Señales 2008

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Señalizacion - clase UdeA -

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Señales 2008

  1. 1. Señalizaci ón celular . ¿Q ué es? ¿Para qu é le sirve a la célula? ¿Cu ándo ocurre? ¿C ómo se realiza?
  2. 2. ¿…y a mi como m édico para qué me sirve entender la señalización celular?
  3. 3. Elementos de la señalizaci ón celular Mensajero (primero) Receptor Enzimas Segundo mensajero Factores de transcripci ón
  4. 4. AGONISTA Ligando que al unirse a un receptor ocasiona un cambio en la actividad de este, de tal forma que se genera una respuesta biológica.
  5. 5. periférica unión covalente con glicolípido receptor+efector Ligando +receptor Proteínas de la membrana plasmática 1 2 3 4 1 5 6 citosol COOH NH 2 P P Unipaso multipaso
  6. 6. PROPIEDADES DE LOS RECEPTORES ESPECIFICIDAD La respuesta de un tipo celular determinado siempre es del mismo tipo SELECTIVIDAD Las respuestas solo se desencadenan por un número pequeño de sustancias químicas SENSIBILIDAD Efecto intenso en una concentración baja del ligando, la intensidad de la respuesta no es proporcionada solamente por la unión
  7. 8. Caracter ísticas de la señalización celular Liberación de la molécula mensajera desde la célula productora Distribución del mensajero Recepción del mensaje Transducción de la señal Amplificación de la señal Activación de blancos moleculares Respuesta celular Regulación de la respuesta: Retorno al estado celular original
  8. 9. Un mensajero puede tener varios blancos celulares
  9. 10. Transducci ón de señales intracelulares
  10. 11. La señalizaci ón celular puede clasificarse con base en la distancia a la cual actúan los mensajeros
  11. 15. Transmisi ón de la señal Receptores acoplados a proteínas G heterotriméricas Canales iónicos activados por mensajero Receptores con actividad enzimática intrínseca (RTK) Receptores acoplados a enzimas Receptores intracelulares
  12. 16. Señalización celular a través de receptores acoplados a proteínas G triméricas
  13. 21. ATP PKA CREB   GDP GTP Adenilato ciclasa cAMP + Pi PKA Fosfodiesterasas CREB P CRE CREB P
  14. 26.   GDP GTP ATP Adenilato ciclasa cAMP + Pi PKA Fosfodiesterasas PIP2 PLC  Ca++ CREB CRE PKA DAG PIP3 CREB P CREB P
  15. 27.   GDP GTP ATP Adenilato ciclasa cAMP + Pi PKA Fosfodiesterasas PIP2 PLC  Ca++ CREB CRE PKA DAG PIP3 CREB P CREB P
  16. 28. Señalizaci ón a través de canales iónicos
  17. 29. Tipos de canales i ó nicos NEUROSCIENCE, SECOND EDITION Copyright © 2001 by Sinauer Associates, Inc. Dependientes de voltaje Dependientes de mensajero
  18. 31. Trasporte a trav é s de canales i ó nicos
  19. 36. Rertículo sarcoplásmico citosol Membrana plasmática
  20. 37. Señalizaci ón celular actividad por receptores con actividad enzimática intrínseca: Receptores tirosina kinasa
  21. 42. La fosforilación del receptor genera nuevos sitios de unión
  22. 44. Proteínas G monoméricas
  23. 47. PIP2 PLC  Ca++ P P Grb Sos Ras GAP GEF Raf MEK MAPK c-fos/c-jun SRF SRF P SRE AP-1 c-fos/c-jun P DAG IP 3
  24. 48. PIP2 PLC  P P Grb Sos Ras GAP GEF Raf MEK MAPK c-fos/c-jun SRF SRF P SRE AP-1 c-fos/c-jun P CaM CN NF-AT NF-AT P OCT NF-AT DAG IP 3 Ca++
  25. 49. AP-1 P P Grb Sos Ras Raf MEK MAPK PIP2 PLC  CaM CN NF-AT NF-AT P NF-AT OCT NF-AT PKC P NF-kB NF-kB NF-kB c-fos/c-jun P DAG IP 3 Ca++ c-fos/c-jun P I-kB NF-kB I-kB P P P P
  26. 50. Estructura del proteosoma
  27. 51. PIP2 PLC Ca++ PKC Miosina Miosina P DAG IP3 Exocitosis
  28. 52. PIP2 PLC Ca++ AA PG LT COX LOX DAG PIP 3 Inflamación
  29. 53. El sistema inmune continuamente verifica la integridad de los tejidos
  30. 54. Las c élula fagocíticas no solamente eliminan sustancias extrañas sino que además lo propio alterado Macrófago Bacteria
  31. 56. Señalización celular a través de receptores asociados a kinasa
  32. 62. Señalización celular a través de receptores esteroideos
  33. 67. AGONISTA Ligando que uniéndose a un receptor ocasiona un cambio en el nivel de actividad de este, de tal forma que se genera una respuesta biológica.
  34. 68. ANALISIS CINETICO DE LAS INTERACCIONES LIGANDO-RECEPTOR
  35. 69. K 1 [L][R] = k 2 [LR] [LR] [R T ] =
  36. 70. <ul><li>RELACION ENTRE LA OCUPACION DE RECEPTORES Y LA RESPUESTA </li></ul><ul><li>El efecto observado no guarda proporción lineal con la ocupación de R </li></ul>
  37. 71. AFINIDAD Es el grado de tenacidad o fortaleza con la cual un mensajero se une a un receptor EFICIENCIA Es la capacidad del mensajero para desencadenar el efecto máximo POTENCIA Es la concentración de mensajero necesaria para producir un efecto definido al 50% de la de la respuesta máxima. (D 50 )
  38. 72. Eficiencia Potencia
  39. 74. RECEPTORES DE RESERVA Proporción de receptores que persisten no ocupados a pesar de producirse una respuesta máxima con un agonista
  40. 75. AGONISTAS PARCIALES Son mensajeros que al unirse al receptor no producen el mismo efecto que puede producirse con un agonista completo así se encuentren ocupados todos los receptores
  41. 76. Agonista total Agonista parcial
  42. 77. INTERACCION ENTRE UN AGONISTA Y UN ANTAGONISTA COMPETITIVO Un antagonista competitivo es un mensajero que interactúa en forma reversible con una serie de receptores formando un complejo que no desencadena ninguna respuesta.
  43. 79. ANTAGONISMO El antagonismo puede ser superable o reversible cuando al aumentar el agonista se alcanza nuevamente el efecto máximo inicial, si esto no ocurre el antagonismo será insuperable o irreversible, en estos casos, el antagonista forma un enlace fuerte con los receptores y la población de estos disminuye Antagonismo indirecto Antagonismo funcional o fisiológico
  44. 81. Interacciones entre los mensajeros: Suma o aditividad: El efecto total es la suma de los efectos individuales Sinergismo: El efecto total es mayor que la suma de los efectos individuales Potenciación: Incremento del efecto de un tóxico actuando simultáneamente con una sustancia no tóxica
  45. 82. <ul><li>. Regulación de funciones bioquímicas y celulares (vías de señalización) </li></ul><ul><li>Control de la exposición crónica a mensajeros </li></ul><ul><li>Influye en la respuesta final </li></ul>Regulación de la señalización
  46. 83. <ul><li>Cambio en el funcionamiento de los receptores </li></ul><ul><li>Cambio en el número de receptores </li></ul><ul><li>Cambios en los componentes distales </li></ul><ul><li>Agotamiento de mediadores </li></ul><ul><li>Degradación metabólica alterada </li></ul><ul><li>Adaptación fisiológica </li></ul>VARIACIÓN EN LA RESPUESTA
  47. 84. REGULACIÓN DE RECEPTORES <ul><li>Los receptores están sometidos a control homeostático y de regulación. </li></ul><ul><li>Desensibilización: </li></ul><ul><ul><li>Disminución del efecto debido a exposición contínua de una célula a un fármaco. </li></ul></ul>
  48. 85. <ul><li>Homóloga </li></ul><ul><li>Heteróloga </li></ul>REGULACIÓN DE RECEPTORES
  49. 86. REGULACIÓN DE RECEPTORES <ul><li>TIPOS DE DESENSIBILIZACIÓN: </li></ul><ul><ul><li>DESENSIBILIZACIÓN HOMÓLOGA: </li></ul></ul><ul><ul><li>Atenuación de la señal proveniente del receptor estimulado (por fosforilación, pérdida del receptor, etc.) </li></ul></ul><ul><ul><li>DESENSIBILIZACIÓN HETERÓLOGA: </li></ul></ul><ul><ul><li>Cuando un receptor modifica la acción de otro receptor ya sea por alteración de su señalización intraceluar (2dos mensajeros) o alteración en la producción del receptor. </li></ul></ul>
  50. 87. REGULACIÓN DE RECEPTORES
  51. 88. INTERACCIONES ENTRE SEGUNDOS MENSAJEROS
  52. 89. La supervivencia y la muerte celular son eventos de señalizaci ón
  53. 90. División celular / muerte celular SIDA Enfermedades neurodegenerativas (envejecimiento) Enfermedades hepáticas inducidas por alcohol Cáncer Replicación celular Muerte celular Homeostasis Acumulación celular Pérdida celular
  54. 91. APOPTOSIS Muerte celular programada Proceso natural Proceso inevitable Mantenimiento de la homeostasis Mecanismos de muerte celular NECROSIS Causada por injuria (microbiol ógica, cambios térmicos, agentes químicos) Es accidental Es evitable
  55. 92. Necrosis: Es una forma de muerte celular patológica resultante de una injuria celular; se caracteriza por ruptura y lisis celular con inducción de la respuesta inflamatoria.
  56. 93. Apoptosis: Es una autodigestión controlada por la activación de proteasas endógenas, hay pérdida de la función mitocondrial, fragmentación celular, con preservación de la integridad de la membrana plasmática, condensación nuclear y fragmentación del DNA. Los cuerpos apoptóticos son eliminados por células fagocíticas sin que se induzca inflamación
  57. 94. Apoptosis: Ca ída de las hojas en el otoño
  58. 95. Apoptosis y embriog énesis
  59. 96. Apoptosis en el adulto Practicamente todas las células del organismos sufren apoptosis en Algún momento, usualmente esto ocurre por el bien de todo el organismo. Intestino: Recambio de las células borde en cepillo Piel: Recambio de células epiteliales Timo: Eliminación de clonas T autorreactivas Útero: Menstruación Células infectadas con virus o con mutaciones irreparables
  60. 97. Apoptosis y enfermedades virales La infección viral puede reducir la síntesis de proteínas (diferentes de las que requiere el virus para su replicación) lo cual puede inducir apoptosis. Algunos virus producen proteínas que mimetizan a bcl-2 (anti-apoptótica) e inducen a la célula a producir más bcl-2 Algunos virus inactivan o degradan p53 ( inductor de apoptosis)
  61. 98. APOPTOSIS Reducción celular Formación de cuerpos apoptóticos Membrana y organelas intactas Condensación nuclear Fragmentación nuclear Cromatina en cuerpos densos Morfología celular NECROSIS Ruptura celular debido al flujo acuoso Ruptura me membrana y organelas con Liberación indiscriminada de enzimas Ruptura nuclear Autolisis del núcleo con desaparición de la cromatina
  62. 99. Morfología celular en la apoptosis
  63. 101. Etapas de la apoptosis Reparaci ón de daños genéticos C élula normal Injuria celular Daños gen éticos Fijaci ón de errores Injuria celular Incapacidad para reparar los errores Muerte celular programada
  64. 102. Fragmentación del DNA APOPTOSIS Degradación internucleosomal Del DNA por la activación de Nucleasas específicas NECROSIS Degradación al azar del DNA Causada por enzimas intracelulares
  65. 103. electroforesis del DNA de células apoptóticas
  66. 104. Respuesta inflamatoria APOPTOSIS No hay respuesta inflamatoria Porque se conserva la integridad De la membrana Síntesis de agentes anti-inflamatorios Macrófagos fagocitan cuerpos apoptóticos NECROSIS Respuesta inflamatoria debido A la liberación del contenido de las células necróticas Neutrófilos y macrófagos fagocitan Células necróticas Daño tisular por la inflamación
  67. 105. Fase final de la apoptosis: fragmentaci ón celular
  68. 106. Fase final de la apoptosis: Eliminaci ón de los residuos C élula apoptótica macr ófago
  69. 107. El sistema inmune continuamente verifica la integridad de los tejidos
  70. 108. La apoptosis no induce inflamaci ón
  71. 109. Regulación genética APOPTOSIS Estricto control genético NECROSIS Inducida por factores ex ógenos
  72. 110. Activación de enzimas APOPTOSIS Activación de caspasas (Proteasas que reconocen Residuos de Cisteina-ácido aspártico) NECROSIS Liberación de proteasas Lisosomales con acción inespecífica sobre proteínas celulares
  73. 111. Inductores de la apoptosis Familia TNF (fas ligando): TGF  , glucocorticoides, calcio Inductores de daño: Choque térmico, infecciones virales, Toxinas bacterianas, oncogenes, supresores de tumores (p53), CTL, agentes oxidantes, radicales libres y deprivación nutricional Agentes terapéuticos: Agentes quimioterápicos, radiación UV, Radiación gamma
  74. 112. Inhibidores de la apoptosis: Fisiológicos: factores de crecimiento, CD40 ligando, aminoácidos, zinc, estrógenos y andrógenos Agentes farmacológicos: Inhibidores de cistein proteasa, promotores de tumores (PMA, fenobarbital), ciclosporina
  75. 113. Deprivaci ón de factores de crecimiento Daño del DNA Señales de muerte celular Activaci ón de receptores de muerte p53 Activaci ón de proteasas Activaci ón de endocucleasas Cambios celulares Reorganizaci ón del citoesqueleto Fagocitosis BCL2
  76. 114. Cuidado: caspasas en la v ía!!!
  77. 117. La muerte celular programada implica: Una señal que desencadena una cascada de segundos mensajeros Los cuales activan proteasas. Las mitocondrias tiene una funci ón crucial en la apoptosis. Ocurre cambio en el potencial de la membrana mitocondrial Modificaci ón de la permeabilidad Activación de enzimas: citocromo, caspasas, endonucleasas
  78. 119. Regulación de las caspasas
  79. 121. Bcl-2, mecanismos propuestos Unión e inhibición de factores proapoptóticos Regulación del flujo iónico mitocondrial Regulación de la liberación del citocromo c Unión e inactivación de APAF1 (factor activador de apoptosis 1) Inhibición de ROS (especies reactivas de oxígeno) Homeostasis del Ca++

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