Epidemiologia e alimentazione nella prevenzione delle recidive dei tumori della mammella

1. Dr Cristiana Aperio Centro medico Polispecialistico SB Forum San Benedetto del Tronto“ Nuove prospettive nella Cura dei Tumori. Cura della Malattia e Cura per la Persona ” Fermo ( 3-4-5 novembre 2012 )

2. Se fossimo in grado di fornire a ciascunola giusta dose di nutrimento ed esercizio fisico, né in difetto, né in eccesso,avremmo trovato la strada per la salute (Ippocrate 460-377)

3. La dieta occidentale e le patologie • Tumori maligni • Malattie cardiovascolari • Diabete • Obesità, Ipertensione, Dislipidemie • Demenze senili • Morbo di Parkinson • Osteoporosi • Gotta, Cataratta, Artriti, Iperplasia prostatica, Asma, Malattie autoimmuni, intestinali croniche

4. ......considerate le più recenti evidenze si può grossolanamente stimare che circa un terzo dei tumori è evitabile con cambiamenti della dieta(Walter Willett. Environ Health Perspect. 1995)

5. CRONOLOGIA degli Studi su CancroMammario e Alimentazione

6. I progetti DIANAGià i primi due studi DIANA (Dieta e Androgeni) hanno dimostrato l’esistenza di una correlazione fra tipo di alimentazione, (ispirata ai principi della dieta Mediterranea e Macrobiotica) ed una minore incidenza di tumori mammari.Fra le partecipanti al secondo studio DIANA, donne già operate di carcinoma mammario si è notata una dimunuzione delle recidive fra le donne che erano riuscite a tenere i livelli di testosterone sotto i 0,4 ng/ml

7. Fattori metabolici, ormonali e alimentari correlati al rischio di tumore della mammella e delle recidive Sindrome metabolica Insulina Consumo di Rischio per grassi Fattori di cancro della crescita mammella e Consumo recidive di alcool Androgeni ed estrogeni Peso e BMI sierici Stile di vita sedentarioSu otto fattori che incidono sul rischio di tumore e recidive 2 sonoalimentari e altri 6 sono strettamente collegati all’alimentazione

8. Fattori metabolici, ormonali e alimentari correlati al rischio di tumore della mammella e delle recidive Sindrome metabolica Insulina Consumo di Rischio per grassi Fattori di cancro della crescita mammella e Consumo recidive di alcool Androgeni ed estrogeni Peso e BMI sierici Stile di vita sedentario

9. Rischio Relativo di CM eBMI

11. Relative risk 0,5 1,5 2,5 3,5 0 1 2 3 4Le Marchand et al. (1988)Tretli (1989)Sellers (1992) Cohort studiesTornberg & Carstensen (1994)Kolonel et al. (1986)JapaneseKolonel et al. (1986) WhiteHislop et al. (1986)Bouchardy et al. (1999)Hsieh et al. (1990)Chu et al. (1991)Harris et al. (1992)Brinton & Swanson (1992)Franceschi et al. (1996)Yong et al. (1996)Magnusson et al. (1998) studiesGalanis et al. (1998) Case-controlChie et al. (1998)Hall et al. (2000) BlackHall et al. (2000) WhiteEnger et al. (2000)Haervie M., et al.., ( 2003) RR di tumore al seno in relazione al BMI

12. Fattori metabolici, ormonali e alimentaricorrelati al rischio di tumore della mammella e delle recidive Sindrome metabolica Insulina Consumo di Rischio per grassi Fattori di cancro della crescita mammella e Consumo recidive di alcool Androgeni ed estrogeni Peso e BMI sierici Stile di vita sedentario

13. Relative risk 0,2 0,6 1 1,4 1,8Dorgan et al. (1994)Steenland et al. (1995)Fraser & Shavlik (1997)Thune et al. (1997)Sesso et al. (1998)Rockhill et al. (1998)Calle et al. (1998)Rockhill et al. (1999)Moradi et al. (1999)Moore et al. (2000) Cohort studiesWyshak & Frisch (2000)Dosemeci et al. (1993)Bernstein et al. (1994)Friedenreich & Rohan(1995)Mittendorf et al. (1995)Coogan et al. (1997)Shoff et al. (2000)Taioli et al. (1995)Hirose et al. (1995) Pre.Hirose et al. (1995) Post.D’Avanzo et al. (1996)Pre.D’Avanzo et al. (1996)Post.Mezzetti et al. (1998) Pre.Mezzetti et al. (1998)Post.McTiernan et al. (1996)Hu et al. (1997) Pre.Hu et al. (1997) Post.Chen et al. (1997)Gammon et al. (1998) Case-control studiesUeji et al. (1998)Carpenter et al. (1999)Marcus et al. (1999)Coogan & Aschengrau(1999)Levi et al. (1999) Pre.Levi et al. (1999) Post.Verloop et al. (2000) RR di tumore al seno in relazione all’attività fisicaMoradi et al. (2000)Friedenreich et al. (inpress)

15. Sindrome Metabolica e Carcinoma Mammario Circonferenza > 100 cm/ 85 cm (Connolly 2002) Ipertensione >85/130 mm (Soler 1999) Trigliceridi > 150mg/dl (Potishman ‘91,Goodwin ‘97) HDL basso < 50mg/dl (Schreier 1999, Furberg 2004) Glicemia >100 mg/dl (Muti 2002) Sindrome metabolica (Ordet 2008)

17. Quadri ormonali ad alto rischio di cancro dellamammella identificati dagli studi prospetticiAlti livelli di TestosteroneAlti livelli di Estradiolo (dopo la menopausa)Bassi livelli di SHBG

18. Rischio di cancro mammario dopo la menopausa: meta-analisi di nove studi prospettici RR trend-p 1 2Estradiolo 3 4 5 1 < 0.001 2Estrone 3 4 5 1 < 0.001 2Androstenedione 3 4 5 1 < 0.001 2Testosterone 3 4 5 < 0.001 0.5 1 2 4 Hormones and Cancer Collaborative Group, JNCI 2002

19. Rischio di cancro mammario dopo la menopausa e livelli sierici ormoni sessuali steroidei: studio EPIC (677 casi / 1309 controlli) DHEAS Androstenedione Testosterone Estrone 1.00 Estradiolo SHBG Free testosterone Free estradioloKaaks, Key, Berrino et al , ERC 2005 0.5 1 2

20. Rischio di cancro mammario prima della menopausa elivelli sierici ormoni sessuali steroidei: Studio EPIC (416 cases, 815 controls) Ptrend Testosterone 0.02 SHBG 0.98 DHEAS 0.17 Androstenedione 0.01 Estrone 0.76 Estradiol 0.75 Progesterone 0.07 g 0.5 1 2

22. Studi di coorte su IGF-I e cancro della mammella Pre- menopausa Post- menopausa Studio Autore Anno n°ca/co RR (IC 95%) n°ca/co RR (IC 95%)Nurses Hankinson 1998 76/105 2.3 (1.1-5.2) 305/483 0.9 (0.5-1.4) estensione Shernhammer 2005 218/281 1.6 (2.0-2.6) 514/754 1.0 (0.7-1.4) <50 anni 60/ 78 4.6 (1.8-12 ) estensione Shernhammer 2005 155/193 3.8 (1.7-8.3)NY WH Toniolo 2000 172/486 1.6 (0.9-2.8) 115/220 1.0 (0.5-1.9) <50 anni 96/280 2.3 (1.1-4.9) estensione Rinaldi 2005 138/259 1.9 (1.0-3.7)ORDET Muti 2002 69/265 3.1 (1.1-8.6) 64/238 0.6 (0.2-1.4)Kaiser Krajcik 2002 66/ 66 3.5 (0.7-18.7) 60/60 0.8 (0.2-2.6)permanenteUmeå- Kaaks 2002 116/330 0.6 (03-1.4) 274/519 1.3 (0.8-2.1) MalmöHPR Decensi 2003 45/220 1.9 (0.9-4.3)Utrecht Keinan-B 2003 149/333 1.1 (0.6-2.1)Danish DCH Grønbæk 2004 411/397 1.0 (1.0-1.1)Guernsey Allen 2005 70/209 1.2 (0.6-2.5) 47/141 0.8 (0.3-1.7)Washington Rollison 2006 175/175 1.4 (08-2.4) 91/91 1.7 (0.8-3.6)columbiaEpic Rinaldi 2006 250/491 1.0 (0.6-1.8) 745/1440 1.4 (1.0-1.9) escluse le diagnosi entro 2 anni 1.9 (1.0-3.4) 1.5 ( 1.0-3.4)

23. Studio EPIC: media dei livelli sierici di IGF-I (131, ng/ml)in relazione all’assunzione di cibo e nutrienti (quintile) Latte IGF-I Proteine IGF-I g/day g/day -24 227 -62 226 25 -148 240 63-74 238 149 -232 239 75-85 236 233 -399 242 86-99 242 400+ 248 100+ 257 Ptrend 0.0001 0.0007 (Norat et al., EJCN 2007 61:91)

25. WHI (Womens Health Initiative) 2006: effetto dellariduzione isocalorica del consumo di grassi (studio prospettico) 48835 donne 50-60 anni , 8 anni follow-up Analisi di sottogruppi: Ipertensione 0.85* Diabete 0.75 Leucocitosi 0.77* Circ.Vita >88 0.86* HR = 0.91 (0.83-1.01)

27. EPIC risultati ad oggi più significativi Tumore Protezione Rischio Nessuna associazioneColon e retto Fibre di cereali Carni rosse e Pesce e carni e legumi conservate bianche VerdureMammella Progesterone Alti livelli di: Frutta e alto in Insulina verdura e premenopausa pesce AlcolStomaco Frutta e Carni verduraPolmone Frutta Fumo

28. Tjønneland A et al, CCC 2007 18:361

29. Studio EPIC: Media geometrica delle concentrazioniormonali in funzione del consumo di alcol prima e dopo lamenopausa(basato su 3200 donne con aggiustamento per età, centro, calorie totali, IMC,contraccettivi orali e fase mestruale) g/giorno 0 5-14 25+ Ptrend DHEAS Pre-menopausa 3.5 3.6 4.5 0.0001 (µmol/L) Post- 2.0 2.1 2.4 0.0001 menopausa Testosterone Pre- 1.5 1.6 1.9 0.0001 (µmol/L) Post- 1.2 1.2 1.3 0.01 Estrone Pre- 372 413 490 0.0001 (µmol/L) Post- 148 152 180 0.0001 Estradiolo Pre- 239 272 242 0.66 (µmol/L) Post- 99 101 102 0.38 (Rinaldi et al., CCC 2006 17:1033)

31. Il rischio relativo di recidiva e livelli di insulina nel siero

32. Il ruolo dell’insulina Elevati livelli di insulina nel sangue sono legati a:1. Testosterone2. IGF-I3. Sindrome MetabolicaL’insulina, oltre afar assimilare glizuccheri, modulagli ormonisessuali

33. Il ruolo dell’insulinaAttraverso l’alimentazione è possibile modificare i livelli di insulina in quanto dipendono dal peso corporeo, dalla dieta ricca in zuccheri semplici, in carboidrati raffinati e in grassi saturi.L’insulina favorisce la sintesi degli androgeni nell’ovaio e l’espressione dei recettori degli ormoni della crescita (del quale l’IGF-1 è effettore), e inibisce la sintesi epatica della SHBG.Una dieta volta a ridurre i livelli plasmatici di insulina consente di ridurre i livelli del testosterone e di aumentare quelli delle proteine leganti.

34. Il ruolo dell’insulina I livelli di insulina dipendono:Dall’indice glicemico ed insulinemico degli alimentiDai grassi di tipo animale (grassi saturi), che rendono meno efficiente linsulina nel ridurre la glicemia producendo “resistenza insulinica” (iperinsulinemia e iperglicemia).Dalle calorie ingerite. Quando la dieta è troppo calorica, rispetto alle necessità energetiche, si determina una condizione di soprappeso o di obesità che porta ad un accumulo di grassi principalmente nella parte addominale e fa sviluppare “resistenza insulinica”.

35. L’indice glicemico e l’insulina

36. Iperinsulinemia e insulino-resistenza Regolazione della secrezione e del metabolismo degli androgeniOvaio e mammellaStimolazione diretta della secrezione degli androgeni (fattore di rischio per il tumore della mammella e dell’ovaio)Aumento dell’ IGF-I (fattore di rischio per il tumore della mammella, del colon, della prostata, dell’ovaio e probabilmente altri)Promozione della crescita ovarica e della formazione di cisti (fattore di rischio per il tumore dell’ovaio)Proteine epatiche (riducono la biodisponibilità degli ormoni sessuali e dei fattori di crescita)Riduzione dei livelli di SHBGRiduzione delle IGFBP-1 e 2

37. Meccanismi che legano la dieta e il rischio dicarcinoma mammario Stile di vita e Dieta ipercalorica e IGF-I proteina animali dieta occidentale IGF-I libero Zuccheri raffinati e grassi saturi Resistenza insulinica IGFBP-1 e 2  e/o iperinsulinemia Obesità Estrogeni  Iperandrogenismo e SHBG  PROLIFERAZIONEEstrogeni liberi CELLULARE 

38. Studi di intervento alimentare su dieta,ormoni e carcinoma mammario DIANA 1 DIANA 2 DIANA 3 DIANA 4 DIANA 5 STUDIA

39. Diana-1 (1995)Obiettivo dello studio: valutare il cambiamento ormonale e metabolico in donne in post-menopausa in seguito a modifica dello stile alimentare Diana-2 (1997)Obiettivo dello studio: valutare il cambiamento ormonale e metabolico in donne operate per CM in seguito a modifica dello stile alimentare

40. DIANA-1: 312 volontarie di 50-65 anni Testosterone sierico 104 donne con alti livelli di testosterone Prelievo basale (sangue e urine di 24h) randomIntervento alimentare Gruppo di controllo (52 donne) (52 donne)Prelievo di sangue e urine di 24 h a 5 mesi

41. Diana-1Trial randomizzato: modifiche ormonali dopo 5 mesi di dieta

42. Diana-2 (1997) Obiettivi dello studio:modificare, attraverso la Dieta DIANA, i fattori di rischio ormonali e metabolici in donne in post- menopausa con storia di carcinoma alla mammella valutare se, gli stessi, potevano essere fattoriprognostici negativi per recidive e secondi tumori e se le modifiche alimentari erano in grado dimigliorare la prognosi in questo stesso gruppo di donne.

43. Diana-1 e Diana-2In entrambi gli studi si è ottenuto unariduzione dei livelli di Testosterone e il miglioramento dei parametri checaratterizzano la Sindrome Metabolica

44. Diana 2-Recidive di carcinoma mammario a 5 anni, in funzione dei livelli sierici di Testosterone al reclutamento e dopo 1 anno dall’adozione del cambiamento alimentareBasale 1 anno Libere da Recidive Rischio malattia Relativo* (intervallo di confidenza)Alto° Alto 19 20 1Alto Basso 11 2 0.15 (0,03-0.71)Basso° Alto 2 1 1.05 (0.13-7.81)Basso Basso 46 6 0.15 (0.06- 0.39)° sopra o sotto il valore mediano di 0,4 ng/ml • aggiustato per T, N, e stato recettoriale

45. Gli studi in corsodi intervento alimentare del Dipartimento diMedicina Preventiva e Predittivadell’Istituto Nazionale Tumori di Milano DIANA 5

46. Strategia nutrizionale• RESTRIZIONE CALORICA• RIDURRE IL CONSUMO DI CIBI A D ALTOINDICE GLICEMICO ED INSULINEMICO• RIDURRE IL CONSUMO DI GRASSI INGENERALE, INPARTICOLARE QUELLI SATURI• RIDURRE IL CONSUMO DI PROTEINEANIMALI• RIDURRE IL CONSUMO DI LATTE• SCEGLIEREVERDURA E FRUTTA SECONDO LASTAGIONALITA’

47. Progetto DIANA 5: analisi di follow-up (50 donne) INTERVENTO CONTROLLO P N (26) N (24) PESO (kg) -2.5 -0.3 0.01 CIRCONFERENZA VITA (cm) -2.4 -0.1 0.03 PRESSIONE MAX. (mmHg) -3.8 +3.8 0.05 PRESSIONE MIN. (mmHg) -5 -1.4 0.18 PULSAZIONI -6.7 -2.8 0.21 GLICEMIA mg/dl +5.9 +4.3 0.56 HDL mg/dl +0.3 -2.2 0.24 LDL mg/dl -8.3 -9.8 0.76 TRIGLICERIDI mg/dl -13.3 +3.8 0.23 COL. TOT mg/dl -4.0 +4.3 0.12

48. STUDIA (STUdio di Dieta Audivante) Un progetto che ha coinvolto 100 donne già operate di carcinoma mammario ed ha dimostrato che un alimentazione controllata permette di evitare l’aumento di peso durate la chemioterapia L’aumento di peso durante le terapie è associato ad una prognosi peggiore

49. StuDiA (Studio di Dieta Adiuvante) Obiettivo dello studio: Evitare l’aumento di peso in donne operate di carcinoma mammario in chemioterapia adiuvante, spesso associato ad una prognosi peggiore, e ridurre i fattori di rischio d per il CM. Migliorare le condizioni di vita in chemioterapia, specialmente per i disturbi a carico dell’apparato digerenteDieta DIANA con ridotto apporto di soia, con ridotto apporto di fibre secche in concomitanza del ciclo di terapia, particolare attenzione alle creme di cereali, di legumi e di ortaggi, miso e alghe

50. StuDiA Controllo Intervento N° donne Diff. N° donne Diff. Δ** PPeso (kg) 47 -0,3 47 -3,0 -2,7 0,0001BMI 47 -0,1 47 -0,9 -0,7 0,0014Freq. 47 -3 47 3 6 0,012 cardiacaPressione 47 -5 47 -9 -4 0,23 sistolicaPressione 47 -5 47 -3 2 0,47 diastolicaFAT % 47 0,17 47 -1,7 -1,86 0,0004FFM % 47 -0,17 47 1,69 1,86 0,0004FAT (kg) 47 0,1 47 -1,8 -1,9 0,0001FFM (kg) 47 -0,3 47 -1,1 -0,8 0,0087

51. Dr. Anna Villarini (biologo-nutrizionista)e-mail: anna.villarini@istitutotumori.mi.ittel: 02/23903552

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