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Fn mecanismo de rechazo 2014

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Fn mecanismo de rechazo 2014

  1. 1. Actualización sobre los Mecanismos de Rechazo de Trasplantes Renales: ¿T, B o ambos? Fundación Argentina de Trasplante de Órganos y Tejidos “Tercer Milenio” Junio, 2014 Fernando G. Cosio Professor of Medicine and Nephrology Mayo Clinic, Rochester, US
  2. 2. Temas • Rechazo celular mediado por células T. Rechazo humoral mediado por anticuerpos • Antes de los 90: rechazo celular agudo o crónico • Los 90s: Rechazo celular y rechazo humoral agudo o crónico • Los 2000s: estudios histológicos y moleculares hacen claro que la dicotomía conceptual de rechazo “celular o humoral” es demasiado sencilla
  3. 3. Rechazo renal agudo: Criterios Banff 1993 1. Rechazo celular • El diagnostico de rechazo debe ser basado en la presencia de tubulitis (infiltración del túbulo por células mononucleares) • Severidad: grados I, II o III basado en el numero de linfocitos infiltrando los túbulos • La presencia de linfocitos en el intersticio del riñón no es suficiente para el diagnóstico 2. El rechazo humoral no se menciona en esta conferencia
  4. 4. Rechazo celular agudo IA o IB: tubulitis Courtesy of Dr. L. Cornell
  5. 5. Rechazo renal agudo: Criterios Banff 1997 1. Rechazo celular • Grado I (A o B) basado en la tubulitis • Grado II (A o B) tubulitis y vasculitis • Grado III: arteritis severa 2. “Borderline”: tubulitis con intensidad menor que la requerida para el diagnostico de “rechazo” 3. Rechazo humoral • Hiperagudo • Agudo (sin criterios bien definidos)
  6. 6. Rechazo celular agudo tipo II con tubulitis y vasculitis
  7. 7. Rechazo celular agudo tipo III con arteritis severa
  8. 8. 1997 – Oficialmente reaparece el rechazo humoral agudo • 1969: Rechazo hiperagudo con perdida inmediata del injerto en pacientes con altos niveles de anticuerpos contra el donante. • 1990: rechazo agudo en pacientes con anticuerpos contra HLA clase I del donante
  9. 9. Rechazo hiperagudo mediado por anticuerpos 46 164 34 4 0 30 60 90 120 150 180 Preformed antibodies No preformed antibodies Patients 6 23 24 4 0 9 18 27 36 +XM -XM (42% perdidos) (80% perdidos) (Patel, Terasaki. NEJM 280: 1969) Receptor + anticuerpos citotóxicos contra linfocitos (gral.) Receptor + anticuerpos citotóxicos contra linfocitos del donante (2% perdidos) (15% perdidos) Con anticuerpos Sin anticuerpos Sin anticuerpos (crossmatch negativo) Con anticuerpos (crossmatch positivo)
  10. 10. Rechazo humoral agudo mediado por anticuerpos contra HLA clase I • 7/400 pacientes con un rechazo agudo atípico en pacientes con anticuerpos antes del trasplante • Histología: Daño capilar con • Inflamación (capilaritis con neutrófilos) • Trombosis capilar • Depósitos de complemento (C3) • Daño a células endoteliales por ME (noten la falta de tubulitis y de inflamación intersticial) (Halloran et al Transplantation 49:85-91, 1990)
  11. 11. Capilaritis con neutrófilos Courtesy of Dr. L. Cornell
  12. 12. Capilaritis con neutrófilos y células mononucleares Courtesy of Dr. L. Cornell
  13. 13. Depósitos de complemento (C4d) en los capilares peritubulares (inmunofluorescencia) (Feucht, H. E. et al. Kid.Int. 43:1333-1338, 1993)
  14. 14. Courtesy of Dr. L. Cornell Depósitos de complemento (C4d) en los capilares peritubulares (inmunoperoxidasa)
  15. 15. Microscopía electrónica: Cambios en las células endoteliales Neutrófilo
  16. 16. Rechazo humoral agudo: Criterios de Banff 2003 Tres criterios son necesarios para el diagnóstico: 1. Daño renal histológico: necrosis tubular, capilaritis… 2. C4d en capilares peritubulares 3. Anticuerpos contra el donante detectables en la sangre
  17. 17. Resumen de los criterios diagnósticos del rechazo renal agudo (2003) Características Celular Humoral Mediadores Linfocitos T citotóxicos contra el donante Anticuerpos contra HLA del donante Localización del daño renal Celular epiteliales tubulares Células endoteliales a nivel capilar (PTC y glomerular) Cuadro histológico Tubulitis Capilaritis (depósitos de complemento C4d en capilares, células inflamatorias dentro de los capilares adherentes al endotelio)
  18. 18. Rechazo agudo en pacientes recibiendo inducción e inmunosupresión triple (biopsias clínicas y de protocolo) 0 5 10 15 20 25 0 2 4 6 Porcentagedebiopsias Años después del trasplante Todos Borderline Celular Humoral Agudo (N=1831, convencional. Datos de la Clínica Mayo)
  19. 19. Cuidado! Estos conceptos del rechazo reflejan, solo en parte, la biología del proceso • Alto riesgo de rechazo “celular” and pacientes con anticuerpos contra HLA • Los criterios histológicos en muchos casos no son tan claros: • Rechazo humoral sin complemento (C4d) • Rechazo mixto: tubulitis y capilaritis • Las señales moleculares también son mixtas • Rechazo crónico: ¿Celular? ¿Humoral?
  20. 20. Rechazo “celular”(¿?) en pacientes con anticuerpos contra HLA del donante Hipótesis: Pacientes con anticuerpos contra el donante están predispuestos al rechazo “celular” (C4d negativo). Metas del estudio • Incidencia de rechazo en pacientes con o sin anticuerpos en el trasplante • Características histológicas del rechazo • Implicaciones pronosticas (Cosio FG et al. Transplantation 89:1088-1094, 2010)
  21. 21. Incidencia de rechazo “celular” agudo C4d- en pacientes con o sin allo-anticuerpos Proportion of patients with ACR Days post-transplant 5403601800 .20 .15 .10 .05 0.00 Proportion of patients with ACR Days post-transplant 5403601800 .20 .15 .10 .05 0.00 Proporción con rechazo C4d- Proporción con rechazo C4d- Sin anticuerpos Anticuerpos clase I (CDC/Flow-; Luminex +) Sin anticuerpos Anticuerpos I DSA+ Anticuerpos I DSA- (Cosio FG et al Transplantation, 89:1088-1094, 2010) p=0.012
  22. 22. Courtesy of Dr. L. Cornell El rechazo C4d- en enfermos con anticuerpos tiene una histología característica El 77% de los enfermos con rechazo agudo C4d- con capilaritis tienen anticuerpos contra HLA del donante Glomerulitis: AR C4d- DSA+, 47%; DSA-, 5%(p<0.0001) PTCitis: AR C4d- DSA+, 47%; DSA-, 14%(p<0.0001)
  23. 23. Implicaciones pronosticas de la capilaritis y del C4d en receptores con rechazo agudo Death-censored graft survival Months post-transplant 60483624120 1.0 .9 .8 .7 .6 .5 .4 .3 Sin rechazo Rechazo humoral agudo C4d+ Rechazo, C4d- con capilaritis Rechazo, C4d- sin capilaritis (Cosio FG et al Transplantation, 89:1088-1094, 2010) p<0.0001
  24. 24. Rechazo humoral agudo…(+ celular?) • Pacientes con niveles bajos de anticuerpos contra HLA-I del donante tienen un riesgo alto de rechazo C4d negativo • Este tipo de rechazo es mixto con tubulitis y frecuentemente capilaritis • Capilaritis, con o sin C4d, es un indicador de la presencia de anticuerpos • Capilaritis esta asociada con peor supervivencia del injerto
  25. 25. La capilaritis está relacionada con la presencia de anticuerpos y es indicativa de peor supervivencia del injerto (Sis et al AJT, 12:1168-1179, 2012) Hipótesis. Capilaritis, incluso en la ausencia de C4d, frecuentemente es debida al efecto de anticuerpos contra el injerto (rechazo humoral). Hay que cambiar los criterios!
  26. 26. Evolución de los criterios diagnósticos del rechazo humoral agudo Criterios Banff 2003 Banff 2013a Daño histológico Capilaritis Trombosis capilar Necrosis tubular Evidencia de efecto de anticuerpos (antes llamado C4d) C4d en capilares peritubulares 1. C4d pos o neg 2. Capilaritis 3. Señal endotelial a nivel molecular Anticuerpos contra HLA del donante Detectables Detectables a Haas et al. AJT 14: 272-83, 2014
  27. 27. Señales moleculares detectables en el injerto renal • Injertos con rechazo nos dan señales moleculares debidas a la infiltración del injerto por linfocitos del receptor. Además, • el injerto con rechazo también nos da señales débiles debidas a daño o cambio en la función de células del injerto • ¿podemos diferenciar el rechazo celular y el humoral por las señales que nos da el injerto?
  28. 28. El componente “celular” y ”endotelial” del rechazo “humoral” 0 0.5 1 1.5 2 2.5 3 3.5 4 4.5 5 Citoxico T Interferon-T Endoteliales Expresiónmediadelosgenes Grupos de genes Normal Sin rechazo Rechazo T Rechazo C4d+ ⃰ ⃰ ⃰ ⃰ (Sis B et al. AJT 9:2312-2223, 2009) ⃰ Rechazo Humoral Señal débil Señal T prominente
  29. 29. Una visión mas realística del rechazo agudo Rechazo Celular Agudo Rechazo Humoral Agudo Mixto
  30. 30. Rechazo renal crónico Celular • Inflamación intersticial y frecuentemente tubulitis • Fibrosis intersticial y atrofia tubular • Arteriopatía del trasplante Humoral • Duplicación de las membranas basales (glomerular y tubular) • Capilaritis • C4d: 70% negativo y 30% positivo • Señales moleculares endoteliales
  31. 31. o renal celular crónicoRechazo renal celular crónico
  32. 32. Rechazo humoral crónico un cuadro histológico complejo Glomerulopatía Capilaritis Tubulitis! Inflamación intersticial Membranas Basales
  33. 33. Rechazo humoral crónico: cambios en las células endoteliales y duplicación de las membranas basales
  34. 34. Evolución de conceptos: rechazo renal crónico • En los años 90s, la mayoría de perdidas de injertos se atribuía al “rechazo crónico”, en la mayoría de los casos sin evidencia histológica • El impacto del rechazo “celular” crónico ha disminuido debido a la introducción de drogas inmunosupresoras mas potentes y mejor estudios histológicos • Al mismo tiempo el impacto del rechazo “humoral” crónico parece haber aumentado considerablemente
  35. 35. Impacto del rechazo crónico en la supervivencia del injerto renal (causas de perdida del injerto renal, 153 casos) Unknown, 5% Rechazo agudo 11% Medical 16% Fibrosis/atrofia 30%Rechazo Celular Cronico 8% Rechazo Humoral crónico 16% Enfermedad recurrente 16% Glomerulonefritis 7% (Ziad El-Zoghby, FG Cosio AJT 9:527-535, 2009)
  36. 36. Rechazo agudo y rechazo crónico Rechazo Celular Agudo Rechazo Humoral Agudo Mixto Rechazo Celular Crónico Rechazo Humoral Crónico (!70% sin historia de rechazo humoral agudo!) (¿?%) Pero…
  37. 37. Consideremos el riesgo de rechazo humoral crónico en pacientes con o sin rechazo agudo… Proporcion de receptores con GT DXMONTH 60483624120 1.0 .8 .6 .4 .2 0.0 Tipo de rechazo agudo (10 año) Celular(35) (HR=4.3; p<0.0001) Humoral (36) (HR=12.8; p<0.0001) Border (110) (HR=1.93; p=0.008) Sin rechazo (749) Meses después del trasplante (Gloor, Cosio, Stegall, AJT 8:2124, 2007) Proporción de biopsias con rechazo humoral crónico ¿Porque el rechazo celular agudo predispone al rechazo humoral crónico?
  38. 38. ¿Del rechazo celular agudo al rechazo crónico, ¿tipo? • 797 recipientes sin anticuerpos contra HLA. 15.2% de los receptores tuvieron rechazo celular agudo durante el primer año del Tx • Metas del estudio • Evolución de la histología del injerto después del rechazo • Supervivencia del injerto • Causa de perdida del injerto (El Ters et al. AJT 13:2334-41, 2013)
  39. 39. Relación del rechazo celular agudo con la supervivencia del injerto Sin rechazo Con rechazo HR 3.07 (1.92–4.94), p < 0.0001 (El Ters et al. AJT 13:2334-41, 2013)
  40. 40. Histología del injerto al año del rechazo celular agudo 0 10 20 30 40 50 60 Normal Fibrosis/atrofia mod/severe Fibrosis/atrofia e inflamacion Rechazo Humoral Cronico Biopsias(%) Sin rechazo Borderline Rechazo I&II Rechazo celular crónico
  41. 41. Causas de perdida del injerto, relación con la historia de rechazo celular agudo 24% 36% 40% Con Rechazo Otras causas alloinmume Rechazo humoral cronico Causa no alloinmune 15% 21% 64% Sin Rechazo Otras causas alloinmume Rechazo humoral cronico Causa no alloinmune
  42. 42. Formación de anticuerpos contra el donante después del rechazo celular 0 5 10 15 20 25 HLA Clase I HLA Clase II Pacientes con nuevos anticuerpos al año del Tx (%) Especificidad de los anticuerpos Sin Rechazo Con Rechazo (p=0.259) (p=0.039) (El Ters et al. AJT 13:2334-41, 2013)
  43. 43. Rechazo agudo y rechazo crónico Rechazo Celular Agudo Rechazo Humoral Agudo Mixto Rechazo Celular Crónico Rechazo Humoral Crónico (!70% sin historia de rechazo humoral agudo!) (¿?%)
  44. 44. Conclusiones (1 - rechazo agudo) • El rechazo agudo puede ser mediado por células T o por anticuerpos. Sin embargo, el rechazo agudo puede ser mixto • El C4d es especifico pero no es sensitivo para el diagnóstico de rechazo humoral agudo • La participación de anticuerpos sugiere peor supervivencia del injerto • Evidencia histológica/laboratorio de rechazo humoral debe sugerir tratamiento mas agresivo del rechazo
  45. 45. Conclusiones (2 – rechazo crónico) • El rechazo celular agudo puede resultar en rechazo celular crónico (estos días raro). • El rechazo humoral agudo frecuentemente progresa al rechazo humoral crónico • Por último, el rechazo celular agudo predispone a la formación de anticuerpos contra el injerto que, años mas tarde, puede resultar en rechazo humoral crónico
  46. 46. Conclusiones (3 – rechazo crónico) • La mayoría de los pacientes con rechazo humoral crónico no tienen antecedentes de rechazo agudo sugiriendo que el daño renal mediado por anticuerpos puede progresar de forma subclínica • El rechazo humoral crónico está claramente relacionado con inmunosupresión insuficiente (minimización de las drogas por el médico o por el paciente)
  47. 47. Criterios diagnósticos y la biología En general los criterios diagnósticos son rígidos, para facilitar el diagnóstico y generalmente están basados en dicotomías (blanco o negro): 1. ¿Hay rechazo o no? 2. ¿Es un rechazo celular o humoral? 3. ¿Es un rechazo agudo o crónico? Sin embargo, la biología es mucho mas complicada y en muchos casos la respuesta a estas preguntas es “ni blanco ni negro si no gris”
  48. 48. Mecanismos de perdida de injertos después del rechazo celular agudo Rechazo Celular Agudo Fallo Inflamación persistente, fibrosis ¿rechazo persistente? Fibrosis Progresiva Fallo Formación de anticuerpos Rechazo Humoral Crónico Fallo Rechazo Celular Crónico

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