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Conceptos generales de Farmacología

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Conceptos generales de Farmacología

  1. 1. Conceptos Generales de Farmacología http://medic-basic.atwebpages.comhttp://medic-basic.atwebpages.com Page 1
  2. 2. Conceptos Generales de FarmacologíaConceptos generalesLos términos fármaco, medicamento y droga se utilizan en formaindistinta, aun cuando hay diferencias de definición muy sutiles.Fármaco es cualquier sustancia capaz de producir un cambiobiológico a través de una acción química; por lo tanto, el agua y eloxígeno son fármacos, en cambio una roca que cae sobre un servivo no es un fármaco, ya que, aun cuando produce una acciónbiológica, no media una acción química. Casi siempre esta acciónquímica se logra mediante la interacción con una moléculaespecífica en el sistema biológico, molécula que se denominareceptor: en 98% de las situaciones farmacológicas esta sustanciatiene que tomar contacto con otra sustancia del organismo paradesencadenar una acción química; no podría hacerlo de otramanera sino a través de este receptor.Si bien los términos medicamento, fármaco y droga sonprácticamente sinónimos, la palabra droga tiene una connotaciónmuy negativa en nuestro medio, porque en general se la utiliza paraaquellas sustancias de uso recreativo; en cambio, losnorteamericanos llaman droga a todo, sea cocaína, alcohol,nicotina o labetalol y se dedican a estudiar y describir todos susefectos, sea benéficos o tóxicos. En este sentido el agua y eloxígeno pueden tener ambos tipos de efecto: cuando a un pacientedeshidratado se le administra agua, que en ese caso se utiliza comouna droga, que actúa por sí sola, ya que está dentro del excepcional2% de sustancias que ejercen su efecto sin interactuar con ningúnhttp://medic-basic.atwebpages.com Page 2
  3. 3. Conceptos Generales de Farmacologíareceptor químico. Lo mismo ocurre con el oxígeno: cuando unpaciente hipóxico recibe oxígeno, que en este caso es un fármaco odroga, se mejora. Sin embargo, si el oxígeno se administra enconcentraciones muy elevadas, mayores de 60%, se va a produciruna fibrosis pulmonar y un daño oxidativo, es decir, un efectotóxico; y si se administra un volumen excesivo de agua se va aproducir, al menos, un edema pulmonar. Un martillo sirve paraclavar un clavo o para matar una persona, todo depende de lafuerza con que se utilice y sobre qué o quién se utilice: lo mismopasa con los fármacos.Cualquier sustancia química se puede considerar como un fármaco.Los aditivos que contienen los alimentos y que actúan comopreservantes también funcionan como fármacos, ya que producenuna interacción química; lo mismo ocurre con los detergentes,pesticidas, los desechos industriales, etc. A diferencia de esto, ennuestro medio se considera droga a los fármacos psicoactivos opsicotrópicos, es decir, que modifican la conducta o el estado deánimo y que pueden causar abuso o adicción. En este curso no setratará en forma específica este tipo de sustancias, aun cuando laspropiedades físico-químicas, farmacológicas, farmacodinámicas yfarmacocinéticas son las mismas.La capacidad de una sustancia de actuar como fármaco está dadapor su naturaleza física, que a su vez está dada por su estado:sólido, líquido o gaseoso; por el tipo de macromolécula de que setrate: carbohidrato, lípido, proteína o componentes de ellos (porhttp://medic-basic.atwebpages.com Page 3
  4. 4. Conceptos Generales de Farmacologíaejemplo, la heparina es una molécula grande de carbohidratoasociada a una pequeña proteína); y por su característica química:ácido o base débil, que hace que estas sustancias sean capaces deionizarse, liberando o aceptando un hidrógeno, lo que esfundamental para el comportamiento del fármaco en el organismo.La acción del fármaco también depende del tamaño: no da lomismo una molécula pequeña que una proteína de tamañomolecular gigantesco; la primera entra al organismo, en cambio laproteína rebota, porque las membranas biológicas del organismotienen un efecto de barrera suficientemente poderoso paraimpedirlo.El fármaco no sólo tiene que tener una naturaleza y tamaño que lepermitan acceder al organismo, sino que también debe ser capazde interactuar con su receptor, lo que puede ocurrir mediante laformación de enlaces hidrofóbicos, electrostáticos y covalentes.Cuando un fármaco interactúa con su receptor formando enlacescovalentes, éstos no se pueden romper nunca más, de modo que esuna interacción definitiva. Las interacciones electrostáticas sonfuerzas eléctricas que actúan entre el receptor y el fármaco ypueden ser muy poderosas, pero se pueden romper con facilidad,es decir, no son definitivas. Los enlaces hidrofóbicos son débiles ycorresponden a la mayoría de las interacciones que establecen losmedicamentos con sus receptores; la debilidad de la interacciónestá dada porque la unión es sólo probabilística, pero si el receptores capaz de establecer esta interacción con fuerza, se dice que elreceptor tiene mucha afinidad por el fármaco y no lo va a soltar confacilidad. Finalmente, la forma del fármaco también influye, ya quehttp://medic-basic.atwebpages.com Page 4
  5. 5. Conceptos Generales de Farmacologíalos receptores aceptan moléculas de una forma específica, que les“calza” perfectamente. En medicina hay muchos casos en que senecesita el isómero, porque éste es el que actúa; un ejemplo es elfármaco carvedilol, que tiene cuatro isómeros, cuatro formasdistintas y solamente una o dos de ellas poseen el efecto, las otrasdos se antagonizan entre sí y se anulan.FarmacologíaLa farmacología es la ciencia que estudia los fármacos en todos susaspectos: sus orígenes o de dónde provienen; su síntesis opreparación, sean de origen natural o no; sus propiedades físicas yquímicas, mediante herramientas de la química orgánica, analítica yteórica; todas sus acciones, desde lo molecular hasta el organismocompleto: fisiología, biología celular, biología molecular; su manerade situarse y moverse en el organismo, rama que se denominafarmacocinética; sus formas de administración; sus indicacionesterapéuticas; sus usos y acciones tóxicas. La farmacología clínica esla aplicación en el paciente de todos estos conocimientos: es elestudio de las aplicaciones benéficas de los agentes químicos paraprevenir, diagnosticar o tratar enfermedades o procesos fisiológicosindeseados.Existen varias etapas del conocimiento farmacológico. Elcomprimido que se administra a un paciente es el resultado final dela participación de numerosas personas en un largo período deinvestigación, que la mayoría de las veces es frustrante y muycostoso; por ejemplo, costó 500 millones de dólares poner a lalovastatina en el mercado. La primera de estas etapas es lahttp://medic-basic.atwebpages.com Page 5
  6. 6. Conceptos Generales de Farmacologíaobservación del uso popular de un producto natural; en el caso dela lovastatina, se observó que un producto de los hongos podíaproducir modificaciones en los niveles de colesterol; despuésvienen las investigaciones clínicas sistemáticas del efectoterapéutico de un producto natural sobre una enfermedadparticular; después se aísla y purifica el principio activo, en estecaso, la lovastatina; luego se determina su estructura química y larelación entre ésta y su actividad; la lovastatina inhibe una enzimaimportante en la síntesis de colesterol; finalmente se sintetizananálogos sintéticos más eficaces como, en este caso, lasimvastatina.De lo expuesto de deduce que el desarrollo de nuevosmedicamentos es muy costoso: primero se requiere eldescubrimiento, aislamiento y purificación de principios activos;luego vienen los estudios preclínicos; luego, los estudios clínicosfase 1 a 3; finalmente se debe hacer la vigilancia post mercadeo enlos pacientes que reciben la droga, para determinar las reaccionesadversas, los patrones de uso y las eventuales nuevas indicaciones.En esta búsqueda sistemática de actividades y de compuestos seinvierte y descarta gran cantidad de material y dinero, ya que decada 300.000 compuestos químicos que entran a este proceso, sólo2 a 3 llegan a convertirse en fármacos útiles. Esto nonecesariamente justifica los excesivos costos de la industriafarmacéutica, pero explica por qué es cada vez más difícil obtenerfármacos nuevos que signifiquen un avance significativo en eltratamiento de las enfermedades comunes.http://medic-basic.atwebpages.com Page 6
  7. 7. Conceptos Generales de FarmacologíaLos fármacos pueden tener un origen natural, sintético osemisintético. Los fármacos de origen natural pueden ser de fuenteanimal (veneno de serpiente, polvo de tiroides, etc.), vegetal (opio,belladona, coca, etc.) o mineral (bicarbonato de sodio, hidróxido dealuminio, etc.). Los semisintéticos se obtienen al tomar un productonatural y hacerle leves modificaciones químicas para mejorarlo; elejemplo más claro es el salicilato, que se extrae del sauce y es muyamargo. Hace cien años, Bayer acetiló el salicilato y produjo laAspirina, que es amarga, pero se tolera.Áreas de la farmacologíaLa farmacología se ocupa de varias áreas de estudio:El estudio del fármaco en sí mismo: origen, síntesis, estructuraquímica, propiedades físico-químicas, presentación farmacéutica,etc. Es la primera área de interés de la farmacología, su punto departida.El estudio de la interacción del fármaco con los organismos vivos:desde las acciones moleculares y celulares hasta el efecto en losorganismos completos, es decir, lo que el fármaco le hace alorganismo, que es el campo de la farmacodinamia, hasta el análisisde lo que el organismo le hace al fármaco, que constituye lafarmacocinética.http://medic-basic.atwebpages.com Page 7
  8. 8. Conceptos Generales de FarmacologíaFarmacología clínica: estudia las propiedades y efectos de losfármacos en individuos sanos y enfermos; para ello reúne losestudios farmacocinéticos, farmacodinámicos, de eficacia, depotencia, de reacciones adversas y de farmacovigilancia.La farmacoterapéutica investiga el uso médico de los fármacos paratratar o prevenir enfermedades; para ello relaciona el mecanismode acción, es decir, la farmacodinámica, con el eventofisiopatológico que se desea modificar; cuantifica los beneficios yriesgos del uso del fármaco; y establece las pautas de uso racional ylos esquemas de dosificación de los medicamentos. En esteaspecto, no se debe olvidar que no se debe tomar esto como unareceta de cocina, porque existe gran variabilidad en la respuestaentre distintos individuos.La toxicología es otra área importante: estudia los efectos nocivosde los fármacos, así como los mecanismos y circunstancias quefavorecen su aparición.La farmacoepidemiología estudia los efectos beneficiosos operjudiciales de los fármacos en las poblaciones y respondepreguntas muy interesantes, como por ejemplo, cómo elbackground genético de una población puede explicar por quéresponden de una u otra manera. Un ejemplo de esto es el hechohttp://medic-basic.atwebpages.com Page 8
  9. 9. Conceptos Generales de Farmacologíade que los japoneses se embriagan con pequeñas cantidades dealcohol, al igual que las mujeres en general, debido a característicasfarmacogenéticas que les hacen producir menor cantidad deenzima metabolizadora de etanol, si bien esta enzima se puedeinducir, aumentando así la resistencia del individuo a los efectos delalcohol.La farmacoeconomía es el área más difícil de manejar, porque aveces puede ir en contra de la opinión de los médicos y de losusuarios. Estudia el impacto del costo del medicamento en relacióncon el costo de la enfermedad, desde el punto de vista individual ysocial, lo que significa que también analiza el costo de desarrollar,elaborar y promover el medicamento.En la Fig. 1 se resumen los aspectos que estudia la farmacocinética:procesos absortivos, cómo se distribuye, cómo se metaboliza, cómose elimina, cómo se excreta, mientras que la farmacodinamia es lainteracción entre el fármaco y el receptor.Figura 1. Conceptos generales de farmacocinética yfarmacodinamia. F = fármaco, R = receptorPrincipios generales de farmacocinéticahttp://medic-basic.atwebpages.com Page 9
  10. 10. Conceptos Generales de FarmacologíaEl primer proceso en la acción de un fármaco sobre el organismo esla absorción, es decir, el paso de la sustancia a través de lasmembranas biológicas, que se hace por permeación, la que a su vezse puede efectuar por difusión, por transportadores o porendocitosis. Es importante recalcar que la farmacocinética no es unfenómeno estático, sino dinámico, de modo que todo se estudia enfunción del tiempo, no como una foto instantánea, sino en unperíodo.Los elementos fundamentales que gobiernan el paso de cualquiersustancia química a través de una membrana biológica por difusiónson el tamaño molecular, la liposolubilidad y el estado de ionizaciónde la molécula propiamente dicha. Sustancias de tamaño molecularmuy grande no se absorben, por eso la insulina no se puedeadministrar por vía oral o nasal o sublingual, porque no se absorbe:si entra al tracto gastrointestinal, simplemente se digiere. Encuanto a la liposolubilidad, las membranas biológicas sonmembranas lipídicas, por lo tanto el fármaco debe disolverse en eselípido, de lo contrario rebota. Lo mismo ocurre con el estado deionización: si un fármaco tiene carga, independiente de si espositiva o negativa, tendrá un alto estado de hidratación, lo queequivale a decir que tendrá un tamaño molecular muy grande, quele impedirá atravesar la membrana, además de que será repelidopor las fuerzas eléctricas de la membrana; sólo aquellas moléculasno ionizadas atraviesan por difusión las membranas biológicas.http://medic-basic.atwebpages.com Page 10
  11. 11. Conceptos Generales de FarmacologíaLas moléculas que tienen bajo grado de liposolubilidad o tamañomolecular relativamente grande pueden entrar por medio detransportadores, que no son específicos para esos fármacos, sinoque éstos se valen de transportadores fisiológicos para sustanciascomunes que el organismo necesita. Finalmente, si la sustancia esdemasiado grande ingresa por endocitosis, es decir, la célula utilizasu propio mecanismo digestivo para incorporar al fármaco.Difusión e ionizaciónEn la Fig. 2 se muestra la ecuación de Henderson-Hasselbach, quecontiene los conceptos básicos de la permeación de los ácidos ybases débiles, que son capaces de disociarse en un medio acuoso,pero la disociación no es completa sino solamente parcial. Esadisociación parcial depende del pH del medio donde esté disueltoel ácido o la base débil, por lo tanto, el equilibrio que existe entre lacapacidad de disociación del fármaco y el pH del medio es el queestablece cuál va a predominar, si la forma ionizada o la forma noionizada. Esto es importante, porque es la forma liposoluble la quees capaz de atravesar las membranas biológicas, por lo que sipredomina la forma ionizada, la molécula queda atrapada y noatraviesa la membrana.Figura 2. Ecuación de Henderson-Hasselbachhttp://medic-basic.atwebpages.com Page 11
  12. 12. Conceptos Generales de FarmacologíaDesde el punto de vista de la absorción, la forma ionizada no seabsorbe; desde el punto de vista de eliminación en la orina espreferible la forma ionizada, porque no se reabsorbe y resulta mássimple eliminarla; si se trata de una cavidad, por ejemplo unasinovia, para que un fármaco se acumule debe estar en formaionizada, para que no atraviese de regreso hacia a la sangre desdedonde llegó a la sinovia en forma no ionizada.En medio ácido (pH bajo), donde la cantidad de iones hidrógeno esmuy alta: predomina la forma no ionizada de un ácido débil, lo quefavorece el paso a través de una membrana lipídica, porque eseácido débil va a capturar todo el exceso de iones hidrógeno delmedio; en el caso de las bases, predomina la forma ionizada de unabase débil, por la misma razón, pero en esta forma la base noatraviesa membranas.En un medio alcalino (pH alto) ocurre lo contrario: predomina laforma ionizada de un ácido débil y predomina la forma no ionizadade una base débil, lo que favorece el paso de ésta a través de unamembrana lipídica. Por ejemplo, la Aspirina es un ácido débil; en elestómago, donde hay muchos hidrogeniones y pH bajo, predominala forma no ionizada, mientras que en el intestino, donde el pH esalto, predomina la forma ionizada, por lo que la Aspirinanormalmente se absorbe en el intestino.http://medic-basic.atwebpages.com Page 12
  13. 13. Conceptos Generales de FarmacologíaEn el intestino predomina la forma A- de la Aspirina y hay unapequeña cantidad de HA, por lo tanto la flecha hacia la izquierda enla ecuación es grande en el intestino y esta forma se va a absorber.Para mantener el equilibrio se deben unir otras dos H+ A-, parareemplazar la que se perdió. Como el intestino tiene una superficietan grande, es tan largo, es suficiente el tránsito intestinal paralograr que se absorba de a poco esta fracción. En el estómago, auncuando está la molécula liposoluble, no logra atravesar la mucosadebido a su grosor; además la superficie es pequeña y el tiempo depermanencia es escaso.En la siguiente sesión se introducirán los conceptos básicos defarmacodinamia, que definen la interacción entre un fármaco y sureceptor: qué es un fármaco agonista, qué es un fármacoantagonista, qué es un agonista parcial; también, los factores queinfluyen en la respuesta a los fármacos: tiempos de acción,duración de las interacciones y qué pasa cuando una interacción seprolonga mucho en el tiempo, es decir, la desensibilización.Finalmente, se verá por qué existe variación en la respuesta a losfármacos. Comprender esto es fundamental para empezar a hablarde administración segura de medicamentos.http://medic-basic.atwebpages.com Page 13

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