular (Forsyth et al. Aging Cell 2:235-243;2003)
  33. 33. Restrição Calórica Ratos, camundongos, peixes, moscas, nematódios e fungos Estado hipometabólico ↓ da geração de radicais livres de oxigênio ↓ o dano oxidativo ↓ a evidência de peroxidação lipídica ↓ alterações oxidativas de proteínas Reduz a mortalidade Aumenta a expectativa máxima de vida Retarda o envelhecimento
  34. 34. The CALERIE (Comprehensive Assessment of Long-term Effets of Reducing Intake of Energy) • Trabalha com voluntários não obesos • Existe adaptação metabólica esperada pela perda de peso • Reduzido dano ao DNA dos voluntários • O principal fator determinante da expectativa de vida não é a taxa de produção de radicais livres, mas sim a habilidade celular em resistir às variações, que podem ser conseqüentes ao stress ambiental, protegendo estas células dos possíveis danos.
  35. 35. Oto Yara Centenária da Ilha de A população vive mais e Okinawa praticamente não existe, na ilha, as doenças que normalmente acometem os idosos Habitantes da ilha ingerem em torno de 20% menos calorias que o restante do país. Japoneses ingerem normalmente 20% menos calorias que a média dos países desenvolvidos e a expectativa média de vida das mulheres japonesas é semelhante.
  36. 36. A lição dos centenários • Número absoluto de hemácias, monócitos e plaquetas circulantes dentro da normalidade; • Hemoglobina normal; • Níveis normais de proliferação de linf. T em resposta a SEB e PHA; • Citotoxicidade por linfócitos T CD8+ preservada; • Atividade NK normal; • Aumento da atividade fagocítica por macrófagos ativados; • Aumento da resistência de leucócitos sanguíneos ao stress oxidativo. “Background genético” + Restrição calórica (dieta do Mediterrâneo) Baixos níveis de “stress” (boa qualidade de sono) Calabria, Itália (n=276; 80-106 anos) Franceschi et al., Immunology Today, 1995
  37. 37. Perspectivas futuras em gerontologia PESQUISAS CIENTÍFICAS: A meta da pesquisa deve ser o aumento da longevidade ativa, livre de incapacidades e dependência funcional. Principais objetivos específicos MOLECULARES: controle da síntese de proteínas. ORGÂNICOS: validar biomarcadores de envelhecimento. MÉDICOS: pesquisa dos fatores que sincronizam cada forma de doença e a possível intervenção clínica. ECOLÓGICOS: biologia comparativa.
  38. 38. Conclusões Não existe nenhuma intervenção que altere o processo de envelhecimento no homem. O uso de anti-oxidantes poderá interferir no processo de envelhecimento. Restrição Calórica é uma provável exceção, tem que ser comprovada no homem.
  39. 39. Obrigado!
  40. 40. Hipótese inflamatória para a senescência + Pro-inflamatório - TNF-α, IFN-γ - Anti-inflamatório + taxa mortalidade IL-10, IL-4, TGF-β susceptibilidade e resistência à doenças no envelhecimento crianças/adultos idosos
  41. 41. • Interação da teoria de radicais livres com outras teorias do envelhecimento: • Senescência celular, encurtamento do telômero e stress oxidativo • Stress oxidativo e instabilidade genômica • Stress oxidativo e DNA mitocondrial
  42. 42. • Such optimism means that the development of drugs aiming to mimic calorie restriction is well advanced, with some compounds already • These drugs are designed to slow ageing and possibly extend life by triggering metabolic adaptation without the need for • Whether or not calorie restriction increases longevity, it does seem to ward off certain age- related diseases. For example, epidemiological studies have shown that low-calorie diets are associated with lower incidences of age-related ailments such as cancer and neurodegenerative diseases. • Nobody knows how sirtuins might extend lifespan, but David Sinclair, who studies ageing at Harvard Medical School in Boston believes that they stabilize DNA and counteract the reduced fidelity of DNA-copying mechanisms in old cells. The Sir2 protein seems to work with a small molecule called NAD, which is involved in metabolism, so the two together potentially explain the association between calorie restriction and ageing. • “The way we are thinking about getting drugs approved is not of course for ageing, but instead for beneficial effects on age-related disease,” says Kenyon. • Could the path to a long and healthy life really be as easy as swallowing a tablet?

×