Este documento describe las etapas del estudio genético, incluyendo la historia clínica, construcción del árbol familiar, examen clínico, diagnóstico y exámenes complementarios. Explica que la historia clínica y el árbol familiar son fundamentales para recopilar la información familiar relevante. Luego, la exploración física debe ser ordenada y buscar rasgos dismórficos. Con esta información y posibles exámenes complementarios, se puede orientar hacia un diagnóstico o la necesidad de más pruebas. Finalmente

1. INDICACIONES DEL ESTUDIO GENÉTICO
E Galán Gómez
Profesor Titular de Pediatría. Facultad de Medicina. Universidad de Extremadura. Hospital
Materno-Infantil, Hospital Regional Universitario “Infanta Cristina”.
Consulta de Genética. Departamento de Pediatría.. Badajoz.
Galán Gómez E, Indicaciones del estudio genético. Protoc diagn ter pediatr. 2010;1:18-23.
INTRODUCCIÓN genealógico. El pedigree, es simplemente un
diagrama esquemático de la familia que nos
El estudio genético consiste en una historia proporciona de forma gráfica la relación entre
clínica dirigida, una exploración clínica gene- los diferentes miembros de la familia y un re-
ral y otra especifica (destinada a la valoración sumen breve de algunas enfermedades que
de rasgos dismórficos) y una serie de exáme- podrían tener un significado genético. La ven-
nes complementarios destinadas al diagnósti- taja principal del pedigree es su interpretación
co y estudio de las enfermedades genéticas. fácil y su formato compacto. Su mayor incon-
Ello determinará un consejo genético, que va- veniente es la confusión a que puede dar lugar
lorará: 1) el pronóstico de la afección; 2) la gra- por utilizar símbolos oscuros.
vedad y complicaciones de la misma; 3) las po-
sibilidades de supervivencia del paciente que Tras la realización del árbol familiar es necesa-
padece la enfermedad; 4) el manejo, segui- rio completar la historia familiar (Tabla 1). De-
miento y tratamiento del paciente; 5) la edad be seguirse una sistemática ordenada, para
de aparición del trastorno; 6) las posibilidades evitar olvidos que pueden ser importantes pa-
de procreación del apaciente; y el grado de pe- ra el diagnóstico y posterior consejo genético.
netrancia y expresividad.
Examen clínico: exploración física
Una vez que hemos realizado la historia clíni-
ETAPAS DEL ESTUDIO GENÉTICO ca, el paso siguiente debe ser una exploración
física completa. Este examen clínico, tiene
Historia clínica y construcción del pedigree tres características esenciales en genética clí-
Antes de comenzar a realizar la historia clínica nica. En primer lugar, la exploración debe ser
es muy importante disponer de los informes estrictamente ordenada. Aunque toda explo-
que tiene el paciente y otros miembros de la ración física en medicina debe ser realizada
familia afectados. manera ordenada, en dismorfología debe ser-
lo todavía más. En segundo lugar, esta explo-
El paciente afectado se denomina probando. ración, además de la habitual debe ir acom-
Debe obtenerse una historia clínica del pro- pañada de una definición precisa de posibles
bando y de todo aquel familiar que esté afecto. rasgos dismórficos (que son aquellas caracte-
rísticas físicas que no están dentro del rango
La forma mas práctica de recoger la historia normal de los individuos sanos normales). Por
familiar es la construcción de pedigree o árbol ultimo, la impresión clínica (datos cualitati-
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vos) debe ser comprobada por una serie de cientes pequeños, es mejor realizarlo al final) y
medidas antropométricas, que posteriormen- colocarlos en sus correspondientes percentiles
te son valoradas según tablas de perceptibles. según edad y sexo.
El rango normal de cada medida, varia con la
edad y sexo. Habitualmente todas las medi-
das están aproximadamente situadas en el DIAGNÓSTICO
mismo percentil. Cuando esto no es así, signi-
fica que esa medida puede indicar una ano- Cuando terminamos con la exploración física
malía. Por ejemplo, si la altura y el perímetro debemos tener presente diversas consideracio-
cefálico están situadas en el percentil 10, pero nes. En pacientes con rasgos dismórficos múlti-
la distancia interpupilar está situada en el ples es necesario considerar un síndrome. Un
percentil 90, podemos decir que existe un hi- síndrome es la ocurrencia no al azar en un mis-
pertelorismo relativo, aunque la medida ac- mo individuo de 2 o más anomalías que están
tual de esa distancia interpupilar este dentro relacionadas etnológicamente. La mayoría de
del rango normal. los síndromes tienen muchos hallazgos, algu-
nos de los cuales son patognomónicos (por
La exploración física se inicia por una valora- ejemplo el fenómeno miotónico en la distrofia
ción del aspecto general (estado general, color, miotónica de Steinert), y otro son inespecíficos
nutrición, etc.). Posteriormente comenzamos tales como la talla corta o el paladar elevado
una descripción de la cabeza y cara. Después que pueden presentarse en pacientes con retra-
valoramos sucesivamente cuello, tórax, abdo- so mental de cualquier etiología. Por otra parte,
men, genitales externos, extremidades y ter- el patrón de rasgos dismórficos y de otros ha-
minamos con la exploración neurológica bási- llazgos, es más importante que un signo aisla-
ca y de la piel. do. Además, algunos rasgos dismórficos están
relacionados con la edad, por lo que los pacien-
Una vez que hemos terminado con el examen tes deben ser evaluados periódicamente.
físico detallado, podemos concluir con el peso
y talla del paciente (otra posibilidad es hacerlo La historia clínica y la exploración física pue-
al comienzo de la exploración, pero en los pa- den indicarnos un diagnóstico o la necesidad
Tabla 1. Puntos que debemos valorar en la historia familiar.
1. Historia Parental: 4. Periodo neonatal:
• Edad de los padres al momento de la concepción. • Estado neonatal.
• Ocupación y hábitos de los padres. • Alimentación.
• Salud general de los padres. • Ganancia ponderal.
• Historia y evolución de embarazos anteriores. • Signos neurológicos de alerta.
2. Historia Gestacional: • Olores especiales de la orina.
• Factores maternos. • Infecciones.
• Factores fetales. 5. Historia evolutiva del paciente:
3. Parto: • Salud general.
• Trabajo de parto, duración, distocias. • Crecimiento y desarrollo: físico y motor.
• Sufrimiento fetal, reanimación, test de Apgar. • Comportamiento.
• Personalidad.
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de exploraciones complementarias. A veces ficar el mecanismo patogénico y la causa del
por la historia clínica y la exploración física defecto (secuencia oligoamnios: falta de lí-
podemos tener ya una orientación diagnós- quido amniótico, hipoplasia pulmonar, de-
tica (Algoritmo 1). En ocasiones puede ser de formidades esqueléticas, facies de Potter,
utilidad la exploración física de determina- etc. La dismorfología es muy amplia, y con
dos miembros de la familia del paciente. frecuencia aparecen nuevos síndromes y en-
Otras veces, los individuos afectados han fa- fermedades previamente no descritas. Es vir-
llecido o no pueden ser evaluados. Por ello tualmente imposible el conocimiento de to-
siempre debemos intentar que la familia dos los síndromes y enfermedades genéti-
aporte información adicional con informes cas. Para ello es muy importante conocer el
de diversos especialistas o conseguir infor- manejo de diversos catálogos y bases de da-
mación de historias clínicas de centros hos- tos que pueden ayudarlos a conocer diversas
pitalarios donde el paciente fue valorado entidades. Entre ellos tenemos los textos de
previamente. “Smiths´s Recognizable Patterns of Human
malformations” de K.L. Jones, el “Birth De-
Hay dos hechos fundamentales que debe- fects Encyclopedia” de M.L. Buyse, el “An
mos considerar siempre en el diagnóstico atlas of Clinical Syndromes. A visual to Diag-
desde el punto de vista clínico. El primero, es nosis” de HR Wiedemann y “Syndromes of
conocer cuales son los signos y síntomas the Head and Neck” de R.J. Gorlin. Entre las
guías o claves en algunos pacientes desde el bases de datos, probablemente la de mayor
punto de vista dismorfológico. A veces, un utilidad es la de “Condón Dysmorfology da-
signo, síntoma o dato puede ponernos en la tabase y London neurogenetics Database”
sospecha del diagnostico (antecedente de de R.M. Winter y M. Baraitser. Esta última
teratógeno, brida amniótica, ciertas tumora- nos permite no solo una revisión de los dife-
ciones, manchas de la piel, etc.). Otras veces, rentes síndromes (incluye imágenes y citas
debemos intentar buscar si existe relación bibliográficas) sino también la posibilidad de
entre los diferentes signos y síntomas identi- realizar determinados diagnósticos diferen-
Algoritmo 1.
Genealogía
Antecedentes positivos Antecedentes negativos
Monogénico Cromosomopatías
Poligénico Edad materna elevada: cromosomopatía
Edad paterna elevada: mutaciones
Consanguinidad: herencia A.R.
Abortos: herencia dominante lig. Al X
Cromosomopatía balanceada
Exposición a teratógenos: SAF, S. Hidantoínico,
S. Warfarínico, etc.
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4. Protocolos • Indicaciones del estudio genético
ciales a partir de determinados hallazgos sas malformaciones. Por este motivo debe-
importantes en el paciente. En segundo lu- mos realizar un cariotipo si estas anomalías
gar, para el diagnóstico y seguimiento de los están presentes, sobre todo si se acompa-
pacientes en dismorfología es fundamental ñan de retraso mental. Las indicaciones de
la obtención de fotografías. Ello nos permite cariotipo quedan reflejadas en la tabla 3. Es
poder comparar con otros pacientes, revisar importante recordar que nuestra capacidad
la exploración escrita y observar como evolu- para identificar alteraciones cromosómicas
cionan determinados rasgos del paciente. estructurales depende del desarrollo tecno-
lógico. Así, hace unos años solo disponía-
Para el diagnóstico necesitamos en muchas mos del bandeo cromosómico con un nivel
ocasiones consultar con determinados espe- inferior a 500 bandas. Hace unos años, con
cialistas, tales como cardiólogos, radiólogos, la posibilidad de realizar estudios cromosó-
endocrinólogos, etc. Frecuentemente, necesi- micos prometafásicos, aumento el nivel de
tamos determinadas exploraciones comple- bandas, pudiendo realizarse cariotipos con
mentarias como comentamos anteriormente. mas de 800 bandas. En la actualidad las téc-
Estos incluyen cariotipo en sangre y otros teji- nicas de citogenética molecular nos permi-
dos, análisis bioquímicos de sangre y orina y ten reconocer microdeleciones cromosómi-
de cultivos celulares, estudios radiológicos, es- cas que no se pueden realizar con las técni-
tudios moleculares, etc. En la tabla 2 describi- cas de bandeo de alta resolución. Por todo
mos los principales exámenes complementa- ello, ante un niño con defectos congénitos,
rios que pueden ser útiles para el diagnóstico hay que realizar siempre un cariotipo con
de enfermedades de origen genético. bandas de alta resolución (cromosomas pro-
metafásicos). Si un paciente tuviera un ca-
Las anomalías cromosómicas pueden ser las riotipo previo normal pero con menos de
responsables de rasgos dismórficos y diver- 500 bandas, habría que repetírselo. De igual
Tabla 2. Exámenes complementarios para los grupos de enfermedades genéticas.
Tipo Test diagnóstico
1. Trastornos cromosómicos Cariotipo
2. Enfermedades monogénicas Análisis bioquímicos
Estudios Moleculares-ADN
3. Enfermedades multifactoriales Análisis bioquímico
Estudio Moleculares-ADN
Otras investigaciones:
- Radiología, neuroimagen
- Estudios funcionales
4. Enfermedades mitocondriales Estudios enzimáticos
Estudios moleculares-ADN
5. Enfermedades genéticas de células somáticas Histopatología
Estudios moleculares-ADN
Cariotipo
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5. Protocolos • Indicaciones del estudio genético
forma, si la clínica lo indica (pacientes con 72 horas. Si se necesita muestra para estu-
rasgos dismórficos, defectos congénitos, re- dio cromosómico de tejidos (para descartar
traso de crecimiento y retraso mental), ha- mosaicismos), deben obtenerse al menos 5
bría que realizar estudios de citogenética mm de piel que deben colocarse en un me-
molecular (FISH, CGH) y moleculares para dio especial para tejidos.
descartar microdeleciones cromosómicas.
Para recoger una muestra para realizar ca- Los estudios de genética molecular deben ser
riotipo se necesitan 2-3 cc de sangre (perifé- considerados sobre todo en enfermedades
rica o de corazón en casos de fetos muertos) monogénicas, enfermedades multifactoriales
en un tubo con heparina litio. Si tenemos y enfermedades mitocondriales. En la tabla 4,
que remitir la muestra a otro centro, se debe señalamos las indicaciones para realizar estu-
enviar a temperatura ambiente para que lle- dio molecular. En muchas ocasiones es impor-
gue al destino y pueda ser cultivada en 48- tante obtener el ADN de determinados pa-
Tabla 3. Indicaciones para realizar un cariotipo.
1) Periodo Prenatal: 4) Periodos preescolar-escolar:
• Edad mayor de 35 años. • Trastornos del crecimiento.
• Ansiedad materna. • Retraso psicomotor.
• Triple screening alterado. • Rasgos dismórficos.
• Oligoamnios-polihidramnios. 5) Periodo de adolescencia:
• Retraso de crecimiento intrauterino (CIR). • Ginecomastia.
• Arteria umbilical única. • Falta de desarrollo puberal.
• Sospecha ecográfica de cromosomopatía. • Amenorrea primaria o secundaria.
• Antecedentes de cromosomopatía balanceada • Retraso mental.
en un progenitor. • Rasgos dismórficos.
2) Periodo neonatal: 6) Periodo del adulto:
• Malformaciones mayores aisladas. • Padres de niños con anomalías cromosómicas
• Presencia de 3 o más defectos congénitos menores. estructurales.
• Recién nacido con rasgos dismórficos. • Abortos de repetición.
• Recién nacido con genitales ambiguos. • Infertilidad inexplicable.
• Parto con producto muerto de causa inexplicable. • Diagnóstico prenatal (líquido amniótico y biopsia de
• Muerte neonatal de causa inexplicada. corion).
3) Periodo de lactancia: • Rasgos dismórficos.
• Niños con dificultades para el aprendizaje. 7) En todas las edades:
• Niños con rasgos dismórficos. • Procesos malignos (cariotipo constitucional y tumoral).
• Niños con retraso psicomotor. • Control de transplantes de medula ósea.
Tabla 4. Indicaciones para realizar estudios moleculares.
1. Paciente con trastorno monogénico conocido o sospechado.
2. Trastorno monogénico conocido (estudio familiar sí se necesita estudio de ligamiento).
3. Tejidos tumorales.
4. Muerte neonatal con sospecha de trastorno metabólico.
5. Algunos trastornos multifactoriales.
6. Enfermedad mitocondrial (conocida o sospechada).
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6. Protocolos • Indicaciones del estudio genético
cientes y almacenarlo para poder realizar es- habitualmente se obtienen de 5-10 ml de san-
tudios en un futuro, sobre todo ante pacientes gre periférica que se colocan en tubos de
fallecidos con sospecha de trastornos genéti- EDTA, o de otro tejido que se deposita también
cos no definidos, tales como algunas displa- en medios para tejidos lo mismo que los estu-
sias óseas, cuyo trastorno genético no esté dios de citogenética.
precisado. Las muestras para estudio de ADN,
BIBLIOGRAFÍA • Jones KL, Jones MC. A clinical approach to the
dysmorphic child. En: Rimoin DL, Connor JM,
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1992;39:135-56. York: Churchill Livinstone. p. 687-96.
• Carey JC, Viskochil DH. Current status of the hu-
man malformation map. Birth Defects Original
Series. 1996;32:13-33.
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