Tratamiento de antiparkinsonianos

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Revisión del tratamiento de Enfermedad de Parkinson

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  • La primera descripción de la enfermedad fue hecha por el médico británico James
    Parkinson en 1817, a raíz de observar a seis pacientes con los síntomas típicos de la, a la cual denominó parálisis agitante. Posteriormente, fue el célebre neurólogo francés Charcot quién le otorgó el nombre de Enfermedad de Parkinson (por sus siglas, EP, como nos referiremos a ella a partir de ahora).
  • Preventivo: Evitar la progresión de la enfermedad
    Reposición-sintomático: Restablecer la estimulación dopaminérgica adecuada
    Restablecimiento: Aportar nuevas células al pool dopaminérgico del cuerpo estriado o estimularlas para aumentar su producción de dopamina.
  • Early disease’ refers to PD in people who have developed
    functional disability and require symptomatic therapy.
    ‘Later disease’ refers to PD in people on levodopa who have developed motor complications.
  • Caffeine
    Epidemiological studies show a minor incidence rate of PD in regular coffee drinkers suggesting a neuropro- tective effect [69,70]. Coffee is one of the beverages used worldwide that contains caffeine, which is an an- tagonist of adenosine receptors that has been widely studied as a neuroprotective agent. However, it has been observed that decaffeinated coffee may also protect against damage, making controversial the interpretation of the epidemiological studies [71]. In any case the mechanism by which coffee offers protection to the cen- tral nervous system (CNS) is poorly understood.



  • Motor fluctuations are divided in two periods with oppo- site effects. “On” period when patients are without motor symptoms, and the “Off” period when L-DOPA lose its effectiveness and motor symptoms return. L-DOPA com- plications have been related with the diminished number of dopaminergic neurons, since the ability to transform L-DOPA to dopamine is altered with the progression of dopamine degeneration. Although, it has been reported that serotonergic terminals metabolize L-DOPA to do- pamine by L-Aromatic aminoacid descarboxilase (L- AAAD) enzyme, but this metabolism is insufficient in late stages of PD.
  • Si la levodopa se administra en monoterapia la biodisponibilidad es baja, sólo el 1% alcanza el SNC. Su administración conjunta con inhibidores de la LAAD aumenta la biodisponibilidad
  • En pacientes con intesa desnervación dopaminérgica (enfermedad de parkinson avanzada), la capacidad de almacenamiento de levodopa y por lo tanto la respuesta terapéutica de larga duración están abolidas y sólo existe respuesta terapéutica durante el breve lapso de tiempo en que hay dopamina en el espacio extracelular cerebral
    En el cerebro la levodopa se convierte en dopamina. EL efecto de dopamina liberada termina por recaptación o por metabolismo a través de la COMT y la MAO
    Los inhibidores de la COMT pueden ejercer su acción en dos niveles: periféricos. Los dos compuestos, tocalpona y entacanpona inhibiben principalemente la metilación y disminuyen los niveles de 3-Om-Dopa.

    Los inhibidores de la COMT disminuyen un 25 a 30% el tiempo de inmovilidad en los pacientes con fluctuaciones. Sin embrago estos fármacos aumentan las discinesias y producen náuseas, vómitos, diarrea y coloración amarilla de la orina.
    La tolcapona que se ha utilizado en unos 100,000 pacientes en todo el mundo, ha causado 9 casos de hepatitis, fulminante en 3 de ellos, todos tratados con otros múltiples fármacos. Debido a esta toxicidad, la tolcapona se ha retirado del mercado y generalmente se utiliza la entacapona.

    Entacapone and tolcapone are the most used COMT inhibitors. They have shown to reduce “Off” periods for one hour, and are recommend in advanced PD. Nowa- days, tolcapone is no longer used due to the hepatotoxic- ity that it produces. Entacapone dosage range used to treat PD is 200-2000 mg in order to reduce by 10% - 30% L-DOPA dosage
  • Los inhibidores no selectivos de la MAO no deben usarse en los pacientes con enfermedad de Parkinson debido a sus graves efectos secundarios.
    La MAO tiene dos perfiles de selectividad preferencial
    La MAO-B metaboliza aproximadamente el 80% de la dopamina en el SNC, sin afectar el metabolismo de adrenalina o serotonina
  • Dopaminergic agonists could be divided in two groups: ergolines which are derivates from ergot alkaloids and includes bromocriptine, pergolide, lisuride, alphadihy- droergocryptine and cabergoline; and non-ergolines like apomorphine, pramipexole, popirinole, potigotine and pardoprunox, among others. Most of the non-ergolines have been discovered recently, with the exception of apomorphine.

    In view of the monitoring required with ergot-derived dopamine
    agonists, a non-ergot-derived agonist should be preferred in most
    cases.

  • Ropinirole is a -D2, D3, D4-receptor agonist amelio- rates PD symptoms. Effective doses in early PD range between 8 to 12 mg/day with a half life of 6 to 8 hours. It has been reported that ropinirole has the same side ef- fects as pramipexole and ropinirole but is less effective than L-DOPA for motor symptom improvement. Never- theless it reduces dyskinesias

    Rotigotine is a -D1, D2, D3-receptor agonist which is a lipid-soluble derivate from aminotetraline, nowadays available as transdermal patch with a lower risk of ac- cumulation due to its 5 - 7 hour half life. Rotigotine has been tested in early motor-stages of PD, showing no dif- ferences between the pramipexole and ropinirole at dos- ages that ranges from 9 to 13.5 mg per day. The trans- dermal application of rotigotine is appropriate in patients who are not able to swallow. Another positive feature is that the dosage of rotigotine by transdermal patch is maintained constant during 24 hours, providing a lower risk to develop motor fluctuations as has been proven in “The Parkinson study group”

  • Su indicación se basaba en el bloqueo de la actividad colinérgica de interneuronas estriatales, cuya actividad está regulada por neuronas dopaminérgicas que proyectan desde la sustancia negra. La hipofunción dopaminérgica se traduce en hiperactividad colinérgica
    En cualquier caso, los mecanismo íntimos por los cuales que los antagonistas colinérgicos pueden ser efectivos en el control de algunos síntomas de Parkinson no han sido totalmente dilucidados
    Son muchos los fármacos de este tipo que se han empleado en la enfermedad de Parkinson, pero en la actualidad hay pocos anticolinérgicos comercializados que tengan como indicación el tratamiento de esta enfermedad. Algunos de ellos son el biperideno, la prociclidina y el trihexifenidilo
    Su uso
  • Amantadine remains the only drug to treat PD dis- kynesias induced by L-DOPA. Amantadine is a 5HT antagonist and a dopamine reuptake blocker. The dosage range is 300 - 400 mg/day. However, amantadine has several side effects including confusion, dry mouth, constipation, blurred vision, urinary retention and cognitive impairment, although it is substantially less potent than dopaminergic agonists
  • Beta-adrenergic antagonists may be used in the symptomatic treatment of selected people with postural tremor in PD
  • Anticholinergics may be used as a symptomatic treatment typically in young people with early PD and severe tremor, but should not be drugs of first choice due to limited efficacy and the propensity to cause neuropsychiatric side effects
  • Tratamiento de antiparkinsonianos

    1. 1. ANTIPARKINSONIANOS Dra. Zoila Tamara Chávez Mejía
    2. 2. INTRODUCCIÓN James Parkinson (Londrés – 1755) • Farmacéutico y cirujano • Inglaterra (1817) Parálisis agitante – “An Essay on the shaking Palsy” • Ayurveda (antiguo sistema médico de la India (4,500a B.C) – Ayu = vida, veda = ciencia – Es reconocimiento del sistema médico más antiguo del mundo. – Kampavata (Kampa = temblor; vata = Humor o dosha responsable del movimiento y las sensaciones) • Falta de movimiento (acinesia), salivación, Tendencia a la soledad (depresión), somnolencia constante y mirada fija Micheli, Federico E., Enfermedad de Parkinson y trastornos relacionados, Ed. Médica Panaméricana, 2006 – 628 páginas. (pág. 338)
    3. 3. ENFERMEDAD DE PARKINSON • Enfermedad neurodegenerativa que se caracteriza por alteración extrapiramidal del movimiento con afectación de las esferas cognitiva y emocional • Se caracteriza por temblor, bradicinesia, rigidez e inestabilidad postural • Degeneración de la vía dopaminérgica nigroestriada
    4. 4. OBJETIVO Debe adaptarse a la persona con el objetivo de reducir los síntomas motores, y la mejora de la calidad de vida sin causar efectos secundarios.
    5. 5. TRATAMIENTO Preventivo Reposición-sintomático Restablecimiento Micheli, Federico E., Enfermedad de Parkinson y trastornos relacionados, Ed. Médica Panaméricana, 2006 – 628 páginas. (pág. 338)
    6. 6. TRATAMIENTO Neuroprotector Early pharmacological therapy Later pharmacological therapy Deep brain stimulation
    7. 7. Clasificación de los fármacos empleados en el tratamiento en la enfermedad de Parkinson Potenciadores de la actividad dopaminérgica De acción directa: Estimula los receptores dopaminérgicos o Levodopa o Agonitas domaninérgicos De acción indirecta: Reducen el metabolismo de la dopamina o levodopa o Inhibidores de la L-amino aromático-descarboxilasa (LAAD) o Inhibidores de la Catecol-O-metiltransferasa (COMT) o Inhibidores de la monoaminooxidasa Bloqueadores de receptores muscarínicos Otros fármacos Bloqueadores periféricos de los receptores de dopamina Inhibidores de los receptores de animoácidos excitadores Ansiolíticos, hipnóticos, laxantes entre otros
    8. 8. Pautas generales del tratamiento de la EP Fase inicial → Buena respuesta terapéutica o Educación, rehabilitación o Levodopa + Inhibidores de la LAAD Fase intermedia → Buena respuesta terapéutica o Levodopa + Inhibidores de la LAAD o Agonistas de la dopamina o Selegilina (Inhibidores MAO-B) Fase avanzada → Mala respuesta terapéutica o Levodopa + Inhibidores de la LAAD o Agonistas de la Dopamina o Selegilina (Inhibidores MAO-B) o Adyuvantes o Control estricto de la medicación Fase final → Tratamiento paliativo o Falta de respuesta terapéutica o Complicaciones graves
    9. 9. FERNANDEZ H H Cleveland Clinic Journal of Medicine 2012;79:28-35 ©2012 by Cleveland Clinic
    10. 10. TRATAMIENTO • The American Academy of Neurology recommends the following therapies for the initial treatment of Parkinson’s disease: – Levodopa (L-dopa). – Dopamine Agonists – MAO-B inhibitor
    11. 11. Potential neuroprotective agents • Antioxidantes – Vitamina E, D, y C • Coenzima Q • ¿Cafeína? • Quelantes de hierro The National Institute for Neurologic Disorders and Stroke (NINDS
    12. 12. Medications for PD • MAO B inhibitors (Level A) o Rasagiline o Selegiline • Domapina agonists o Pramipexole (Level A) o Ropinirole (Level A) o Bromocriptina o Apomorfina • Levodopa (Level A) o Levodopa/carbidopa – Inmediate reléase o Levodopa/benserazide – Inmediate reléase • Amantadine (Level D) • Anticholinergics (Level B) o Benzotropine o Ethopropazine o Procyclidine o Thrihexyphenidyl o Biperideno Canadian Guidelines on Parkinson’s Disease
    13. 13. Esquema de los sitios de los fármacos empleados en el tratamiento de la Enfermedad de Parkinson. COMT; Catecol-O- metiltransferasa; LAAD: L- aminoácido aromático- descarboxilasa; MAO: monoaminooxidasa
    14. 14. LEVODOPA • Absorción en el intestino delgado (sistema de transporte estereoespecífico y saturable) – Empeora tras la comida – Niveles plasmáticos máximo: 1 hora – Biodisponibilidad: media: 30% – Metabolito activo: 3-Om-Dopa (descarboxilación y metilación) COMT – NO debe administrarse con Inhibidores de la MAO puede producir crisis hipertensiva
    15. 15. INHIBIDORES DE LA LAAD Fármacos que reducen el metabolismo de la Levodopa • Administración conjunta con inhibidores de la LAAD aumenta la biodisponibilidad de levodopa 2 a 3 veces. – Carbidopa – Benseracida • Dosis: 45 – 300 mg/día (Tubo digestivo)
    16. 16. Inhibidores de la Catecol-O-metiltransferasa Ejercen su efecto en dos niveles – Perfiférico – SN Tolcapona – Semivida más prolongada – Administración: 2-3 veces al día – Atraviesa la BHE Entacapona* – Efecto breve (2-3hrs) y periférico. – No atraviesa la BHE • Dosis recomendada: 100- 200mg (con levodopa) – Aumenta biodisponibilidad: 50%
    17. 17. Inhibidores de la MAO tipo B Los IMAO no selectivo no deben usarse por sus efectos secundarios o Los MAO-B metabolizan el 80% de la dopamina SNC o Selegilina (deprenilo) oInhibidor selectivo de la MAO-B oImpide la captación de dopamina en terminaciones nerviosas oPotencia efecto antiacinético de la levodopa oUtilizadas en etapas tempranas
    18. 18. SELEGILINA • Se absorbe bien por vía oral • Semivida: 40 horas • Se recomienda administración a primera hr mañana. • Efectos adversos – Insomnio, excitación, cuadros psicóticos – No se recomienda uso en pacientes > 70 años o con trastornos psiquiátricos o factores de riesgo cardiovascular • Dosis – 5 mg diario
    19. 19. AGONISTAS DOPAMINÉRGICO • Sintéticos • Semividas prolongadas • Absorción independiente de las comidas • No sufren metabolismo periférico importante • Sus efectos cardiovasculares, gastrointestinales y mentales son más frecuentes con la levodopa • Efecto neuroprotector – Provocan inhibición de la apoptosis – Inducción de la superóxido-dismutasa – Atrapamiento de iones de Fe2+ – Estudio reciente: Pramipexol + levodopa progresión más lenta de la enfermedad
    20. 20. Espectro farmacológico de los agonistas dopaminérgicos Agonista Actividad D1 Actividad D2 Actividad D3 Otros receptores Apomorfina +++ +++ Dosis baja NO Bromocriptina - +++ Dosis baja 5-HT Cabergolina + +++ ? 5-HT Lisurida - +++ ? 5-HT Pergolina ++ +++ ? 5-HT Pramipexol - ++ +++ D4 Ropinirol - +++ ? D4 Rotigotina + ++ +++ 5-HTα2
    21. 21. Aspectos farmacocinéticos de los agonistas dopaminérgicos Agonista Semivida (horas) Dosis (mg/día) Apomorfina 60-80 min 4 – 10 Bromocriptina 4 – 6 15 – 160 Cabergolina 65 6 – 8 Lisurida 4 – 6 2 – 8 Pergolida 6 – 8 1,5 – 6 Pramipexol 6 – 8 3 – 6 Early stages: 0.37 – 4.5mg/día Ropinirol 6 – 8 3 – 6 Early stages: 8 – 12 Rotigotina 5 – 7 2 – 8 9 – 13.5
    22. 22. BLOQUEADORES MUSCARÍNICOS • Primeros en usarse • Bloqueo de la actividad colinérgica de interneuronas estriatales (dopaminérgicas) • Efectos secundarios – Confusión, amnesia, trastorno cognitivo, sequedad de boca y de otras mucosas, aumento de la presión ocular, retención urinaria, enlentecimiento gastrointestinal • ↓ biodisponibilidad de levodopa (entorpece respuesta)
    23. 23. Bloqueadores periféricos de receptores de dopamina • Domperidona – Evita efectos secundarios gastrointestinales – Mejora el vaciamiento gástrico – Aumenta absorción de Levodopa – Aumento el pico plasmático de Levodopa
    24. 24. Inhibidores de los receptores de aminoácidos excitadores Modulan la transmisión dopaminérgica. – Fármacos poco útiles en el tratamiento sintomático de la EP • Amantadina – Efectos escasos e implican múltiples mecanismo de acción • Aumento de la liberación de dopamina e inhibición de su recaptación y efecto anticolinérgico • Cierta actividad en estados iniciales EP – Efectos secundarios • Edema, confusión, alucinaciones, etc – Dosis: 200 – 300 mg/día
    25. 25. Efectos farmacológicos y secundarios de la levodopa y otros compuestos modificados de su cinética Compuesto Dosis, efectos e indicaciones Efectos secundarios Levodopa + inhibidores de la descarboxilasa 300 – 1,200 mg/día Mejora acinesia y la rigidez Periféricos: nauseas, vómitos, hipotensión Centrales: Fluctuantes, discinesia, psicosis, somnolencia e insomnio Levodopa de liberación prolongada Dosis: 30 – 50% mayor que la levodopa normal Alarga el periodo de eficacia unos minutos, pero no se acompaña de la sensación de bienestar que produce la levodopa Indicada para problemas nocturnos, fluctuaciones simples y distonía de fin de dosis o de primera hora de la mañana Iguales que los de la levodopa
    26. 26. Efectos farmacológicos y secundarios de la levodopa y otros compuestos modificados de su cinética Compuesto Dosis, efectos e indicaciones Efectos secundarios Inhibidores de la COMT Dosis: 100 – 400 mg con cada toma de levodopa Alargan unos minutos y potencia la eficacia de la levodopa Periféricos: nauseas, vómitos, hipotensión Centrales: Fluctuantes, discinesia, psicosis, somnolencia e insomnio Orina amarilla, y en algunos casos toxicidad hepática Domperidona Dosis: 30 – 60 mg/día Indicada en caso de complicaciones gastrointestinales Fibra natural o artificial Indicada en caso de lentitud de vaciamiento gástrico Debe tomarse la dosis necesaria hasta conseguir regularizar el ritmo intestinal Flatulencia Meteorismo
    27. 27. Treatment opctions for motor complications Reduce Off Time Treatment Level of Evidence First Line Entacapone A Rasaligine A Pramipexol B Ropinirole B Other Options Levodopa modified reléase B DBS STN C DBS GPi D Reduce Dyskinesia Amantadine C DBS STN C DBS GPi D

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