Genetica y psiquiatria2

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Genetica y psiquiatria2

  1. 1. Dr. Andrés Corno 18 Junio 2010 Análisis Genéticos ANCOR Avda Eusebio Sempere 22 03003-Alicante 966 200 254 [email_address] Genética y Psiquiatría Implicaciones diagnósticas y terapeúticas
  2. 2. <ul><li>Genética y Psiquiatría </li></ul><ul><li>Algunos conceptos previos </li></ul><ul><li>Patologías Mendelianas-OMIN </li></ul><ul><li>Patologías Multifactoriales-HUGEnet </li></ul><ul><li>Farmacogenética </li></ul>
  3. 3. Portada de Nature-Science 15 Febrero 2001 COVER The face of the human genome. A scientific milestone of enormous proportions, the sequencing of the human genome will impact all of us in diverse ways-from our views of ourselves as human beings to new paradigms in medicine. This entire issue is devoted to the scientific announcement of the sequencing of the human genome, initial analyses of the genome and genomic data, as well as Viewpoints and News features discussing the implications of the results and paths for the future.
  4. 4. ¿Qué es el Genoma Humano? Núcleo Célula humana Cromosomas <ul><li>Proyecto internacional mas importante en Ciencias Biológicas </li></ul><ul><li>Duración estimada inicialmente en 15 años.Iniciado Octubre 1990 </li></ul><ul><li>Coste 3.000 millones de dólares </li></ul>
  5. 5. Estadística Genoma : Homo Sapiens 3,093,120,360 Golden Path Length** 3,253,037,807 Base Pairs* 13,022,900 SNPs 48,400 Gene transcripts 275,708 Gene exons 2,081 Pseudogenes 1,199 Novel protein coding genes 21,541 Known protein-coding genes Dec 2006Database version:48.36
  6. 7. Procesado de ARN Antes de la Traducción Exón Proteína Traducción Procesado ARNm maduro ARNm primario Transcripción Exón Intrón Exón Intrón ADN
  7. 8. Anatomía de un gen 3.685 Distrofina 79 2.400.000 Distrofias Musculares 2.351 Factor VIII 26 186.000 Hemofilia A 839 rLDL 18 45.000 Hipercolesterolemia Fam 51 Insulina 3 1.400 aa Proteina Exones Tama ñ o pb Patologia 3.685 Distrofina 79 2.400.000 Distrofias Musculares 2.351 Factor VIII 26 186.000 Hemofilia A 839 rLDL 18 45.000 Hipercolesterolemia Fam 51 Insulina 3 1.400 aa Proteina Exones Tama ñ o pb Patologia
  8. 9. Técnicas analíticas en Genética Médica HGMD-BASE DE DATOS DE MUTACIONES HUMANAS Mutaciones en 1039 genes .21.591 Registros Cardiff-Instituto de Genética Médica No Si Si Conservación morfología 1 bp 2 x 10 3 bp 1 banda 3x10 6 bp Sensibilidad detección ADN GENETICA MOLECULAR CITOGENETICA MOLECULAR CITOGENETICA CLASICA Macroalteraciones 7 % 1.411 Inserciones/duplicaciones grandes Reordenamientos complejos Delecciones grandes Microalteraciones 92 % 19.837 Sin sentido. Diferente sentido Ajuste o splicing Inserciones/delecciones pequeñas % del total Registros Tipo mutación
  9. 10. Implicaciones a nivel proteico de las variaciones en la secuencia <ul><li>Presencia/Ausencia de proteína </li></ul><ul><li>Cantidad de proteína </li></ul><ul><li>CARACTERISTICAS </li></ul><ul><li>Estabilidad de la proteína </li></ul><ul><li>Especificidad por el sustrato Km </li></ul><ul><li>Plegamiento </li></ul>Aumento expresión Repetición de secuencias Proteina anormal,ausente o niveles alterados Desordenamiento secuencias Proteina truncada-ausente Perdida de secuencias Proteina aberrante Cambios afectan splicing Pérdida de función Diferente sentido Ninguno Mismo sentido-silenciosa Truncada Sin sentido:stop EFECTO MUTACION
  10. 11. Regiones No Codificadas Región no codificada Exón Gen 2 Gen 1 Intrón no codificado Proteína 1 Proteína 2 Región no codificada
  11. 12. Alteración en proteínas y edad de presentación enfermedades Mendelianas Genes y edades de presentación de patologías hereditarias 867 18 Sobre los 50 años 225 Pubertad a los 50 años 247 1 er año vida-Pubertad 234 Nacimiento-1 er año vida 143 En útero
  12. 13. Tipos de Variaciones Genéticas de interés clínico <ul><li>Polimorfismos de nucleótido -SNPs </li></ul><ul><li>Variaciones de unidades de repetición </li></ul><ul><li>CNV-Copy number variation </li></ul><ul><li>Metilación de citosinas </li></ul><ul><li>Cambios epigenéticosMetilación de islas de CpG y metilación y acetilación de histonas en el nucleosoma </li></ul>
  13. 14. The Human Genome Epidemiology Network En portada una camiseta que lleva un mapa de la secuencia génica del cromosoma 1 humano simboliza el avance del año 2007. “ El Descubrimiento de que el ADN difiere de persona a persona mucho mas de lo que se había sospechado “
  14. 15. SNP Single Nucleotide Polymorphism <ul><li>Es el tipo de variación genética mas sencilla y frecuente </li></ul><ul><li>En principio cada base puede estar reemplazada por las otras tres.Dando lugar a locus generalmete bialélicos y ocasionalmente trialélicos. </li></ul><ul><li>Existen dos tipos distintos de sustituciones: </li></ul><ul><li>TRANSICIONES :base puríca por base púrica A>G G>A </li></ul><ul><li>base pirimidínica por base pirimidínica C>T T>C </li></ul><ul><li>TRANSVERSIONES :base púrica por pirimidínica A>C A>T G>C G>T </li></ul><ul><li>base pirimidínica por púrica C>A C>G T>A T>G </li></ul><ul><li>Mapas genómicos de SNPs </li></ul><ul><li>1998:The International SNP Consortium Ltd. Objetivo: analizar los SNPs a lo largo de todo el genoma. http://snp.cshl.org </li></ul><ul><li>2002: Proyecto HapMap:Análisis del ADN sobre una muestra de 270 individuos :90 europeos,90 africanos ( Yoruba;Nigeria) ,90 asiáticos (45 Japón, 45 Chinos Han ) </li></ul><ul><li>Objetivo:determinar el perfil de los SNPs cada 5 Kb en estas 4 poblaciones http://hapmap-org. </li></ul>
  15. 16. SNP Características <ul><li>10 millones : la densidad media en el genoma es de 1 SNP por cada 300 nt con una distribución relativamente homogénea en los autosomas. </li></ul><ul><li>Los SNPs están presentes en la mayoría de los genes. </li></ul><ul><li>Presentan una frecuencia diferente en la poblaciones. </li></ul><ul><li>La gran mayoría de los SNPs no tienen consecuencias funcionales y/o patológicas pero pueden: </li></ul><ul><li>Dar lugar a una diferente susceptibilidad a las enfermedades </li></ul><ul><li>Influir en la respuesta de los fármacos. </li></ul><ul><li>Influir en el aprovechamiento y efectos de los nutrientes ( macro,micro y fitonutrientes). </li></ul><ul><li>Influir en los efectos de sustancias a las que estamos expuestos sobre el organismo </li></ul>
  16. 18. SNPS y perfiles de riesgo
  17. 19. SNPs y variaciones proteicas Hay variaciones q no comportan cambios en aa y no tienen consecuencias funcionales Hay variaciones q comportan cambios en aa con consecuencias funcionales A T G C T A C C T +3 G Eficacia Función 100 % A T C C T A C C T +3 C Eficacia Función 25 % Analizamos clínicamente variaciones asociadas a riesgo
  18. 20. Variaciones en el número de copias
  19. 21. Utilidad Clínica variaciones número de copias <ul><li>Diagnóstico patologías: </li></ul><ul><li>Cáncer colon familiar no polipósico HNPCC MIN+ ( genes mutadores MSH2-MLH1-PMS1-PMS2 </li></ul><ul><li>Patologías hereditarias neurodegenerativas: </li></ul><ul><li>Huntington-HD, Ataxias Espinocerebelosas SCA , X- Frágil </li></ul><ul><li>Enfermedades por expansión de tripletes (CAGn-CTGn-GCGn </li></ul><ul><li>Herencia mendeliana con particularidades ( anticipación ) </li></ul><ul><li>Las distintas enfermedades son homogéneas desde punto vista mutaciones </li></ul><ul><li>Relación entre gravedad y número copia tripletes </li></ul><ul><li>Determinantes de la respuesta farmacológica, Farmacogenética: </li></ul><ul><li>CYP2D6 </li></ul><ul><li>5-HTT-SLC6A4 </li></ul><ul><li>TS </li></ul><ul><li>UGT1A1 </li></ul>
  20. 22. Base CODIS en Genética Forense-STR La unidad de repetición es variable en cada muestra analizada, mientras que las regiones de los flancos donde los cebadores /primers de PCR se unen son constantes HOMOCIGOTOS = ambos alelos tienen la misma longitud ( unidades de repetición ) HETEROCIGOTOS = los alelos difieren en el nº de unidades de repetición y pueden diferenciarse
  21. 23. “ Epigenética” <ul><li>Estamos acostumbrados a la idea de que el potencial codificante del genoma reside en la secuencia de las 4 bases nucleotídicas, A;G;C y T. </li></ul><ul><li>Información adicional que afecta al fenotipo está almacenada en la distribución de la base modificada 5-metilcitosina </li></ul><ul><li>Esta forma de almacenamiento de información es lo suficientemente flexible para adaptarse a los diferentes tipos de células somáticas y lo suficientemente estable para mantenerse durante la mitosis y meiosis. </li></ul><ul><li>Esta modificación del genoma , opuesta a la de afectar a la propia secuencia, se conoce como </li></ul><ul><li>EPIGENETICA ( epi griego mas alla de , por encima de). </li></ul><ul><li>La metilación densa de regiones promotoras se asocia a una estructura compacta de la cromatina que va acompañada de un silenciamiento de los genes afiliados </li></ul><ul><li>En la última década se ha comprobado la importancia del silenciamiento transcripcional asociado a la metilación de la citosina en : </li></ul><ul><li>CANCER </li></ul><ul><li>SALUD MENTAL </li></ul><ul><li>INACTIVACION DEL CROMOSOMA X </li></ul><ul><li>DESARROLLO DE MAMIFEROS </li></ul><ul><li>IMPRINTING </li></ul><ul><li>DEFENSA CONTRA PARASITOS INTRAGENOMICOS </li></ul>
  22. 24. Epigenética-Metilación de citosinas SAM SAH SAM=S-Adenosil Metionina SAH=S-Adenosil Homocisteina DNMT1,2,3a,3b Citosina 5-Metil Citosina Lisina E-N-AcetilLisina Arginina H-N-Dimetil Arginina HAT HMT SAM SAH Ac-Co A Co A
  23. 25. Estatus y patrones de metilación en el promotor de islas CpG y expresión génica Citosina no metilada EXON 1 Transcripción Citosina metilada –CH 3 EXON 1 Transcripción
  24. 26. Fármacos Epigenéticos con potencial terapeútico Cáncer/ Preclínica Cáncer/Preclínica Cetonas Electrofílicas: Trifluorometil cetonas α -Cetoamidas Tumores sólidos/ Fase I Tumores sólidos/Fase I Benzamidas MS-275 CI-994 C mama y C ovario/Preclínica Trastorno Bipolar / Uso rutinario/ Mecanismo ? MDS. Leucemia/ Fase I Acidos alifáticos: Acido Valproico Fenil butirato Leucemia/ Fase I y II.Melanoma C Colon/Preclínica Leucemia / Preclínica Tetrapéptidos cíclicos: Depsipetido Apicidin C mama y C ovario/ Preclínica Tumores sólidos y Leucemias/Fase I y II Hidroxamatos: Tricostatina SAHA Inhibidores Histonas deacetilasas Tumores sólidos/ Fase I Oligonucleótidos antisentido DNMT1 ASO C próstata/preclínica C mama/preclínica Fotocarcinogénesis/preclínica. C cervix/Preclínica Análogos de no nucleosidos Procainamida Procaina EGCG Epigalocatequina 3 Galato MDS FDA aprobado uso clínico.Leucemia.Tum sólidos MDS/ Fase II. Leucemia/ Preclínica C. Vejiga/Preclínica Análogos nucleósidos 5-Azacitidina Decitabina Zebularina Inhibidores ADN Metiltransferasas
  25. 27. <ul><li>Genética y Psiquiatría </li></ul><ul><li>Algunos conceptos previos </li></ul><ul><li>Patologías Mendelianas-OMIN </li></ul><ul><li>Patologías Multifactoriales-HUGEnet </li></ul><ul><li>Farmacogenética </li></ul>
  26. 28. Genética Médica <ul><li>MECANISMOS DE HERENCIA TRADICIONAL </li></ul><ul><li>MONOGENICAS-Mendelianas </li></ul><ul><li>Dominantes </li></ul><ul><li>Recesivas </li></ul><ul><li>Ligadas al X </li></ul><ul><li>CROMOSOMICAS </li></ul><ul><li>Alt.numéricas(Trisomias) </li></ul><ul><li>Alt.estructurales(traslocaciones) </li></ul><ul><li>NUEVOS MECANISMOS DE HERENCIA </li></ul><ul><li>MITOCONDRIAL </li></ul><ul><li>MOSAICISMO </li></ul><ul><li>DISOMIA UNIPARENTAL </li></ul><ul><li>DEFECTOS ORIGEN PATERNO </li></ul><ul><li>IMPRINTING-EPIGENETICOS </li></ul>POLIGENICAS O MULTIFACTORIALES Interacciones genes-genes y genes-medio ambiente
  27. 30. OMIN ( Mendelian Inhiritance in Man ) Victor A McKusick 1986
  28. 33. Esquizofrenia formas hereditarias ZNF804A( 612282) NRG3 neuregulin-3 GNAL Subunidad α proteina G Relacionado trastorno bipolar. Regulacion epigenética de la región TRAR4 o TAAR6 (608923) Trace amine receptor 4 Delecciones.Relacionado con periodos catatónicos DAOA/G30 no directamente implicado si con cambios de humor DISC1 (605210) Relacionado memoria visual a corto plazo FYXD6 (606683) Phosphohippolin modula propiedades cineticas Na,K-ATPasas DTNBP1 (607145) Dysbindin NRG1 (142445) Neuregulin-1 papel en expresión y activación de receptores de neurotransmisores (receptores glutamato ) EPN4 Epsina 4 codifica protena enthoportin papel transporte y estabilidad vesículas de neutransmisores en sipnapsis y neuromas PRODH (606810) Prolina deshidrogenasa CHRNA-7 (118511)Receptor α 7 Nicotínico Candidato posicional y funcional ISC 2008 SCZD14 2q32.1 612361 SCZD12 1p36.2 608543 SCZD11 10q22.3 608078 SCZD8 18p 603206 Si SCZD5 6q13-q26 603175 AD-Si SCZD10 15q15 605419 Si SCZD7 13q32 603176 SCZD9 1q42.1 604906 Si SCZD2 11q14-q21 603342 AD-Si Si SCZD3 6p23 600511 Si SCZD6 8p21,8p22-p11 603013 AD-Si Si SCZD1 5q23-q35 181510 AD-Si Si SCZD4 22q11.2 600850 SCZD13 15q13 613025 PH SC Gene Test OMIN
  29. 34. Patrón de Herencia: Autosómico Dominante <ul><li>No se produce saltos entre generaciones </li></ul><ul><li>Transmitida igualmente por hombres y mujeres </li></ul><ul><li>Cada chico tiene una probabilidad del 50% de heredar la enfermedad </li></ul>Afectado Normal
  30. 35. Patrón de Herencia:AutosómicoDominante <ul><li>1.-El fenotipo aparece en cada generación;cada individuo afectado posee un progenitor afectado </li></ul><ul><li>Excepciones:reales o aparentes a esta regla en genética clínica: </li></ul><ul><li>A.-Mutaciones de novo,es decir mutación reciente en un gameto de un progenitor fenotipicamente normal </li></ul><ul><li>B.-Excepciones aparentes en sujetos que han heredado el gen responsable pero que son de expresividad variable o penentrancia reducida. </li></ul><ul><li>2.-Cualquier hijo de un progenitor afectado posee un 50% de riesgo de heredar el rasgo. </li></ul><ul><li>Verdadero en la mayor parte de las familias. </li></ul><ul><li>Estadísticamente cada miembro de una familia es el resultado de un “evento independiente” por ello en una familia determinada puede existir una amplia desviación de la relación esperada 1:1 </li></ul><ul><li>3.-Los miembros fenotipicamente normales de una familia no trasmiten el fenotipo a sus hijos. </li></ul><ul><li>La penetrancia reducida y la expresividad variable pueden producir excepciones aparentes de esta regla. </li></ul><ul><li>4.-Los varones y las mujeres poseen la misma probabilidad de transmitir el fenotipo a sus hijos de cualquier sexo. En particular la transmisión de varon a varón puede ocurrir y es posible que los varones tengan hijas no afectadas </li></ul>
  31. 36. U.S.Surgeon General’s Family History Initiative In colaboration with Federal Health Agencies:
  32. 37. Todos tenemos una historia familiar de algo Compartimos genes, hábitos, ambiente, cultura E cardiacas Cáncer Diabetes Infarto Obesidad Hipertensión Hipercolesterolemia Asma Artritis Enfisema Alergias E. Renal Osteoporosis Depresión Alzheimer Pelo rizado Ojos Azules Delgadez Acne
  33. 38. <ul><li>Genética y Psiquiatría </li></ul><ul><li>Algunos conceptos previos </li></ul><ul><li>Patologías Mendelianas-OMIN </li></ul><ul><li>Patologías Multifactoriales-HUGEnet </li></ul><ul><li>Farmacogenética </li></ul>
  34. 41. The Human Genome Epidemiology Network y Fármacos <ul><li>The Human Genome Epidemiology. HuGENet™ Es un proyecto de colaboración voluntaria internacional enfocado en valorar el papel de la variación genética humana en la salud y en la enfermedad a nivel de la población. Desde el 2001 HuGENet mantiene una base de datos de los estudios epidemiológicos basados en la población publicados sobre genes humanos </li></ul>114 EstudiosGenome-wide 3252 Genes 1952 Enfermedades 65 Revisiones 676 Meta-Analysis 32.185 Documentos
  35. 47. Depresión Mayor ” Genes Asociados” Proteina transporte de lípidos 14 APOE Receptor 1 Hormona liberadora corticotropina Factor neurotrófico derivado del cerebro Receptor D2 Dopamina Receptor 2 A Serotonina Receptor 1 A Serotonina Metab neurotrans. Oxidación serotonina,dopamina y noradrenalina y aminas dietarias Mem mit Cotocromo P450 Familia 2 Polipieptido D6 Catecol-O-Metil Transferasa Triptofano hidroxilasa 1 ez limitante síntesis serotonina Triptofano hidroxilasa 2 neural NTPH Transportador de noradrenalina NET Transportador de dopamina DAT Transportador de serotonina Trasportador dependiente ATP 5 CRHR1 22 BDNF 9 GNB3 9 ACE 5 DRD2 18 HTR2A 22 HTR1A Receptores 12 MAOA 7 CYP2D6 18 COMT 18 TPH1 12 TPH2 Metabolismo 10 SLC6A2 5 SLC6A3 105 SLC6A4 5 ABCB1 Transportadores
  36. 49. Mutaciones-Enfermedad Monogénica Polimorfismo-Poligénica-Susceptibilidad <ul><li>Lo importante: </li></ul><ul><li>La frecuencia de las variaciones </li></ul><ul><li>El impacto de la variación sobre la función </li></ul><ul><li>El impacto de la variación sobre la interacción gen-ambiente o gen-gen </li></ul>Frecuencia Síndrome Li-Fraumeni Mutaciones Germinales en P53 0,002 % 1/50.000 Polimorfismo P53 P72R Genotipo riesgo Caucásicos Pro CC 12,9 % V217M Ex6-24 G>A rs35163653 TP53-64 R213R Ex6-34 A>G rs1800372 TP53-18   IVS4-91 G>A rs2909430 TP53-66   IVS4-117 G>A rs35850753 TP53-82   IVS4-125 T>C rs9895829 TP53-65 P72R Ex4+119 C>G rs1042522 TP53-01
  37. 50. Estudio de asociación casos y controles con plataforma Affymetrix .2000 casos y 3000 controles por cada una de 7 enfermedades frecuentes, una de ellas el Trastorno Bipolar. 500.568 SNP que cubren entre un 43-80% de los alelos que confieren riesgos relativos entre 1.3-1.5 para un valor de P5x10-7. Para el trastorno bipolar se identifican 24 nuevas señales de asociación independientes.
  38. 51. RUTAS METABOLICAS SOBREREPRESENTADAS EN EL TRASTORNO BIPOLAR Análisis de rutas metabólicas en siete enfermedades frecuentes por GWAS-Genome Wide Association A Torkami et al Genomics 2008;92(5):265-272 Ruta:Regulación de la señalización por dopamina ( AMPA receptor, GABA receptor Beta 1 y Beta 3 y PP2A) Ruta relacionada la de Heparan sulfato:EXTL (glucosiltrasferasa y tres sulfotransferasas q se expresan en cerebro HSST3,HS6ST3 y HS6ST1, las sulfotransferasas inactivan a la dopamina por sulfación y se cree que la inactivación de las sulfotransferasas altera el aclaramiento de la dopamina del espacio extracelular que rodea a las neuronas. Las otras dos ruta ligan el trastorno bipolar con enfermedades metabólicas-Alta grado de correlación con CAD y T2D 0.01 Remodelación citoesqueleto: Receptor Alpha 1 A adrenérgico- dependiente de la inhibición de PI3K 0.03 Metabolismo Niacina-HDL 0.04 Proceso neurofisiológico: Regulación por glutamato de la señalización del receptor D1A de la Dopamina 0.01 Metabolismo Heparina y Heparan sulfato P-Valor Ruta metabólica
  39. 52. Ciclo vital de los neurotransmisores: Síntesis Empaquetamiento en vesículas Fusión de vesículas que conduce a la liberación Eliminación y degradación SEROTONINA Síntesis: TPH2 Empaquetamiento en vesículas: SLC18A2 Fusión de vesículas que conduce a la liberación: SLC6A4 Eliminación y degradación
  40. 53. NEUROTRANSMISORES Factores Endógenos: Variantes Genéticas Factores Exogenos Transportadores Fosfoserina Inhibitorio Serina Glicocola Transportadores GAD (glutámico decarboxilasa) Inhibitorio Glutamato GABA Proteasas Síntesis y transporte Exci/Inhib Aminoacidos Neuropéptidos Transportadores Glutaminasa Excitatorio Glutamina Glutamato Transportadores MAO, COMT TH Tirosina Hidroxilasa Excitatorio Tirosina Catecolaminas Adre,Nor,Dopam. Hidrólisis a AMP y adenosina Fosforilacion oxidativa mitocondrial ,glucolisis Excitatorio ADP ATP Transportadores Histidina descarboxilasa Excitatorio Histidina Histamina Transportadores MAO TPH2 Triptófano hidroxilasa Excitatorio Triptófano Serotonina Acetilcolinesterasa CAT (colina acetiltransferasa) Excitatorio Colina+Acetil CoA Acetil Colina Mecanismo Eliminación Velocidad síntesis Paso limitante Efecto Postsináptico Precursores Neurotransmisor
  41. 54. Contenido de Triptófano en alimentos ¿ Cuales son los patrones alimentarios en el verano y su relación con las enf psquiátricas ? 0.010 g Melocoton crudo 09236 0.125 g 0.180 g Huevo gallina entero fresco 1124 Huevo frito 1128 0.040 g Leche 2% MG +Vit A 1079 0.032 g Yogur desnatado natural 1118 0.352 g 0.421 g 0.482 g Queso gouda 1022 Queso gruyere 1023 Queso parmesano 1033 0.195 g Pechuga de Pollo cocinada 05325 0.202 g Jamón serrano 1016 0.202 g Solomillo Ternera 13456 0.199 g 0.261 g 0.223 g Bacalo 15015 Atun fresco 15117 Salmon fresco 15083 0.085 g 0.250 g Garbanzo 16357 Judias blancas 16045 0.006 g Tomate rojo maduro 11529 Triptófano mg /100 alimento Referido 100 gr USDA 199 32 Valina 43 7 Triptofano 170 27 Treonina 291 47 Fenilalanina+ tirosina 156 25 Metionina+ cistina 320 51 Lisina 341 55 Leucina 156 25 Isoleucina 114 18 Histidina mg/g N mg/g proteinas a,b Necesidades Aminoac¡dos Esenciales
  42. 55. <ul><li>Genética y Psiquiatría </li></ul><ul><li>Algunos conceptos previos </li></ul><ul><li>Patologías Mendelianas-OMIN </li></ul><ul><li>Patologías Multifactoriales-HUGEnet </li></ul><ul><li>Farmacogenética </li></ul>
  43. 56. FARMACOGENETICA Y PSIQUIATRIA Aplicaciones Prácticas
  44. 57. FARMACOGENETICA Concepto Intoducido por Vogel 1959 Isoniazida-Acetiladores Lentos Las concentraciones plasmáticas del PA tras la ingesta de una misma dosis seguian en la población una distribución bimodal. Los acetiladores lentos presentaban efectos adversos, polineuropatias periféricas que requerían tratamiento farmacológico
  45. 58. “ En un futuro próximo los médicos de atención primaria rutinariamente realizarán pruebas genéticas antes de prescribir porque querrán identificar a los que responden mal” F.Collins -1998
  46. 59. Principio evolutivo COMT,TPMT,HMT MTs R.Metilo 50 2 NATs R.Acetilo 6 10 SULTs (SULT1-SULT2) R.Sulfónico >32 UGT1A1 16 UGTs (UGT1A-UGT2A,B) A. Glucurónico 11 22 GSTs Glutation Polimorfismos descritos Número Genes Transferasas Mólecula Conjugación
  47. 60. Lista de genes ABC transportadores humanos,funciones y enfermedades causadas Sitosterolemia Transporte de esteroles ABCG8 Sitosterolemia Transporte de esteroles ABCG5 Desconocido Resistencia a fármacos ABCG2 Desconocido Transporte de colesterol ABCG1 Desconocido Proteina union oligoadenilato ABCE1 Adrenoleucodistrofia Transporte de VLFA very long fatty acids ABCD1 Desconocido Receptor de sulfonilurea ABCC8 Fibrosis Quística Canal de ion cloruro ABCC7 Pseudoxanthoma elasticum Desconocido ABCC6 Transporte de nucleósidos ABCC4 Síndrome de Dubin-Johnson Transporte de ácidos biliares ABCC2 Desconocido Resistencia a fármacos ABCC1 Colestasis 2 intrahepática progresiva familiar Transporte de ácidos biliares ABCB11 Sideroblastosis y anemia ligada al X Transporte de Hierrro ABCB7 Desconocido Transporte de Hierro ABCB6 Colestasis 3 intrahepática progresiva familiar Transporte de ácidos biliaares ABCB4 Deficiencia inmune Transporte de péptidos ABCB3 Deficiencia inmune Transporte de péptidos ABCB2 Desconocido Resistencia a fármacos ABCB1 Stargardt/Fundus flavimaculatus,Retinitis Pigmentosa,Degeneracion macular asociada edad,Cone-rod distrophy Transporte rod fotoreceptor retinoide ABCA4 Desconocido Resistencia a fármacos ABCA2 Enfermedad de Tangier, hipoapoproteinemia Transporte colesterol y fosfolípidos ABCA1 ENFERMEDAD FUNCION NOMBRE
  48. 61. FDA-TABLA DE BIOMARCADORES GENOMICOS-I VALIDOS EN EL CONTEXTO DE PROSPECTOS APROBADOS DE FARMACOS Técnicas: Expresión-Inmunocitoquímicas / Citogenéticas 1 = Se requiere el test 2 =Se recomienda el test 2*= Test para poblaciones con riesgo 3 =Solamente información Dasatinib 1 Ph1 Cr +respondedores Busulfan 3 Ph1 Cr +respondedores Lenalidomida 3 Delección Cr 5q Oxido de Arsénico Tretinoina 3 PML/RAR α expresión Recep A Retinoico Res y no Respondedores Lapatinib Trastuzumab 1 Her2/neu sobreexpres Panitumab, Gefitinib Cetuximab CCR 1 EGFR expresión Gefitinib Cetuximab HNC 3 EGFR expresión Erlotinib 3 EGFR expresión Imatinib mesilato 3 C-Kit expresión OTROS F. ASOCIADOS FARMACO TEST BIOMARCADOR
  49. 62. FDA-TABLA DE BIOMARCADORES GENOMICOS-II Técnicas: Genética Molecular Celecoxib 3 CYP2C9 v Warfarina 2 CYP2C9 v Venlafaxina, Risperidona,Tiotropium bromuro inhalación, Tamoxifeno, Timolol maleato Atomoxetina 3 CYP2D6 v Fenilacetato y Benzoato Na Fenil butirato Na Acido Valproico 2 UCD Deficiencia Proteina C def Warfarina 2 Proteina C def Cloroquina Primaquina 3 G6PD deficiencia Dapsona Rasburicasa 2 G6PD deficiencia Fluorouracilo crema Capecitabina 3 DPD deficiencia Warfarina 2 VKORC1vVit. K epoxido reduct Nilotinib 2 UGT1A1v Irinotecan 2 UGT1A1v Tioguanina, Mercaptopurina Azatioprina 2 TPMT Dinitrato de isisirbida. Hidrocloruro de hidralazina Isoniazida, Pirazinamida Rifampicina, 3 NAT v Abacavir 2 HLA-B*5701 Carbamazepina 2* HLA-B*1502 Atorvastatina 2 FHD Fam Hiper Def Mut rLDL Olanzapina,Cevimelina,Tolterodina,Terbinafina,Tramadol+Acetaminofeno,Clozapina,Aripiprazol,Metoprolol,Propanolol,Carvedilol,Propafenona, Tioridazina,Protriptilina Fluoxetina 3 CYP2D6 v Omeprazol, Pantoprazol, EsomeprazolDiazepan, Nelfinavir, Rabeprazol Voriconazol 3 CYP2C19 V Maraviroc 1 CCR5-Quimokina C Motivo C Receptor OTROS F. ASOCIADOS FARMACO TEST BIOMARCADOR
  50. 63. Podemos mejorar la eficacia y seguridad en algunas terapias farmacológicas <ul><li>Muchas personas no responden a los fármacos </li></ul><ul><li>30-60% de las personas tratadas con medicamentos no obtienen beneficio alguno de la misma (1) </li></ul><ul><li>Muchas personas padecen efectos adversos </li></ul><ul><li>16 % de los fármacos aprobados en USA están ligados a reacciones adversas severas (3) </li></ul><ul><li>En los Estados Unidos mas de 100.000 personas mueren cada año por eventos farmacológicos adversos (2) </li></ul><ul><li>Aunque la genética no es la única causa, juega un papel en la explicación de la eficacia y tolerabilidad de los medicamentos </li></ul><ul><li>1.-Spear BB et al. (2001) Trends Mol Med 7,201-204 </li></ul><ul><li>2.-Jason Lazarou et al (1998)JAMA 279(15), 1200-1205 </li></ul><ul><li>3.-HG Xie& FW Frueh (2005) Personalized Medicine 2(4),325-337 </li></ul>
  51. 64. <ul><li>Seguridad y Eficacia del tratamiento farmacológico con antidepresivos </li></ul><ul><li>El 30 % de los pacientes no responden a la monoterapia antidepresiva de primera linea. </li></ul><ul><li>Thase ME J Clin Psychiatry 2003 </li></ul><ul><li>Mas del 40 % suspende el uso de antidepresivos dentro de los tres meses </li></ul><ul><li>Katon et al JAMA 1995 </li></ul><ul><li>3/5 esta infradosificados . Consensus statement on undertreatment of derpression JAMA 1997 </li></ul>
  52. 65. Variaciones Genéticas y Seguridad Farmacológica <ul><li>Se estima que la farmacogenética ejercería un beneficio directo en el 10-20% de las reacciones farmacológica adversas y desempeña un papel indirecto en un 15-40 % adicional (1) </li></ul><ul><li>Se citan frecuentemente a 27 fármacos como causantes de reacciones adversas. </li></ul><ul><li>De estos 27 fármacos, el 59 % son metabolizados por al menos una enzima que conocemos tiene variantes alélicas que causan una metabolización pobre (2) </li></ul>1.-M Ingelman-Sundberg Journal of Internal Medicine 2001 2.-Phillips et al JAMA 286(18),2270-2279,2001
  53. 66. Enzimas del Citocromo P450 y Polimorfismos Ingelman-Sundberg Trends in Pharmacological Sciences Vol 25,Nº4, April 2004 . Dahl Clin Pharmacokinetic 2002, 41(7), 453-470 *3 < 1 % CYP3A5 *3 1 % CYP2C8 * 4 , *9 2 % CYP2A6 -- 2-4 % CYP2E1 -- 2-4 % CYP2B6 *1 K 5 % CYP1A2 *2, *3 5 % CYP2C19 *2, *3 10 % CYP2C9 *2xn,*4,*10,*17,*41 20-30 % CYP2D6 Raros 40-45 % CYP3A4 Polimorfismos importantes Fracción Metabolismo Fármacos Enzima
  54. 69. Ajuste de dosis en función genotipo CYP2D6 Metanalisis Kirchheiner J,Nickhen K,Bauer S et al.Pharmacogenetics of antidepressants and antipsychotics:the contribution of allelic variations to the phenotype of drug response.Mol Psychiatry 9:442-473,2004 126 67 Haloperidol 135 68 Flupentixol 130 60 Aripiprazol 142 55 Zuclopentixol 155 50 Olanzapina 165 37 Tioridazina 170 30 Perfenazina ANTIPSICOTICOS 135 70 Mianserina 135 70 Amitriptilina 130 68 Venlafaxina 143 65 Paroxetina 145 60 Clomipramina 155 48 Nortriptilina 165 40 Desipramina 175 37 Trimipramina 170 35 Maprotilina 170 35 Doxepina 180 30 Imipramina UM PM ANTIDEPRESIVOS
  55. 70. Alelo funcional Alelo función disminuida Alelo no funcional Alelo delección Ausencia 50 mg 100 mg 500 mg Dosis necesarias para alcanzar las mismas concentraciones plasmáticas Metabolizadores pobres Metabolizadores intermedios Metabolizadores ultrarrápidos FENOTIPO GENOTIPO
  56. 71. Fármacos Metabolizados por CYP2D6 y CYP2C19 Tramadol Tamoxifeno Ondasetron Mexiletine Tioridazina Fenobarbitona Flecainida Risperidona Progesterona Fenitoina Dextrometorfano Haloperidol Ciclofosfamida Diazepan Codeina Antipsóticos Otros Antiepilépticos Atomoxetina Venlafaxina Otros Paroxetina Timolol Imipramina Pantoprazol Propafenona Desipramina Lansoprazo Clomipramina Metoprolol Clomipramina Omeprazol Amitriptilina Carvedilol Amitriptilina Inhibidores bomba protones Antidepresivos Beta Bloqueantes Antidepresivos 2C19 2D6
  57. 75. GENES RUTAS VARIACIONES FARMACOS
  58. 76. <ul><li>PharmGKB Mission Statement </li></ul><ul><li>To develop, implement, and disseminate a public genotype-phenotype resource focused on pharmacogenetics and pharmacogenomics. In the short term, this resource will facilitate basic research. In the long term, it will impact how medicine is delivered. This resource will serve a broad community including geneticists, molecular biologists, pharmacologists, physicians, policy makers and the lay public. </li></ul><ul><li>To perform high quality research in support of this goal, and to catalyze scientific discovery in both pharmacogenetics/pharmacogenomics and biomedical informatics </li></ul><ul><li>Overview </li></ul><ul><li>PharmGKB is a publicly available Internet research tool developed by Stanford University with funding from the National Institutes of Health ( NIH ) and is part of the NIH Pharmacogenetics Research Network ( PGRN ), a nationwide collaborative research consortium. Its aim is to aid researchers in understanding how genetic variation among individuals contributes to differences in reactions to drugs. </li></ul><ul><li>The PharmGKB database is a central repository for genetic, genomic, molecular and cellular phenotype data and clinical information about people who have participated in pharmacogenomics research studies. The data includes, but is not limited to, clinical and basic pharmacokinetic and pharmacogenomic research in the cardiovascular, pulmonary, cancer, pathways, metabolic and transporter domains. The contributers tab contains the links to all of the projects submitting data to the PharmGKB. </li></ul><ul><li>The PharmGKB welcomes submissions of primary data from all research into genes and genetic variation and their effects on drug and disease phenotypes. Please contact us if you would like to submit data. </li></ul>
  59. 79. 26 Very Important Pharmacogenes 129 Fenotipos 519 Enfermedades 43 Rutas 529 Fármacos 2.203 Literatura 608 Genes 2.5 % 1 Coagulación 2.5 1 Reparación 33 % 13 Metabolismo 18 % 7 Receptores 2.5 % 1 Canales 10 % 4 Fase III-Trasportadores 13 % 5 Fase II-Conjugación 18 % 7 Fase I-Activación
  60. 81. Depresión Metabolismo Transporte Receptores Señalización FARMACOGENETICA Y PSIQUIATRIA
  61. 82. FARMACOGENETICA Y PSQUIATRIA
  62. 83. ASOCIACION GENOTIPOS DE RIESGO FRENTE A CANCER COLORRECTAL EN FUNCION DE LA EDAD 13.93 (13.82-14.01) P<0.001 2.98 (2.77-3.19) P<0.001 0.63 (0.34-0.94) P>0.05 GSTM1*1 GSTT1*0 MTHFR*2 7.17 (7.02-7.31) P<0.001 1.53 (1.23-1.84) P<0.001 0.33 (0.07-0.59) P>0.05 GSTT1*0 MTHFR*2 5.49 (5.35-5.63) P<0.001 1.17 (0.93-1.42) P<0.05 0.25 (0.07-0.44) P>0.05 GSTM1*1 MTHFR*2 3.99 (3.88-4.09) P<0.001 0.85 (0.69-1.02) P>0.05 0.18 (0.05-0.31) P>0.05 GSTM1*1 GSTT1*0 OR >65 años IC 95% OR 45-64 años IC 95% OR 15-44 años IC 95%

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