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Viridiana Guillén Armendáriz
HEMATOLOGÍA 2016B
Historia
1880
Ehrlich identifica
los normoblastos
1926
Minot y Morphy
comunicaron la
curación de la
anemia con
dieta rica ...
Ácido Fólico
• Vitamina hidrosoluble del grupo B
• Sintetizada por bacterias de la flora intestinal
• Presente en algunos ...
• Funciones esenciales:
mediante la aceptación y
donación de unidades monocarbonadas unidas a
determinados niveles del ani...
Metabolismo del ácido
fólico
• Se caracteriza por hallazgos
anormales en frotis de sangre
periférica (macrocitos) y
muestras de médula ósea
(hiperplasi...
Fisiopatología
Anormalidades
en la síntesis
de DNA
Apoptosis
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las células
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hematopoyéticas
Eritr...
Deficiencia de B12 y
ácido fólico
Deficiencia de timidilato
Enzimas de
reparación
detectan el error
Apoptosis celular
medi...
Incidencia
Del 2 al 5% del total de las anemias
Grupos de riesgo
• Mujeres
• Adultos en plenitud
• Indigentes
• Alcohólico...
Etiología
• Ingesta insuficiente
• Defectos de absorción intestinal
• Incremento en los requerimientos
• Interacción con f...
Déficit por
Ingesta
Insuficiente
Desnutrición y
caquexia
Dieta inadecuada
Etilismo crónico y
cirrosis hepática
• Considera...
Déficit por
Defectos de
absorción
intestinal
Congénita
Por fármacos
Inducida por etanol
Alteraciones de la mucosa intestin...
Déficit por Incremento en los
requerimientos
Embarazo,
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hemolíticos
crónicos
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Déficit por Interacción con fármacos
Déficit por
Defectos
congénitos
Anemia
megaloblástica
sensible a la
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Defectos
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Causas Frecuentes Raras
Déficit de folato Aumento de las necesidades:
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Mecanismos no carenciales
Oroticoaciduria congénita.
• Alteración en la síntesis de las pirimidinas debido a un defecto en...
Consideraciones clínicas
• Se desarrolla lentamente y puede pasar
inadvertida
• Fatiga y sintomatología abdominal
• Lesion...
Principal cuadro clínico
• Palidez, astenia, hipodinamia
• Pérdida de peso
• Diarrea y vómito
• Dolor epigástrico
• Edema/...
En el embarazo
• Abortos de repetición
• Anemia megaloblastica de la gestante
• RN prematuro y de bajo peso
• Defectos del...
Cuadro hematológico
Hemocitopenias que oscilan entre la
bicitopenia hasta la pancitopenia
franca con cuadro leucoeritroblá...
• Anemia macrocítica, caracterizada
por alteración de la morfología y
maduración de los eritrocitos
• GR son más grandes e...
• Pueden aparecer normoblastos en sangre periférica
• Algunas veces presentan cuerpos de inclusión como el
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• Leucopenia moderada
• Macropolicitos
• Bandas y metamielocitos gigantes (>MO)
• Plaquetas disminuyen en número y present...
• <4 µg/mL en suero
• <160 µg/mL en la medición intraeritrocítica
Concentraciones séricas de folato
• Bilirrubina, hierro ...
Diagnóstico
Cuadro clínico
Frotis de sangre periférica
Aspirado de médula ósea
Medición de niveles séricos de ácido fólico...
• Definir con exactitud el defecto vitamínico
Administración de B12 a
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ácido fólico puede corr...
Tratamiento
Tratamiento de la
enfermedad o
situación causal de
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Corrección de
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• Dosis de 5 a 15 mg/mL al día hasta
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por 4 semanas
• En casos por consumo exage...
• Acido folínico de 6 a 25 mg cada 8h
• Deficiente absorción intestinal
• En terapia de rescate posterior a dosis intermed...
• Síndrome anémico secundario a deficiencia de hierro
– Tto: Hierro + suplemento farmacológico con folatos
• En la enferme...
¿Cómo se mide la
respuesta al tratamiento?
• Respuesta al tratamiento se observa clínicamente a las 24-48 h
• La médula ós...
• Neutrofilos aumentan y se normalizan en los primeros 5 días,
hipersegmentación no se observa después de 2 semanas
• Recu...
Recomendaciones
1. Pensar en anemia megaloblástica por deficiencia de folatos ante un aporte
dietético insuficiente, aumen...
Prevención
• Embarazadas
• Tratamiento profiláctico en todos los pacientes sometidos
a gastrectomia total o resección ílea...
Bibliografía
• Hernández-Navarro, F., de Paz, R. (2006). Manejo, prevención y control
de la anemia megaloblástica secundar...
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Anemia por deficiencia de ácido fólico

  1. 1. Viridiana Guillén Armendáriz HEMATOLOGÍA 2016B
  2. 2. Historia 1880 Ehrlich identifica los normoblastos 1926 Minot y Morphy comunicaron la curación de la anemia con dieta rica en hígado 1941 Lucy Wills encuentra el precursor del ácido fólico aislado de las hojas de la espinaca 1948 Herbert descubre la estructura del ácido fólico y describió su asociación con la etiología de la anemia megaloblástica
  3. 3. Ácido Fólico • Vitamina hidrosoluble del grupo B • Sintetizada por bacterias de la flora intestinal • Presente en algunos alimentos en pequeña cantidad • Termolábil
  4. 4. • Funciones esenciales: mediante la aceptación y donación de unidades monocarbonadas unidas a determinados niveles del anillo pteridina, dando lugar a la síntesis de purinas y pirimidinas excedentes de la dieta en otros que se ingieran en menor cantidad pero necesarios para el adecuado funcionamiento de nuestro organismo • Ciclo de metilación de los aminoácidos (reconversión de homocisteína en metionina)
  5. 5. Metabolismo del ácido fólico
  6. 6. • Se caracteriza por hallazgos anormales en frotis de sangre periférica (macrocitos) y muestras de médula ósea (hiperplasia megaloblástica). • Megaloblastos causados por la maduración asincrónica entre el núcleo y el citoplasma por deterioro síntesis de ADN Grupo de anemias causadas por la síntesis alterada de ADN
  7. 7. Fisiopatología Anormalidades en la síntesis de DNA Apoptosis intramedular de las células precursoras hematopoyéticas Eritropoyesis ineficaz
  8. 8. Deficiencia de B12 y ácido fólico Deficiencia de timidilato Enzimas de reparación detectan el error Apoptosis celular mediada por p53 Maduración asincrónica entre el núcleo y citoplasma
  9. 9. Incidencia Del 2 al 5% del total de las anemias Grupos de riesgo • Mujeres • Adultos en plenitud • Indigentes • Alcohólicos crónicos • Personas infectadas por H. pylori • Personas con cirugías bariátricas o en tratamiento de adelgazamiento • RN alimentados por madres sujetas a dietas estrictamente vegetarianas o con errores congénitos del metabolismo
  10. 10. Etiología • Ingesta insuficiente • Defectos de absorción intestinal • Incremento en los requerimientos • Interacción con fármacos • Defectos congénitos Deficiencia de folatos • Anomalias que afectan la síntesis de purinas o pirimidinas Mecanismos no carenciales
  11. 11. Déficit por Ingesta Insuficiente Desnutrición y caquexia Dieta inadecuada Etilismo crónico y cirrosis hepática • Considerarse como primera posibilidad ante cuadros de anemias macrocíticas • Partiendo de unos depósitos normales de folato, la deficiencia tarda 4 meses en desarrollarse • Alcoholicos Disminución rápida de los niveles séricos de folatos (entre 2-4 días) Escasa ingestión Incremento en las necesidades Aparición de la anemia megaloblástica
  12. 12. Déficit por Defectos de absorción intestinal Congénita Por fármacos Inducida por etanol Alteraciones de la mucosa intestinal Sprue tropical y no tropical Resección quirúrgica Diabetes *Infrecuente
  13. 13. Déficit por Incremento en los requerimientos Embarazo, prematuridad, lactancia Síndromes hemolíticos crónicos Procesos inflamatorios crónicos y neoplasias Hipertiroidismo • Embarazo – Incremento en la eritropoyesis materna que produce aumento en las necesidades de folato entre 5-10 veces • Recambio celular excesivo (hipertiroidismo, anemia hemolíticas crónicas, neoplasias, síndromes mieloproliferativos crónicos)
  14. 14. Déficit por Interacción con fármacos
  15. 15. Déficit por Defectos congénitos Anemia megaloblástica sensible a la tiamina Defectos enzimáticos Dihidrofolato reductasa Metilenotetrahidrofolato Glutamato formiminotransferasa
  16. 16. Causas Frecuentes Raras Déficit de folato Aumento de las necesidades: anemias hemolíticas, embarazo, tumores Esprue Dermatits exfoliativas Fármacos: fenitoína, barbitúricos, metotrexate, pirimetamina, trimetoprim con sulfa, triamtereno, pentamidina, oxído nitrico, anticonceptivos Alcohol Enfermedad celiaca Dieta inadecuada Defectos enzimáticos: Dihidrofolato reductasa Radioterapia por cáncer cervico uterino (afecta el íleon) VIH (flora intestinal modificada por antimicrobianos) Linfoma intestinal Resecciones intestinales Amiloidosis TB intestinal Ileítis regional Intolerancia al gluten Alimentación parenteral Enfermedad de Crohn
  17. 17. Mecanismos no carenciales Oroticoaciduria congénita. • Alteración en la síntesis de las pirimidinas debido a un defecto en alguna de las enzimas que intervienen en ella, la orotatofosforribosil transferasa (OPRT) y la orotini 5’ monofosfato descarboxilasa (ODC), que da lugar a una anemia megaloblástica, trastornos mentales y aciduria orótica. • Responde al tratamiento con uridina (1 a 1-5 g/d), pero no a la vitamina B12 o al folato Sindrome de Lesch Nyhan. • Herencia ligada al sexo • Anomalía en la hipoxantina-guanina fosforribosil transferasa, lo que se traduce en anemia megaloblástica, retraso mental, coreoatetosis y automutilación • Responde al tratamiento con adenina (1.5 g/d) Anomalías que afectan la síntesis de purinas o pirimidinas, destacan dos de interés clínico:
  18. 18. Consideraciones clínicas • Se desarrolla lentamente y puede pasar inadvertida • Fatiga y sintomatología abdominal • Lesiones tróficas, a veces ulceradas, de la mucosa de la comisura labial (rágades) y queilitis • Lengua enrojecida, lisa, brillante y dolorosa por el adelgazamiento del epitelio (Glositis atrófica o de Hunter) • Dolor óseo y fiebre • Palidez mucocutánea + cara abotagada o “facies de fruta madura” • Pérdida de pelo y/o cambios en la coloración
  19. 19. Principal cuadro clínico • Palidez, astenia, hipodinamia • Pérdida de peso • Diarrea y vómito • Dolor epigástrico • Edema/ascitis • Fiebre • Glositis • Ictericia • Anemia • Trombocitopenia • Leucopenia • Pancitopenia • Leucopenia • Bicitopenia • DHL >500 unidades
  20. 20. En el embarazo • Abortos de repetición • Anemia megaloblastica de la gestante • RN prematuro y de bajo peso • Defectos del tubo neural • Espina bífida • Labio y paladar hendido • Deformaciones craneofaciales Se elevan niveles séricos de homocisteína en sangre Factor de riesgo cardiovascular
  21. 21. Cuadro hematológico Hemocitopenias que oscilan entre la bicitopenia hasta la pancitopenia franca con cuadro leucoeritroblástico
  22. 22. • Anemia macrocítica, caracterizada por alteración de la morfología y maduración de los eritrocitos • GR son más grandes en cualquier momento de su desarrollo • Cromatina nuclear laxa y dispersa • Anisocitosis y poiquilocitosis Según VCM Leve 100-105 fL Moderado 106-115 fL Severo >116 fL
  23. 23. • Pueden aparecer normoblastos en sangre periférica • Algunas veces presentan cuerpos de inclusión como el punteado basófilo o restos nucleares como los cuerpos de Howell Jolly y anillos de Cabot
  24. 24. • Leucopenia moderada • Macropolicitos • Bandas y metamielocitos gigantes (>MO) • Plaquetas disminuyen en número y presentan variaciones en el tamaño
  25. 25. • <4 µg/mL en suero • <160 µg/mL en la medición intraeritrocítica Concentraciones séricas de folato • Bilirrubina, hierro y ferritina aumentados • DHL elevada considerablemente • Megaloblastos pueden desaparecer, cambios megaloblásticos en serie blanca y megacariocítica persisten y soportan el diagnóstico En pacientes que muestran hematopoyesis inefectiva o en enfermos tratados de manera insuficiente
  26. 26. Diagnóstico Cuadro clínico Frotis de sangre periférica Aspirado de médula ósea Medición de niveles séricos de ácido fólico en casos de macrocitosis con VCM >110 fL • Mediante cromatografia líquida de alta eficacia (HPLC) • Transfusión reciente puede alterar resultados, al igual que la presencia de hemólisis al momento de la toma de sangre por liberación del folato intraeritrocitario En pacientes con antecendetes de mala alimentación o sangrado debe investigarse la deficiencia de Fe
  27. 27. • Definir con exactitud el defecto vitamínico Administración de B12 a pacientes con deficiencia de ácido fólico puede corregir parcialmente las alteraciones megaloblásticas Administración de ácido fólico a pacientes con deficiencia de cobalamina induce mejoría hematológica, pero empeora el cuadro neurológico
  28. 28. Tratamiento Tratamiento de la enfermedad o situación causal de la deficiencia Corrección de la deficiencia Repleción de los depósitos
  29. 29. • Dosis de 5 a 15 mg/mL al día hasta normalizar valores  reducir a 5mg diarios por 4 semanas • En casos por consumo exagerado suspender el tratamiento una vez corregida la causa y dar en forma de ciclos mensuales (5 a 10 días cada mes) • Si la causa subyacente se puede corregir tto 2-3 semanas + aporte en la dieta • Causa no puede corregirse  Prolongar tratamiento hasta 4 meses o de forma mantenida Vía Oral
  30. 30. • Acido folínico de 6 a 25 mg cada 8h • Deficiente absorción intestinal • En terapia de rescate posterior a dosis intermedias o altas de metrotexate para leucemia o linfoma • Ante el desarrollo de hemocitopenias graves y sintomáticas en pacientes que reciben tratamiento contra toxoplasmosis con pirimetamina • En la toxicidad causada por los antagonistas del ácido fólico • En anemia megaloblástica aguda • Evitar complicaciones suplementando con ácido fólico oral o monitoreando valores hematológicos Vía parenteral
  31. 31. • Síndrome anémico secundario a deficiencia de hierro – Tto: Hierro + suplemento farmacológico con folatos • En la enfermedad celiaca o durante el embarazo, es frecuente encontrar anemia normocítica – Consecuencia de la coexistencia de ferropenia y la deficiencia de folatos • Cuando se inicia el tratamiento con ácido fólico/ácido folínico, puede aparecer una elevación de ácido úrico (Tto. Alopurinol) • Recuperación de la hematopoyesis normal puede producir disminución del K sérico (1-2 mEq/dl en 48 horas), para después normalizarse. En algunos casos puede ser necesario la administración de suplementos de K
  32. 32. ¿Cómo se mide la respuesta al tratamiento? • Respuesta al tratamiento se observa clínicamente a las 24-48 h • La médula ósea se hace normoblástica en 12-48h • Eritropoyesis ineficaz se corrige en 24h • Metamielocitos gigantes pueden persistir durante una semana o más. • Hemoglobina comienza a subir hacia la primera semana y se normaliza en 8 semanas aprox. • Al final de la 3ª semana el recuento de hematíes debe ser aproximadamente de 3x10^9/L – O debe sospecharse deficiencia de Fe, hemoglobinopatia, anemia de los trastornos crónicos o hipotiroidismo
  33. 33. • Neutrofilos aumentan y se normalizan en los primeros 5 días, hipersegmentación no se observa después de 2 semanas • Recuento de plaquetas se normaliza en la primer semana, incluso puede haber una trombocitosis transitoria • Bilirrubina disminuye al final de la 1ª semana • LDH se normaliza en 1-2 semanas El signo más temprano y útil que indica respuesta hematológica es el aumento de los reticulocitos (>40% entre el 3-5º día)
  34. 34. Recomendaciones 1. Pensar en anemia megaloblástica por deficiencia de folatos ante un aporte dietético insuficiente, aumento de los requerimientos fisiológicos o en situaciones patológicas, en los defectos de absorción o ante la interacción de fármacos 2. Se aconseja que toda mujer embarazada reciba tratamiento con suplementos farmacológicos de ácido fólico, debido al riesgo de prematuridad, aborto espontáneo, eclampsia, abruptio placentae y defectos del tubo neural 3. La deficiencia de folatos eleva los niveles de homocisteína en sangre, aumentándose el riesgo de enfermedades cardiovasculares 4. Antes de iniciarse el tratamiento con folatos debe asegurarse la existencia de niveles adecuados de vitamina B12, y en caso de ser deficitarios, se deberá realizar la administración conjunta de ambas sustancias, ya que el tratamiento con ácido fólico exclusivamente en los pacientes con deficiencia de vitamina B12 puede conducir a un empeoramiento de las manifestaciones neurológicas 5. La profilaxis se recomienda además, en todos los pacientes sometidos a gastrectomía total o resección ileal, prematuros de bajo peso, paceintes en hemodiálisis o con nutrición parenteral total que pueden desarrollar anemia megaloblástica aguda, cuando la administración de difenilhidantoína sea necesaria de forma continuada, o en pacientes con artritis reumatoide o psoriasis en tratamiento con metrotexate
  35. 35. Prevención • Embarazadas • Tratamiento profiláctico en todos los pacientes sometidos a gastrectomia total o resección íleal, prematuros de bajo peso, pacientes en hemodialisis o con nutrición parenteral total, cuando la administración de difenilhidantoína sea necesaria de forma continuada, o en pacientes con artritis reumatoide o psoriasis en tratamiento con metrotexate • Recomendación diaria es de 400mg • Folatos abundan en espinacas, guisantes, coles, judías, aguacates, naranjas, nueces y almendras, cereales, legumbres y algunas vísceras animales como el hígado
  36. 36. Bibliografía • Hernández-Navarro, F., de Paz, R. (2006). Manejo, prevención y control de la anemia megaloblástica secundaria a déficit de ácido fólico. Nutrición hospitalaria, 2006;21(1): 113-119 • Castellanos, H., Ramos-Peñafiel, Co., Santoyo, A., Collazo, J., Martínez, C., Montaño, E., Sinco, A. (2015). Megaloblastic anaemia: Folic acid and vitamin B12 metabolism. Revista Médica del Hospital General de México, 2015;78(3):135-143 • Brito, A., Olivares, M., Gaitan, D. (2012). Folatos y vitamina B12 en la salud humana. Rev Médica de Chile, 2012;140: 1462-1475 • Ruiz, G. (2009). Fundamentos de Hematología (4ª Ed.). México; Editorial Médica Panamericana. • Sans, J., Besses, C., Vives, J.L. (2007). Hematología clínica (5ª Ed.). Madrid, España: Elsevier.

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