1.
CRIOGLOBULINEMIA: CASO CLINICO Caridad Matilla Gasull R2 Med Fam Com CS Torre Ramona

2.
CASO CLINICO• Mujer de 91 años de edad que ingresa por urgencias. Procedente de domicilio y en situación funcional autonomo.• Anamnesis: La paciente refiere antecedentes de L.L.Cr. y componente monoclonal IgM, que no es controlada desde 2.009 en C.E. de Hematologia , dada su estabilidad. Con seguimiento en A.P. Desde hace unos meses presenta moteados cianóticos en dedos de las manos y dedos del pie dcho sin darles importancia, acudiendo a urgencias por presentar desde hace 3-4 dias aumento de la cianosis, que se extiende hasta la base de los dedos, junto con escozor.No dolor.• Antecedentes personales: H.T.A, L.L.Cr. con paraproteina IgM secundaria de larga evolucion Tratamiento Actual: Losartan 100 mg, Torasemida 5 mgr.

3.
Exploracion fisica Estado general conservado, no adenopatias palpables, AC: soplosistolico polifocal. AP: sin alteraciones. Abdomen: sin hallazgos. MMSS: MSI cianosis irreversible de todos los dedos de la mano,palma caliente y sonrosada. Falange distal de 2º, 3º y 4º dedos connecrosis seca (momificada)

4.
• MSD: Cianosis hasta falange distal de todos los dedos, bordes de delimitación eritematosos y calientes.• Motilidad de las manos conservada.• Sensibilidad distal ausente.

5.
• MMII: pulsos femorales, popliteos, pedios y tibiales posteriores presentes.• Pie dcho: prenecrosis bien delimitada, falange distal primer dedo. Resto de dedos, cianoticos hasta la base. Varias necrosis secas, en cara externa del dorso del pie. Prenecrosis extensa de talon, resto del pie, sonrosado.• Pie izdo:moteado cianotico más leve con alguna lesión seca puntiforme.

6.
Posibilidades diagnosticas• Sindrome de hiperviscosidad.• Crioglobulinemia Se inicia estudio:Pruebas complementarias:• Bioquimica general con parametros en rango normal salvo proteinas 5.4, albumina 2.9,• PCR 4.49, Factor reumatoide negativo. IgM 414↑, IgG 429, IgA 20.8, C3 105, cociente IgMK/IgMlambda 115.18• Viscosidad 2.80.• CRIOGLOBULINAS POSITIVAS

7.
• Hemograma: – Leucocitos 22.500, linfocitos 18.500, Hb 9.1, Hto 29, Plaquetas 148.000 ,VSG 77 mm.• Autoinmunidad: – Anti DNA, ENAs, cANCA, pANCA negativos, ac. cardiolipina IgM 22.7. IgG negativo, ac antiB2glicoproteina IgG e IgM negativos.• Microbiologia: Serologia a Lúes, VHB, VHC negativa.• Radiologia: Rx torax sin hallazgos. TAC toracoabdominal: Leve hepatomegalia,esplenomegalia con multiples lesiones focales de aspecto infiltrativo, adenopatia retrocrural dcha de 10 mm, adenopatia entre porta y vena renal de 10 mm. Adenopatias de cadenas inguinales bilaterales la > de 30 mm.

8.
• Ecocardio: hipertrofia concentrica de VI, contractilidad global y segmentaria normal, reflujo moderado Mi, cavidades dchas normales.• ECG: ritmo sinusal• Oftalmología: Fondo de ojo: atrofia peripapilar y drusas blandas maculares en OD, membrana epirretiniana en OI. No hemorragias ni exudados.

9.
Evolución• Se ha tratado con heparina subcutanea a dosis terapeuticas, corticoides, antibioterapia, alprostadilo, ademas de cuidados locales de acuerdo son S. Cirugia Vascular.• Consultado el S. Hematologia se consideró como primera posibilidad la existencia de crioglobulinemia, que finalmente se confirmó, secundaria a su proceso linfoproliferativo y paraproteina IgM. Se suspendió HBp, se inicia pauta de descenso de corticoides y se deja tto. antiagregante. Estable, se decide alta hospitalaria.• Paso a S.Cirugia Vascular, pendiente de intervencion quirurgica hasta la delimitación de la necrosis y control en consultas externas.

10.
CRIOGLOBULINEMIA CRIOGLOBULINAS Ig,o Ig+componentes del C que precipitan con el frio y que se redisuelven por calentamiento a 37ºC. CRIOCITO Aproximacion semicuantitativa de la presencia del crioprecipitado Significativo a partir de 0,5-1 CRIOGLOBULINEMIA Entidades con diferentes grados de severidad y afectacion sistemica,definidas por la presencia de Ig que precipitan con el frio.

11.
RECUERDO HISTORICO1ªdescripcion Meltzer y de Termino Franklin:Crioprecipitaci on.: crioglobulina Sintomas 1.947 tipicos. Wintrobe 1.933 1.966

12.
EPIDEMIOLOGIAo PREVALENCIA:1:100.000 M:H 3:1o Niveles de CG detectables en: VIH 15-20% Hepatitis C 40-65% VIH+Hepatitis C coinfectados 64% E.T.C. 15-25%

13.
Clasificación de BrouetTIPO Composición Porcentaje Descripción Están compuestas por un sólo tipo de inmunglobulinas monoclonales :IgM InmunoglobulinasI monoclonales aisladas 10-15% ,IgG o IgA. . .A veces al ser solo las cadenas ligeras deben ser identificadas en la orina Usualmente tienen un componente policlonal y monoclonal (generalmente Inmunocomplejos IgM). La IgM puede reconocer la IgGII formados por IgM 50-60% completa o la porción Fab y Fc. Es por esto que la mayoría de las crioglobulinas monoclonal del tipo II son inmunocomplejos IgM-IgG. Inmunocomplejos Tienen función similar a las criglobulinasIII formados por IgM 25-30% tipo II, sin embargo están formados sólo por IgM e IgG policlonales policlonal

14.
CARACTERISTICAS CLINICAS Y DE LABORATORIO DE LAS CRIOGLOBULINEMIAS Tipo I Tipo II Tipo IIIArtralgia/Artritis + ++ +++Purpura +,gen.No palpable +++,palpable +++,palpableGangrena/acrocianosis +++ + ±Hiperviscosidad +++ + ±Hematologicas ++ ± ±Renales + ++ +Neurologicas + ++ ++Hepaticas ± ++ +++Pulmonares - + +Criocito >5% <5%(1-2) <5%(1-2)C3 ,C4,CH50 N ↓ ↓FR _ ++ ++AutoAc (ANA,ENA,AMA..) ─ ++ ++Hepatitis B ─ + +Hepatitis C ─ +++ +++

15.
Clasificacion de las crioglobulinemiasCryoglobulin type Components Disease association Waldenstroms macroglobulinemia • Monoclonal immunoglobulins Multiple myeloma (IgG, IgM, or IgA) or Bence• Type I (simple) Jones protein/monoclonal free Monoclonal gammopathy associated with light chains lymphoproliferative disorder Light chain disease Hepatitis C • Monoclonal Essential cryoglobulinemia immunoglobulins (IgM, IgG, Sjogrens syndrome• Type II (mixed) or IgA) and polyclonal immunoglobulin (mostly Rheumatoid arthritis IgG) Chronic lymphocytic leukemia Essential cryoglobulinemia Sjogrens syndrome Systemic lupus erythematosus • Polyclonal• Type III (mixed) immunoglobulins of all Viral infections (Hepatitis B and C, CMV, EBV, HIV) isotypes Endocarditis, other bacterial infections Biliary cirrhosis

16.
PATOGENESISNiveles minimos de CG en suero de personas sanas.Factores: Estimulacion inmune cronicay/o linfoproliferacion. Formacion de complejos inmunes. Aclaramiento defectuoso de los complejos inmunes. CG Tipo I: Hiperviscosidad por los altos niveles de criogl. monoclonales por proceso linfoproliferativo subyacente. En ausencia de FR ,mediacion de la crioprecipitacion por otras caracteristicas de la molecula de Ig como la ausencia de ac. Sialico. CG Tipos II y III Estados inflamatorios cronicos : E.T.C.: LES , S.Sjogren Infecciones virales : VHC.

17.
PRESENTACION CLINICA Asintomaticos la mayoria. CG Tipo I Signos relacionados con Hiperviscosidad y/o Trombosis : Fenomeno de Raynaud. Isquemia digital. Livedo Reticularis. Purpura. Casos graves necrosis. Cutaneas: Practicamente en todos los pacientes .Pueden preceder a las manifestac. Extracutaneas. 90-95% Maculas eritematosas a papulas purpuricas en EEII. 10-25% Infarto,costras hemorragicas y ulceras. 30-50% Hiperpigmentacion post-inflamatoria. 10-30% Exacerbacion con exposicion al FRIO Capilaroscopia :Alteracion del lecho ungueal con tortuosidad y ampliacion apical.

18.
CLINICA Cont. Vasculitis por Hiperviscosidad en corazon , sist nervioso central y vasos retinianos,aunque poco frecuente.○ CG Tipo II y III Frec. sintomas inespecificos. Púrpura palpable por la vasculitis cutanea. Neuropatia periferica :cambios sensoriales ó debilidaden 70- 80% Triada de Meltzer: Púrpura Artralgias En 25-30% Debilidad Inicio 6ª decada,con remisiones y exacerbaciones espontaneas Trastornos musculoesqueleticos : Artralgias en 70% st en MCFP,rodillas y tobillos en el T III y exacervados por el frio.St en ETC

19.
Clinica Cont.Pulmonar:40-50% Tos ,disnea pleuritis. Poco frec: BONO,hemorragia pulmonar y vasculitis.Renal : GN membranoproliferativa Mas frec. proteinuria ó hematuria aislada. Curso progresivo de 3 a 5 años tras diagnostico.S. Sjogren en 4-20%.Fenomeno de Raynaud en 50% + LES ó A.ReumatoideHepatomegalia, alteraciones en biopsia hepatica hasta en 90%.Linfadenopatia hasta 20%.Esplenomegalia hasta 30%.Dolor abdominal 20% .

20.
Histopatologia • Trombosis hialina capilar en contexto de GN o vasculitis de vaso pequeño

21.
• GN membranoproliferativa en 60-80% • GN membranoproliferativas con depositos subendoteliales de crioglogulinas ,Ig y/o prot. del C en 60-80%

22.
• Vasculitis leucocitoclastica en 50%.En MIFD se aprecian depositos de IgM,IgG y/ó C3 en CG Mixtas.(Tipos I y II) En GC Tipo I + frec lesiones Tromboticas a veces con infarto o hemorragia cutanea

23.
• Vasculitis endoneural tipicamente en N. Perifericos con vasc necrosante ó desmielinización con depositos ocasionales de Ig y/ó C.• Necrosis vascular de vasos de peq y mediano calibre Caracteristica comun en Piel,Músculo,Pulmón y Riñón: Material eosinófilo en el lumen de los vasos pequeños PAS +

24.
LABORATORIO• Presencia de CRIOCITO lo + import. de laboratorio• 40% de indiv. sanos tienen crioglogulinas detectables en concentraciones de meno de 80 mcg/dl que no generan criocito detectable.

25.
LABORATORIO cont.• Complemento :↓de C3 , CH50 y C4 en los Tipos II y III.• Reactantes fase aguda: VSG ↑,PCR ↑.• Hipergammaglobulinemia de IgM,IgG y/o IgA.• AutoAc ANA,ENA,AMA.• Demostrar Infeccion viral: Serologias : VHC,VHB,VIH,VEB

26.
DIAGNOSTICO Crioglobulinas en suero + Signos y sintomas clinicos caracteristicos. Deteccion y analisis de CG: 10-20 ml sangre en tubos precalentados a 37ªC sin anticoagulante. Centrifugacion a 37ºC. Refrigeracion a 4ºC en tubo de Wintrobe y se espera la precipitacion de 1 a 7 dias. Criocito > 0,5-1% ó conc.de CG > 20-50 mcg/ml se considera CLINICAMENTE SIGNIFICATIVO

27.
DIAGNOSTICO DIFERENCIAL• Vasculitis que afectan a los vasos peq o medianos.• Vasculitis relac con infecciones.• Trastornos trombóticos y embólicos (S. Antifosf.)• Trastornos con hiperviscosidad :Policitemia M. Waldestrom M. Multiple. Leucemias

28.
Pronóstico• Supervivencia media a los 10 años : 70% tras apari ción de los sintomas.• 50% a los 10 años tras el diagnostico• Se refiere en general al estado de la enfermedad subyacente.

29.
TRATAMIENTO• Depende de la enf subyacente y su gravedad.• Casos leves : evitar el frio.• Casos + graves : Corticosteroides. Inmunosupresores. Plasmaferesis. Rituximab.

30.
CONCLUSIONES• Procesos poco frecuentes.• Secundarios mas frec a procesos Infecciosos, autoinmunes ó linfoproliferativos.• Morbimortalidad ↑.• Causa inf + frec VHC.• Recurrencias frec.• TTº según causa subyacente y sintomas.

31.
Bibliografia• Actas Dermo Sifiliograficas.2.011;102(3):212-215• Reumatologia Clinica.2.012;08:84-86• American Journal of Hematology.2.011;86(6):500-502• Lancet.2012;379:348-60• Ramos-Casals et al.Cryoglobulinemia associated with hepatitis C virus:influence of HVC genotypes,HCV-RNA viraemia and HIV coinfection.J.ViralHepat 2.007;14:736-42• Lamprecht P et al.Vasculitis Crioglobulinemica.Arthritis Rheum.1999;42-2507• Meltzer M,Franklin CE,et al.Crioglobulinemia un estudio de 29 pacientes.IgG e IgM crioglobulinasy los factores que afectan a la crioprecipitacion.Am J Med.1966;40-828• F Bonet et al. La prevalencia de crioglobulinemia y marcadores serológicos de autoinmunidad en individuos humanos infectados por el VIH: Un estudio transversal de 97 pacientes. J Rheumatol. 2003