(2012-04-17)Sindrome de Cushing.doc

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(2012-04-17)Sindrome de Cushing.doc

  1. 1. SINDROME DE CUSHINGREBECA ARRIZA-CS”TORERO LA PAZ”CLAUDIA UTA-CS”ALMOZARA”
  2. 2. Introducción…………………….…………………………………………………………………………3Fisiopatología ………………….…………………………………………………………………………3Etiología ………………………………….…….……………………………………………………………7Anatomia patologica…….…………..…………………………………………………………………9Signos y sintomas…………….…..………………………………………………………………….10Manifestaciones paraclinicas ……………………………………………………………………12Diagnostico ……………………………………………………………………………………………….13Diagnostico etiologico…………………………………………………………………………………15Tratamiento…………………………………………………………………………………………………18Bibliografia…………………………………………………………………………………………………..20 2
  3. 3. INTRODUCCIÓNHarvey Cushing ha dado su nombre al síndrome de hiperadrenocortisolismoque puede deberse a una neoplasia de la corteza suprarrenal o del lóbuloanterior de la hipófisis, o a la ingestión excesiva y prolongada deglucocorticoides con fines terapéuticos, y que cuando resulta de unasecreción excesiva de la hormona adrenocorticotropa en la hipófisis anterior–con la existencia o no de un adenoma en la hipófisis– denominamos«enfermedad de Cushing».EL síndrome de Cushing se define como el conjunto de signos y síntomasresultante de la elevación persistente ,inapropiada y mantenida de losniveles circulantes en sangre de glucocorticoides ó hipercortisolismo.Elproceso diagnóstico esta dividido en dos etapas:1ºhay que confirmar la existencia del hipercortisolismopatológico:diagnóstico bioquímico.2ºdiagnóstico etiológico y de localización.FISIOPATOLOGIALa corteza suprarrenal está subdividida en : zona externa ,glomerular (queproduce fundamentalmente mineralocorticoides: aldosterona) y las zonas 3
  4. 4. internas, fasciculata y reticular(que producen glucocorticoides :cortisol yandrógenos(DHEA).Transporte de los esteroidesEl cortisol circula unido a proteínas y menos de un 5% en forma libre en elplasma. La fracción unida a proteínas está unida a cortisol bindingglobulin(CBG) y también a albúmina. Las fracciones unidas a proteínas pueden serliberadas en los tejidos manteniendo un pool de reserva fácilmentedisponible. Al igual que otros sistemas hormonales una elevación de laglobulina transportadora de cortisol o CBG (por ejemplo en el uso deestrógenos orales) aumenta la concentración total de cortisol plasmáticoaunque la proporción del cortisol libre permanece normal. Muchos de loscorticoides sintéticos se unen menos eficientemente a CBG y esto podríaexplicar la facilidad con que algunos análogos sintéticos producen efectos desobredosis (síndrome de Cushing), aún utilizando bajas dosis. Losmetabolitos del cortisol son biológicamente inactivos y se unen débilmentea las proteínas plasmáticas circulantes. La aldosterona también se une aproteínas plasmáticas pero en una proporción mucho menor que el cortisol.Los glucocorticoides y en especial el cortisol son secretados con un marcadoritmo circadiano teniendo un peak matinal, una disminución hacia medio díay un nadir vespertino o nocturno. La cantidad diaria de secreción de cortisolfluctúa entre 15 y 30 mg. La inactivación de los esteroides en general seproduce a nivel hepático donde sufren una reducción de uno de los anillos yposterior conjugación con la ácido glucurónico.El término glucocorticoides se aplica a todos los esteroides suprarrenalesque tengan acción principalmente en le metabolismo intermediario. Elprincipal glucocorticoide es el cortisol o hidrocortisona.Los mineralocorticoides son los esteroides relacionados con la retención desodio y agua, siendo el mas importante la aldosterona.Mecanismo de acción del cortisolEl cortisol entra a la célula por difusión y se une a su receptor, uniéndose asitios específicos en el DNA, produciendo un aumento en la síntesis de RNAy de proteínas de acuerdo al tipo de célula. Así las acciones fisiológicas delos glucocorticoides incluyen regulación de la síntesis proteica, metabolismode proteínas, carbohidratos, lípidos y ácidos nucleicos.Metabolismo de los carbohidratos: los glucocorticoides aumentan la glicemiaactuando como un antagonista de la insulina y suprimen la secreción de 4
  5. 5. insulina. Así inhiben la captación de glucosa por los tejidos periféricos ypromueven la gluconeogénesis.Metabolismo de las proteínas: se produce un efecto catabólico con aumentode la destrucción proteica y excreción de nitrógeno.Los glucocorticoides aumentan el glicógeno hepático y promueven lagluconeogénesis, produciendo una movilización de los aminoácidosglicogénicos que provienen de estructuras de soporte como músculo, piel,hueso y tejido conectivo; inhiben también la síntesis de proteína y lacaptación de aminoácidos.Acidos grasos: los glucocorticoides regulan la movilización de ácidos grasosproduciendo activación de la lipasa celular.Los glucocorticoides tienen propiedades antiinflamatorias que estánprobablemente relacionadas con sus acciones en el territorio microvasculary también por efectos celulares. El cortisol mantiene la respuesta vascularnormal a factores vasocontrictores y se opone a los aumentos depermeabilidad capilar característicos de las inflamaciones agudas. Induceademás el aumento de los leucocitos polimorfonucleares, producedesaparición de los eosinófilos circulantes y disminuye la actividad de loslinfocitos T. El cortisol por esta vía altera la inmunidad celular y humoral.Además los glucocorticoides inhiben la producción y/o la acción demediadores locales de la inflamación como linfokinas y prostaglandinas.El cortisol responde en minutos a una variedad de estrés físico y psíquico(trauma, cirugía, ejercicio, ansiedad, depresión). La hipoglicemia y la fiebretambién son potentes estímulos para la secreción de ACTH y,consecuentemente, de cortisol.Otros efectosAunque el cortisol es predominantemente un glucocorticoide, tiene unefecto mineralocorticoideo cuando existe en altas concentraciones.Contribuye a la mantención del volumen extracelular y provoca leveretención de sal y agua. Además sensibiliza a las arteriolas a la acción devasoconstriciones como adrenalina; las últimas condiciones promueven laaparición de hipertensión arterial cuando existe exceso de glucocorticoides.Regulación de la secreción de cortisolEl ACTH producido por la hipófisis anterior controla la actividad de la zonafaciculada y reticular. Específicamente, ACTH estimula la producción decortisol aumentando la ruptura de la cadena lateral del colesterol paraforma pregnenolona; esta es la etapa limitante de la síntesis de cortisol. Laacción del ACTH es muy rápida, y su efecto puede verse a los 5 minutos de 5
  6. 6. un aumento agudo de ACTH. Además de este efecto agudo un aumentocontinuado y en altas dosis de ACTH provocará hiperplasia de las células dela corteza adrenal. En oposición a ésto la ausencia de ACTH por patologíahipotálamo hipofisiaria llevará a una atrofia a de las zonas faciculada yreticular confirmando que el ACTH ejerce un efecto trófico sobre el tejido.Dentro de la regulación de la producción de corticoides existe un feed backnegativo del cortisol sobre la secreción de ACTH. Este efecto se ejerce tantoa nivel hipotalámico (disminuye la liberación de CRH como directamentesobre la hipófisis disminuyendo la ACTH.La secreción de CRH y ACTH siguen un ritmo circadiano que funciona deacuerdo a los ciclos sueño-vigilia. Así vemos que la concentración de cortisolplasmático en los humanos en mínima alrededor de medianoche y aumentahasta un peak máximo alrededor de las 8 de la mañana; después existe unacaída a lo largo del día. Sobreimpuesto a estas tendencias, existenliberaciones episódicas de algunos minutos de cortisol como respuesta adiversas circunstancias como el estrés.Debido a las variaciones circadianas y a la posibilidad de peak de secreciónde cortisol durante el día la medición aislada de cortisol no puede serinterpretada sin la información correspondiente a la toma de la muestra. Espor eso que la medición de la secreción integrada de corticoides puedereflejar mejor el estado clínico de un paciente. Pueden también realizarsemediciones repetidas intentando evaluar la presencia o ausencia de ritmocricadiano normal. 6
  7. 7. ETIOLOGIA El síndrome de Cushing exógeno o yatrógeno:se debe a laadministración de esteroides o de ACTH. Los pacientes presentan fenotipoCushing. Los niveles de ACTH están suprimidos y su diagnóstico se realizaconfirmando la supresión de cortisol plasmático o urinario.El síndrome de Cushing endógeno: 7
  8. 8. 1ºACTH-dependiente:se debe a un aumento patológico de la secreción deACTH, sea cual sea su origen. Dentro de las causas ACTH-dependientes distinguimos: 1. Por un adenoma hipofisario secretor de ACTH. Es lo que se conoce como enfermedad de Cushing hipofisaria. Es sin duda la etiología más frecuente de hipercortisolismo endógeno (80-85% de los pacientes), sobre todo en la infancia y adolescencia. Se produce como consecuencia de hipersecreción crónica de ACTH hipofisaria, que origina una hiperplasia suprarrenal bilateral con secreción excesiva de cortisol, pero también de andrógenos suprarrenales y 11-DOCA. 2. Por una secreción ectópica de hormona hipotalámica estimulante de la secreción de ACTH o de ACTH. El síndrome de Cushing ectópico: -tumores carcinoides de pulmón, timo, intestino, páncreas -carcinoma microcitico de pulmón -tumores de los islotes pancreáticos -carcinoma medular de tiroides -feocromocitoma 3.Produccion ectópica de CRH2ºACTH-independiente: Adenoma/carcinoma suprarrenal productor de cortisol hiperplasia nodular suprarrenal síndrome de Mc Cune-Albright displasia micronodular adrenal ( familiar/esporádica) Existe una forma rara de síndrome de Cushing suprarrenal no ACTHdependiente, la denominada enfermedad suprarrenal nodular pigmentada odisplasia suprarrenal micronodular. Dentro de los estados de pseudo-Cushing que simulan el síndrome, se incluyen en ellos, el ejercicio intenso,el embarazo, la diabetes no controlada, la apnea del sueño, el dolor, elalcoholismo crónico, la obesidad extrema, ciertas enfermedadespsiquiátricas y el estrés. El denominado síndrome de pseudo-Cushinginducido por el alcohol presenta semejanzas clínicas con el síndrome deCushing verdadero y alteraciones bioquímicas sugestivas, con aumento decortisol plasmático y del cortisol libre urinario, pérdida del ritmo circadiano y 8
  9. 9. resistencia a la inhibición con dosis débiles de dexametasona. Sumecanismo patogénico no se ha demostrado Aparece antes o durante la pubertad de manera esporádica o formandoparte de un síndrome familiar tumoral multisistémico, el complejo deCarney, constituido por la aparición de tumores multicéntricos y bilteralesenn los órganos pares. Se describen mixomas cardíacos, tumoresendocrinos fucionales corticosuprarrenales, testiculares (tumores de célulasde Sertoli) e hipofisarios, schwannomas y lesones cutáneas tipo lentigos ynevus azules, especialmente en región centrofacial. En estos casos se hademostrado la existencia de inmunoglobulinas circulantes que estimularíanel receptor de ACTH, indiciendo un hipercorticismo autónomo y la apariciónde micromódulos. También en el síndrome de McCune-Albright se ha descrito laaparaición de cuadros de hipercorticismo por la formación de nódulosautónomos. En estos casos se ha demostrado la existencia de una mutaciónde la subunidad alfa de la proteína G estimulante, responsable de unaactivación sostenida de la adenil-ciclasas, que puede también presentarseen otras glándulas endocrinas. Se han descrito casos infrecuentes, de secreción aumentada decortisol y de ACTH, resistentes a la inhibición con dexametasona. Estoshipercorticismos no cursan sin embargo, con signos y síntomas de Cushingdebido a una resistencia primaria parcial del receptor glucocorticoide. Setrata de una enfermedad familiar en la que se ha demostrado una deleccióndel gen del receptor glucocorticoide y una sustitución de un aminácido en eldominio aminoterminal en el codón 363. La resistencia parcial al receptordel cortisol podría ser más frecuente de lo que se pensóinicialmente.Responde al tratamiento con dexametasona.ANATOMÍA PATOLÓGICA: En la mayoria de los casos de enfermedad de Cushing hay unpequeño microadenoma (de 3-10 mm de diámetro) . Los tumores suelen 9
  10. 10. ser cromófobos, aunque también los hay basófilos y acidófilos y muestrandiferentes grados de inmunoreactividad para ACTH y otros péptidos. Con elmicroscopio electrónico se observa la presencia de gránulos ymicrofilamentos perinucleares característicos. Son relativamente insensiblesa la dexametasona, con frecuencia cursan con hiperprolactinemia y puedenresponder al tratamiento con bromocriptina. Algunos de estos tumorespueden secretar otras hormonas además de la ACTH (sub-unidad alfa, PRL,GH). En muchos pacientes curados después de la neurocirugía no se hapodido identificar el microadenoma. En algunos casos pueden observarsecambios hialinos en las células corticotropas no tumorales (células deCrooke), probablemente secundarios al aumento de cortisol plasmático. Los carcinomas hipofisarios asociados con hipersecreción de ACTH yenfermedad de Cushing son excepcionales. En la enfermedad de Cushing y en los síndromes de producciónectópica de ACTH se encuentra una hiperplasia suprarrenal bilateral difusa.El grado de hiperplasia depende del tiempo de evolución y de la intensidaddel exceso de ACTH. La aparición de nódulos es más frecuente en losancianos. En el 20 % de los pacientes existe hiperplasia micronodular ymacronodular. Dos tercios son resistentes a la inhibición con altas dosis dedexametasona, y muchos de estos pacientes requieren unasuprarrenalectomía total para su curación. En la displasia suprarrenal primaria micronodular aparecenmicronódulos productores de cortisol no dependientes de la secreción deACTH, que está inhibida. Los nódulos están formados por célulashipertróficas que contienen numerosos gránulos de pigmento oscuro. Los tumores suprarrenales benignos son adenomas compuestos decombinaciones irregulares de células claras y de células con escasocontenido lipídico. En los adenomas la función de la zona reticular estásuprimida como resultado de la inhibición de la ACTH. La distinción entreadenoma y carcinoma bien diferenciado es difícil. Como criterios decarcinoma se aceptan la invasión vascular, mitosis atípicas, presencia demenos de un 25 % de células claras, arquitectura difusa y necrosis. Aunque 10
  11. 11. los carcinomas suelen ser más grandes en el momento de producir lasprimeras manifestaciones clínicas, el tamaño no se acepta como criterio demalignidad. Los adenomas suprarrenales, especialmente los asociados convirilismo, pueden ser grandes y hay por tanto un gran solapamiento entretumores benignos y malignos.SIGNOS Y SINTOMASSuele existir una obesidad de una distribución característica, debido a quela grasa se acumula en la región abdominal y posterior del cuello dando unaspecto de joroba, con una cara en forma de luna llena, y extremidadesmuy finas con importante atrofia muscular en los casos más avanzados.Debido al efecto de los glucocorticoides en el metabolismo de los hidratosde carbono suele existir un aumento de azúcar en la sangre manifestada enforma de intolerancia a la glucosa. Además, por el efectomineralocorticoide débil que presentan los glucocorticoides es frecuente latendencia a la retención de líquidos y sal produciendo hipertensiónarterial.Se ha descrito también la presencia de nefrolitiasis secundaria ahipercalciuria y en la mayoría de los casos es asintomática. Muchosafectados con en síndrome de Cushing cursan con hipopotasemia por elexceso de esteroide,siendo mas severa en casos de tumor ectópico.Suele llamar también la atención la aparición de lesiones cutáneas comoestrías de color rojo vinosas de más de 1cm de tamaño de eje transversal,que se localizan preferentemente en abdomen, aunque también puedenaparecer en flancos, cintura ,mamas, nalgas y brazos ,y que se producenpor la perdida de tejido celular subcutáneo .El exceso de glucocorticoidesprovoca atrofia cutánea ,dándole a la piel un aspecto de papel de fumar loque conduce a equimosis y hematomas en las zonas de apoyo como codos,con pequeños traumatismos; en la cara aparece el eritema facial y puedenaparecer lesiones papulares que se localizan en cara tórax y espalda.Se ve también osteoporosis acelerada por el efecto de los corticoidessobre la pérdida de masa de los huesos y una deficiente cicatrización de lasheridas. 11
  12. 12. Suele existir frecuente caída de cabello aunque también aparecen rasgosde virilización, más llamativo en mujeres donde aparece vello enlocalizaciones más típicas de los hombres, calvicie y trastornosmenstruales en mujeres.Hirsutismo con vello en frente,bigote,mejillas, acné, trastornosmenstruales,alopecia en pelo frontal.Debilidad muscular: el hipercortisolismo disminuye la síntesis proteica,produciendo una importante atrofia de fibras musculares,afectándose conmayor frecuencia los músculos proximales que los distales.En el 70% de los pacientes hay cambios neuropsiquiátricosy cognitivoscon labilidad emocional, agitación, depresión, irritabilidad, ansiedad,ataques de pánico, paranoia e insomnio. La depresión ocurre en dostercios de los pacientes;algunos pacientes pueden presentarse eufóricos omaniacos .También se afectan el aprendizaje,la atención y la memoria acorto plazo.MANIFESTACIONES PARACLINICASPor la presencia de cierto efecto mineralocorticoide del cortisol puedeencontrarse una alcalosis metabólico con hipopotasemia, que contribuye alas manifestaciones musculares.Pueden aparecer también:- hiperglucemia(por aumento de la gluconeogénesis)- alteraciones hematológicas (aumento de hematocrito ,leucocitosis conneutropenia y eosinopenia)-alteraciones del metabolismo lipídico (aumento de VLDL,LDL,HDL y detriglicéridos por exceso en la síntesis hepática).El hipercortisolismo produce la supresión de las ejes tiroidea y gonádica conniveles bajos de TSH,FT4,T3,LH,FSH y hormonas gonádicas. 12
  13. 13. DIAGNOSTICO DEL HIPERCORTICOLISMO Constituye la primera etapa del diagnóstico, siendo básicamente undiagnóstico bioquímico, que se complementará con el diagnóstico etiológicoy de localización. En ocasiones plantea muchas dificultades. Los enfermos afectos desíndrome de Cushing producen cantidades excesivas de cortisol duranteperíodos prolongados, aunque no siempre continuos. Por esta razón lasdeterminaciones aisladas de ACTH y cortisol tienen escaso valor, dado queen muchos pacientes los niveles se encuentran dentro de los límitesnormales, y la pérdida de ritmo circadiano, constante en el síndrome deCushing puede deberse también a otras causas (estrés físico y psíquico). En general, siempre encontraremos excreción aumentada de cortisol,pérdida de ritmo circadiano y una ausencia de la inhibición de la secreciónde cortisol con bajas dosis de glucocorticoides. Las pruebas iniciales son de screening y consideramos tres:cortisoluria, test de 1 mg de dexametasona (DXT) y la determinación decortisol en saliva. Cortisoluria 24 horas determina la excreción de cortisol libre en orinade un día completo. Se considera positivo cuando cuando es mayor dellímite normal, se considera normal entre 100 y 140 microgramos/día. Si elvalor obtenido es tres veces superior al límite máximo, se puede proceder aldiagnóstico definitivo de síndrome de Cushing. Si la recogida es correcta,constituye una de las mejores pruebas. Test de supresión con 1 mg DXT de Nunget. Se administra 1 mg deDXT entre las 11 y 12 horas de la noche del día anterior y se realiza unadeterminación del cortisol plasmático al día siguiente en ayunas. La falta desupresión por debajo de 1´8 microgramos/dl hace que la prueba seconsidere positiva. Esta prueba presenta una elevada incidencia de falsos 13
  14. 14. positivos, sobre todo en grandes obesos, alcohólicos, depresivos y pacientestratados con fármacos como fenilhidantoinas, fenobarbital o primidona, queaceleran el metabolismo de la dexametasona. Cortisol en saliva. Se realiza entre las 11 y 12 horas de la noche. Enlas personas sanas el nivel será muy bajo a estas horas de la noche, peroen personas con el síndrome de Cushing estará muy elevado. Existen más pruebas para el diagnóstico bioquímico de síndrome deCushing, que se realizan únicamente si las anteriores resultan positivas, yaque se consideran más eficaces para establecer el diagnóstico definitivo,que son el test clásico 2 DXT de Little débil y la determinación de cortisolnocturno. Test clásico 2 DTX de Little débil (test largo de supresión débil). Serealiza administrando 0´5 mg/6 horas durante 48 horas, es decir 2 mg cada2 días. Clásicamente, se establece el diagnóstico definitivo se síndrome deCushing cuando el cortisol plasmático no suprime adecuadamente. Al igualque el test de supresión con 1 mg de DTX, su realización supone un altonúmero de falsos positivos. Cortisol nocturno: fisiológicamente, el cortisol plasmático entre las 23y 24 horas se encuentra suprimido. La comprobación de este hechodescarta el síndrome de Cushing y la falta de supresión lo diagnosticaría. Diferenciación del pseudocushing. La diferenciación del Cushing leve yel pseudocushing puede resultar difícil en algunos casos. Los estados depseudocushing más importantes son: la obesidad severa, la depresión, elalcoholismo crónico y enfermedades que cursan con gran estrés. En estosestados se utiliza: test combinado de supresión con 2 DTX y estimulaciónposterior con CRH, donde los pacientes con Cushing central el cortisolplasmático tras CRH responde a la estimulación, mientras que lospseudocushing permanecen suprimidos. En los pacientes que padecen depresiones intensas, en los que laspruebas mencionadas pueden sugerir un hipercorticolismo, la práctica deuna prueba de hipoglucemia insulínica puede ser útil para establecer el 14
  15. 15. diagnóstico diferencial con síndrome de Cushing. Estos pacientes presentanuna elevación normal del cortisol, a diferencia de los enfermos consíndrome de Cushing, en los que se comprueba la ausencia de respuesta.También pueden ser útiles las pruebas de estimulación con ACTH o conCRH, obteniéndose una respuesta normal con la primera y disminuida con lasegunda en los pacientes deprimidos. En los alcohólicos ayudan a establecer el diagnóstico la respuestanormal de cortisol y disminuida de ACTH en la prueba de hipoglucemiainsulínica y una respuesta disminuida de ACTH y CRH. Por otro lado, lasupresión de la ingesta de alcohol normaliza en días o semanas elhipercorticismo. También hay que conocer los casos poco frecuentes dehipercorticismo endógeno familiar, caracterizados por un aumento de lasconcentraciones de cortisol y ACTH plasmáticas, una excerción urinaria decortisol libre elevadas y una inhibición insuficiente con 1 mg de DTX, todoello en ausencia de manifestaciones típicas de síndrome de Cushing. Estospacientes presentan un ritmo circadiano normal, si bien valores altos, y unarespuesta normal de cortisol a hipoglucemia insulínica. La administración deDTX en dosis elevadas normaliza los valores de ACTH, cortisol yandrógenos.DIAGNÓSTICO ETILÓGICO: Una vez confirmado el diagnóstico de hipercorticolismo, hay queestablecer su causa. Es preciso distinguir las formas de hipercorticismodependiente de la ACTH (hipofisario o ectópico) de los hipercorticismoindependientes (en general causados por tumores suprarrenales, adenomaso carcinomas). Con mucha menos frecuencia se trata de hiperplasias que sehan vuelto autónomas o de displasias micronodulares. En esta etapa debenrealizarse dos tipos de pruebas, unas que ayuden a establecer el origen dela hiperproducción de cortisol y otras que sirvan para localizar la lesión. 15
  16. 16. El primer paso, siempre es proceder a la determinación de ACTH parasaber si nos encontramos ante Cushing ACTH dependiente (central oectópico) o ante Cushing independiente (suprarrenal) . Si ACTH esdetectable superior a 5-10 pg/ml con IRMA (método inmunorradiométrico,más sensible) Si ACTH inferior a 10 con RIA (radioinmuno-ensayo) o inferiora 5 pg/ml con IRMA estamos ante ACTH independiente y directamenterealizamos prueba de imagen suprarrenal. Test de 8 DXT de Liddle fuerte (test largo de supresión fuerte). Serealiza con 2 mg/6 horas durante 48 horas (8 mg/ d durante 2 dias). Es unaprueba útil para diferenciar los pacientes con microadenoma hipofisariosecretor de ACTH. Se considera uuna respuesta cuando el cortisol en orina oplasma se reduce por debajo del 90 % de su valor basal tras laadministración de DXT. También es posible realizar esta prueba conmonodosis intravenosa de 8 mg nocturno de DXT. Las neoplasiassuprarrenales, los macroadenomas hipofisarios productores de ACTH y lostumores productores de ACTH ectópica no suprimen, aunque existenexcepciones, como es el caso de algunos carcinoides. Pruebas de valoración del eje. Basadas en que el Cushing centralmantiene un eje hipotálamo-hipofoso-adrenal relativamente intacto y trasla administración de estimuladores centrales de la ACTH resultan útiles parael diagnóstico diferencial. Usamos el test de CRH y el test de Metopirona. Test de CRH. Se administra CRH intravenosa y determinando la ACTHy el cortisol posteriormente. La prueba resulta positiva, con aumento de laACTH y el cortisol basal, en la mayoría de pacientes con disfunciónhipotalámica o tumor hipofisario productor de ACTH (macro ymicroadenoma). Test de Metopirona. Equivalente al anterior y en poco usado. Laadministración de Metopirona induce en la síntesis de cortisol,y en elpaciente con el eje intacto provoca aumento de los niveles de ACTH y de losprecursores del cortisol y de sus metabolitos. Pruebas de imagen, permiten visualizar en bastantes casos estostumores, contribuyendo al diagnóstico diferencial. Usamos la RNM, el TAC y 16
  17. 17. Octreo-scan. La RNM selar con gadolinio es de elección para la detección detumores hipofisarios. El TAC corporal en cortes 0´5 cm resulta de granutilidad para detectar lesiones suprarrenales (figura 2) y se debe realizarante la sospecha de tumor ectópico secretor de ACTH o CRH paradeterminar su localización. El TAC torácico (más del 50 % de los casos deproducción ectópica de ACTH se asocian con carcinomas pulmonares decélulas pequeñas) y el TAC abdominal se emplearán cuando se sospeche laexistencia de un tumor secretor de ACTH ectópica. El octreo-scan por mediode gammagrafía y se basa en que muchos tumores ectópicos que producenACTH expresan receptores para somatostatina.Cateterismo de los senos petrosos inferiores, indispensable ante situacionesen las que las pruebas orientan hacia un microadenoma hipofisario, y esteno se localiza en la RNM. Indispensable en la diferenciación de laenfermedad de Cushing por microadenoma con los tumores que producenATH de forma ectópica. Cuando un síndrome de Cushing es ACHT-dependiente (niveles de ACTH no suprimidos) y no existe una imagentumoral clara en la hipófisis, se debe realizar esta prueba. De tal maneraque la demostración de un gradiente petroso-periférico de ACTH (mayornivel en seno petroso que en vena periférica) permite localizar el lugar dehipersecreción de ACTH en la hipófisis. Si no hay gradiente, se orienta elsíndrome de Cushing como de origen ectópico productor de ACTH. Elgradiente se puede estimular con administración de 100 microgramos deCRH, midiendo la ACTH en muestras basales y a los 2, 3, 5, 10 y a veces,15, 20 y 30 minutos. Si la proporción entre las concentraciones de ACTH enplasma del seno petroso y en plasma de sangre periférica es superior oigual a 2 en las muestras basales o igual a 3 en las muestras obtenidas 2 o3 minutos después de CRH, puede aceptarse que la ACTH es de origenhipofisario con una precisión del 95 %. 17
  18. 18. TRATAMIENTOEl tratamiento va a depender de la causa del síndrome. Si es debido a lacorticoterapia, se recomendará su supresión siempre y cuando la causa quelos indicó como tratamiento lo permite. Hay que disminuir la dosis de formalenta si es posible y bajo supervisión médica. Si no es posible la retirada delfármaco, debido a la enfermedad, se debe vigilar con cuidado el nivel deglucosa en sangre, los niveles de colesterol, y el adelgazamiento de loshuesos u osteoporosis. La duración de la supresión del fármaco serávariable, según la dosis y duración de la corticoterapia. Si se trata de una enfermedad de Cushing, el tratamiento idealconsiste en extirpar el adenoma hipofisario, con lo cual se normaliza lasecreción de ACTH y de cortisol y se conserva la función adenohipofisarianormal. Dado que la mayoría de los pacentes con enfermedad de Cushingtienen un microadenoma hipofisario ontraselas, el tratamiento de eleccióntanto en niños como en adultos, es el quirúrgico con adenomactomíaselectiva transesfenoidal. Con esta intervención se consigue entre un 70 ymás de un 80 % de curaciones. En los casos en los que el microadenoma nopuede localizarse con técnicas de imagen pero se puede demostrar sulateralidad por técincas de lateralidad con técnicas de cateterización de senopetroso inferior, está indicado realizar una hemihipofisectomía del ladocorrespondiente. En estos casos de adenoma no identificable, las tasas decuración son inferiores al 40 %. Cuando el origen hipofisario de la ACTHestá totalmente demostrado y el estudio bioquímico apoya sin discordia eldiagnóstico de enfermedad de Cushing, en individuos adultos puede estraindicado practicar una practicar una hiofosectomía total, aun cuando lasuprarrenalectomía total bilateral es una opción terapeútica útil y segura enestos casos. Cuando se trata de un macroadenoma, las tasas de curaciónson del 50 % o inferiores. La presencia o ausencia de extensión extraselarconstituye el principal determinante del pronóstico. Después de laintervención aparece una insuficiencia suprarrenal que se utliza comocriterio para predecir el resultado el tratamiento. Aquellos pacientes coninsuficiencia suprarrenal prolongada tienen mayores posibilidades de 18
  19. 19. presentar una curación definitiva. El hallazgo de valores normales decortisol después de la intervención indica siempre resección incompleta yriesgo casi seguro de recidiva. La enfermedad de Cushing puede recidivardespués de más de 8 años de tratamiento, lo que exige practicar revisionesperiódicas. La radioterapia hipofisaria de ha utiliza en los casos en los queno se alcanza la curación tras cirugía transesfenoidal. En los enfermos quehan fallado el tratamiento neuroquirúrgico o radioterápico y en los que elhipercorticismo es intenso y no controlable, está indicada lasuprarrenalectomía total bilateral, también indicada en la hiperplasiasuprarrenal nodular que se ha convertido en autónoma. Debido al riesgo deaparición de un síndrome de Nelson, se aconseja la irradiación hipofisariaantes de proceder a la suprarrenalectomía. El tratamiento médico estáindicado como preparación para la cirugía hipofisaria o suprarrenal enpacientes con hipercorticismo muy intenso, mientras se espera resultadosdel tratamiento radioterápico, y si ha fracasado el tratamiento quirúrgico.Usaremos fármacos de acción central (reserpina asociada a radioterapia,valproato, o bromocriptina), o bien fármacos que inhiben de formareversible las síntesis adrenal de cortisol (metopirona o ketokonazol). Trasla cirugía, suele estar frenada la propia producción de cortisol, por lo quedebe hacerse terapia sustitutiva con pequeñas dosis de hidrocortisona(cortisol) hasta que se recupere la función de cortisol e inclusoposiblemente, continuarla toda la vida. El tratamiento del síndrome de Cushing de producción ectópica deACTH consiste, siempre que sea posible, en la extirpación del tumorresponsable. Cuando nos encontramos ante un síndrome de Cushing oculto,es decir, que no se localiza tras 6 meses de intensa investigación, lasuprarrenalectomía bilateral puede ser una opción terapeútica. Con rarasexcepciones, entre las que se encuentran los carcinoides bronquiales, en lamayoría de los casos el tumor es inoperable en el momento del diagnóstico,y cuando esto ocurre se recurre a la quimioterapia y/o radioterapia. Tantopara el control del hipercorticismo y cuando el tratamiento etilógico no esposible o no ha sido efectivo, se debe recurrir a la suprarrenalectomíamédica con ketoconazol, metopirona o mitotane. Cuando el hipercorticismo 19
  20. 20. no se logra controlar médicamente, se realizará una suprarrenalectomíatotal bilateral. El tratamiento de elección de los tumores suprarrenales es quirúrgico.La extirpación de un adenoma implica el 100 % de curaciones, persistiendodurante un tiempo prolongado una insuficiencia suprarrenal por atrofia de laglándula contralateral, que requiere tratamiento sustitutivo hasta que serecupera la función normal. Los pacientes con carcinoma suprarrenal tienenmuy mal pronóstico con mortalidad elevada a pesar del tratamientoquirúrgico. Suelen metastatizar a hígado y a pulmón. El tratamientoantineoplásico más utilizado es el mitotane, que inhibe la síntesis de cortisoly destruye las células suprarrenales, actuando selectivamente sobre la zonareticular-fascicular de la corteza suprarrenal, sin tener gran efecto sobre lasmetástasis a distancia. Hoy en día se usa la vía laparoscópica paraextirpación de tumores suprarrenales. 20
  21. 21. BIBLIOGRAFIA-Davis G. Gardner, Dolores Shoback,Greenspan’s Basic and ClinicalEndocrinology Eight edition-Farreras Rozman 16ª Edición.-Harrison Pricipios en Medicina Interna 17ª Edición.-ORTH, David N. Cushing´s syndrome.-KIRK, Lawrence F et al. Cushing disease: Clinical manifestations anddiagnostic evaluation.-Diez J, Rodriguez-Arnao MD, Gómez- Pan A. Hiperfucnción suprarrenal:Síndrome de Cushig e Hiperaldosteronismo primario. En: Pombo Arias M.“Tratado de Endocrinología pediátrica.” 3ª ed. Madrid. InteramericanaMacGraw-Hill 2002, 1007-1025.-Savage MO, Lienhardt A, Lebrethon MC, Johnston LB, Huebner A,Grossman AB, Afshar F, et al. Cushing´s disease in childhood: presentation,investigation, treatment and long-term outcome. Hormone research.2001;55 (Supl 1): 24-30.-Anagnostis P, Athyros VG, Tziomalos C, Karagiannis A, Mikhilidis DP. Thepathogenetic role of cortisol in the metabolic syndrome: A hypothesis. J ClinEndocrinol Metab.2009;94:2692-701.-Rask E, Olsson T, Södeberg S, Andrew R Livingstone DE, Johnson O, et-al.Tissue-specific dysregulation of cortisol metabolism in human obesity. J ClinEndocrinol Metab.2001;86: 1418-21.-escuela.med.puc.cl-www.seep.es- scielo.isciii.es/scielo 21
  22. 22. 22

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