Successfully reported this slideshow.
We use your LinkedIn profile and activity data to personalize ads and to show you more relevant ads. You can change your ad preferences anytime.
РАК
ПЕРЕДМІХУРОВОЇ
ЗАЛОЗИ
Василь Нагібін, к.м.н.,
старший науковий
співробітник Інституту
фізіології імені
О.О.Богомольця
Anthony Browne, Sunday 7 October 2001:
“…breast cancer lobby …”
October 11, 2012: “…anti-male bias
in cancer funding…"
War...
У 2009-му році на ринку США на сім
препаратів проти раку молочної залози
лише один проти раку простати
У 2001-му році у Бр...
Доброякісна гіперплазія
простати
Аденокарцинома
простати
МОЛЕКУЛЯРНО-ГЕНЕТИЧНІМОЛЕКУЛЯРНО-ГЕНЕТИЧНІ СПАДКОВІ ЗАХВОРЮВАННЯСПАДКОВІ ЗАХВОРЮВАННЯ
МОНОГЕННІМОНОГЕННІ
1. АУТОСОМНО-ДОМІ...
Genome-Wide Association
Studies
Повногеномний пошук
асоціацій
Гени, поліморфізми яких
збільшують ризик виникнення
раку простати
• Транскрипційних факторів
• Факторів, що регулюють апоп...
Транскрипційні фактори
Білки, які мають ДНК-зв’язуючі домени і
здатні приєднуватись до певних конкретних
ділянок ДНК, регу...
Гістон-ацетилтрансферази викликають ацетилювання
гістонів, зменшення сили зв’язку гістон-ДНК, вивільнення
фрагменту ДНК і ...
Основні механізми
епігенетичних змін:
метилювання генів та
модифікація гістонів
(ацетилювання,
метилювання,
фосфорилювання...
Рецептор вітаміну Д (VDR,
або NR1l)
Транскрипційний
фактор з групи
“цинкові пальці”
Має близько 200
генів-мішеней
Вітамін Д та його рецептор
(VDR, або NR1l)
Потребують
взаємодії з
ретиноїдним
рецептором Х
Серед генів-
мішеней р21 та р27...
КЛІТИННИЙ ЦИКЛ
Поліморфізми гену VDR
Для всіх
поліморфізмів
показана
асоціація з
ризиком
виникнення раку
простати
Ара – найчастіше
в попу...
Високий рівень кальцію в плазмі
позитивно корелює з розвитком раку
простати
Низький рівень вітаміну D та низька
інсоляція ...
РРАR – рецептори, що
активуються пероксисомними
проліфераторами
РРАR – рецептори, що
активуються пероксисомними
проліфераторами
Це рецептори до вільних жирних кислот (альфа) та
продуктів...
РРАR – рецептори, що
активуються пероксисомними
проліфераторами
Гени-мішені: Р21
та р27 –
інгібітори
циклін-залежних
кіназ...
Поліморфізми РРАR гама
8-12 % у людей з раком передміхурової залози, у
здорових людей 0,07%
РРАR – рецептори, що активуються
пероксисомними проліфераторами
Один з
поліморфізмів
(Pro12Ala) веде до
того, що замість
к...
Her-2/Neu –
тирозинова
протеїнкіназа з родини
рецепторів до факторів
росту, яка активує
майже усі
проліферативні
каскади. ...
Дієтичні фактори у розвитку
раку простати
•безпосередня дія
хімічних
канцерогенів, що
містяться у їжі
•прозапальні
властив...
ВЕЗАЛІЙ у 1538-му році зробив ілюстрації
простати, на яких видно схоже на рак
ураження
Вперше рак простати описаний в 1853...
Функціонування андрогенового
рецептору
CREB (cAMP-
response
element)
binding
protein (CBP)
–
транскрипцій
ний
коактиватор
...
Будова андрогенового рецептору
Кількість САG (глутамін в білку)
повторів до 28 в нормі, а менше 15
формує схильність
А-G п...
Злиття генів TMPRSS2 та ERG внаслідок делеції,
або транслокації фрагменту, що знаходиться між
ними
Спостерігається досить ...
• ETS (erythroblast transformation- specific) –
велика група транскрипційних факторів з родини
helix-turn-helix, вперше оп...
Transmembrane protease, serine 2 (TMPRSS2) –
трансмембранна серинова протеаза, експресія
гену якої регулюється андрогенами...
Простасоми – мікровезикули,
що вивільняються з епітелію
простати і містять
компоненти капацитації
сперматозоїдів
Протеїнкіназний каскад, що призводить до
активації ERG
Phosphatase and tensin homolog (PTEN) дефосфорилює
РІР3 і попереджує фосфорилювання Akt, яка фосфорилює
андрогеновий рецеп...
Набір для визначення
експресії гену –
продукту злиття ERG та
TMPRSS2
The TaqMan® Array Human
Androgens Plate contains 92
a...
• Є фактором репарації
• Для своїх функцій залучає
гістон-деацетилази і таким
чином виконує роль
коактиватора для ряда
тра...
P53 - GUARDIAN OF THE GENOME
•Дуже велика кількість мутацій та варіацій.
•Наслідування за домінантним типом буває в сімейних
формах.
•Не всі варіації п...
Спадкова схильність
ген RNASEL (hereditary prostate cancer
1 locus (HPC1) )
RNase L (латентна
рибонуклеаза) –
експресуєтьс...
РНКаза L пошкоджує рибосомальну РНК, що
призводить до порушень синтезу білків і стресу
ретикулуму. Також вона і ОАS активу...
E265X – веде до появи стоп-кодону
При спадковому раці до 45 %, у здорових 0,5 %
Поліморфізми в РНКазі L
Роль вірусів у розвитку раку
простати
Найбільша роль
у виникненні
раку простати
відводиться
вірусу папіломи
людини
Регуляція тонусу
судин.
Фактори способу
життя 
Венозний застій в ділянці
простати призводить до
місцевого підвищення
конце...
Діагностика
• Пальцове ректальне дослідження
• Біопсія (шкала Глісона)
• УЗД
• Визначення в крові:
• простат-специфічного ...
Лікування. Препарати,
що впливають на
гормони
• Конкуруючі інгібітори
андрогенового рецептору (Флутамід
- нестероїдний, Cy...
Лікування. Препарати, що
впливають на ростові фактори
• Моноклональні антитіла до Her-2/Neu
(Trastuzumab )
• Моноклональні...
Респіраторний синцітіальний вірус
рак передміхурової залози. Prostate cancer
рак передміхурової залози. Prostate cancer
рак передміхурової залози. Prostate cancer
рак передміхурової залози. Prostate cancer
рак передміхурової залози. Prostate cancer
Upcoming SlideShare
Loading in …5
×

рак передміхурової залози. Prostate cancer

1,798 views

Published on

Prostate cancer. Basis of pathogenesis. Review of GWAS results

Published in: Science
  • Be the first to comment

  • Be the first to like this

рак передміхурової залози. Prostate cancer

  1. 1. РАК ПЕРЕДМІХУРОВОЇ ЗАЛОЗИ Василь Нагібін, к.м.н., старший науковий співробітник Інституту фізіології імені О.О.Богомольця
  2. 2. Anthony Browne, Sunday 7 October 2001: “…breast cancer lobby …” October 11, 2012: “…anti-male bias in cancer funding…" Warren Farrell: “…governments unfairly favouring women's health over men's health …"
  3. 3. У 2009-му році на ринку США на сім препаратів проти раку молочної залози лише один проти раку простати У 2001-му році у Британії на 3000 працівників маммологічних установ лише 278 працівників спеціалізованих урологічних онкоцентрів У 2011 –му році в Україні під час благодійних акцій спрямованих на соціальне інформування населення про рак молочної залози зібрано 9 млн. грн., і жодної акції про рак простати чи яєчка Починаючи 3 2004-го року в Австралії
  4. 4. Доброякісна гіперплазія простати Аденокарцинома простати
  5. 5. МОЛЕКУЛЯРНО-ГЕНЕТИЧНІМОЛЕКУЛЯРНО-ГЕНЕТИЧНІ СПАДКОВІ ЗАХВОРЮВАННЯСПАДКОВІ ЗАХВОРЮВАННЯ МОНОГЕННІМОНОГЕННІ 1. АУТОСОМНО-ДОМІНАНТНІ1. АУТОСОМНО-ДОМІНАНТНІ (поліпоз товстого кишківника, пол(поліпоз товстого кишківника, поліікістозкістоз нирок, нейрофіброматоз, родиннанирок, нейрофіброматоз, родинна гіперхолестеринеміягіперхолестеринемія,, синдром Жільбера,синдром Жільбера, короткозорість,короткозорість, далекозорістьдалекозорість та ін.)та ін.) 2. КОДОМІНАНТНІ2. КОДОМІНАНТНІ (дефіцит альфа-1-інгибітора протеїназ,(дефіцит альфа-1-інгибітора протеїназ, серпоподібно-клітинна анемія)серпоподібно-клітинна анемія) 3. АУТОСОМНО-РЕЦЕСИВНІ3. АУТОСОМНО-РЕЦЕСИВНІ (більшість ферментопатій, «хвороби(більшість ферментопатій, «хвороби накопичення», хвороба Вільсона-накопичення», хвороба Вільсона- Коновалова та ін.)Коновалова та ін.) 4. ЗЧЕПЛЕНІ ІЗ СТАТТЮ4. ЗЧЕПЛЕНІ ІЗ СТАТТЮ (агаммаглобулінемія Брутона, синдром(агаммаглобулінемія Брутона, синдром Віскотта-Олдріча, нецукровий діабет,Віскотта-Олдріча, нецукровий діабет, гемофілія А. В, дальтонізм та ін.)гемофілія А. В, дальтонізм та ін.) ПОЛІГЕННІ (мультифакторні)ПОЛІГЕННІ (мультифакторні) атеросклероз, ішемічна хворобаатеросклероз, ішемічна хвороба серця, артеріальна гіпертензія,серця, артеріальна гіпертензія, ПУХЛИНИПУХЛИНИ, цукровий діабет,, цукровий діабет, хронічний гастрит, хронічнийхронічний гастрит, хронічний бронхіт, емфізема легень,бронхіт, емфізема легень, шизофренія, ендогенна депресія,шизофренія, ендогенна депресія, епілепсія таепілепсія та ПРАКТИЧНО УСІ ХРОНІЧНІПРАКТИЧНО УСІ ХРОНІЧНІ ЗАХВОРЮВАННЯЗАХВОРЮВАННЯ
  6. 6. Genome-Wide Association Studies Повногеномний пошук асоціацій
  7. 7. Гени, поліморфізми яких збільшують ризик виникнення раку простати • Транскрипційних факторів • Факторів, що регулюють апоптоз (протеїнкінази PTEN, Аkt та інші, білки регуляції мітохондріальної пори, тощо) • Ферментів репарації та їх регуляторів
  8. 8. Транскрипційні фактори Білки, які мають ДНК-зв’язуючі домени і здатні приєднуватись до певних конкретних ділянок ДНК, регулюючи транскрипцію генів. ЗА ФУНКЦІЯМИ: • Активатори транскрипції • Інгібітори транскрипції ЗА МЕХАНІЗМОМ ДІЇ: • Безпосередньо контролюють зв’язування РНК- полімерази з ДНК • Опосередковано (через залучення коактиваторів або корепресорів) ЗА БУДОВОЮ ДНК-ЗВ’ЯЗУЮЧОГО ДОМЕНА: • “цинкові пальці” (ядерні рецептори) • “лейциновий зіппер” • “вилкоголові” (Forkhead), тощо. • ВСЬОГО БІЛЬШЕ 10 РОДИН.
  9. 9. Гістон-ацетилтрансферази викликають ацетилювання гістонів, зменшення сили зв’язку гістон-ДНК, вивільнення фрагменту ДНК і збільшення транскрипції Гістон-деацетилази діють навпаки Приклади кофакторів для транскрипційних факторів
  10. 10. Основні механізми епігенетичних змін: метилювання генів та модифікація гістонів (ацетилювання, метилювання, фосфорилювання, тощо)
  11. 11. Рецептор вітаміну Д (VDR, або NR1l) Транскрипційний фактор з групи “цинкові пальці” Має близько 200 генів-мішеней
  12. 12. Вітамін Д та його рецептор (VDR, або NR1l) Потребують взаємодії з ретиноїдним рецептором Х Серед генів- мішеней р21 та р27 – інгібітори циклін-залежних кіназ Знижує експресію генів цикліну Е та деяких інших
  13. 13. КЛІТИННИЙ ЦИКЛ
  14. 14. Поліморфізми гену VDR Для всіх поліморфізмів показана асоціація з ризиком виникнення раку простати Ара – найчастіше в популяції і найменший ризик Fok1 до 12 % у хворих
  15. 15. Високий рівень кальцію в плазмі позитивно корелює з розвитком раку простати Низький рівень вітаміну D та низька інсоляція позитивно корелює з розвитком раку простати Переважно пошкодження потенціал- незалежних кальцієвих каналів (TRP, Orai) показане при ракових захворюваннях •Регуляція Т- хелперів й імунне запалення •Регуляція стану ендоплазма- тичного ретикулуму та запалення Роль кальцію у виникненні раку простати
  16. 16. РРАR – рецептори, що активуються пероксисомними проліфераторами
  17. 17. РРАR – рецептори, що активуються пероксисомними проліфераторами Це рецептори до вільних жирних кислот (альфа) та продуктів їх метаболізму – простагландини, лейкотрієни (гама) Потребують взаємодії з ретиноїдним рецептором Х Це транскрипційні фактори з групи таких, що містять домен “цинковий палець”
  18. 18. РРАR – рецептори, що активуються пероксисомними проліфераторами Гени-мішені: Р21 та р27 – інгібітори циклін-залежних кіназ (аналогічно до VDR) та E-cadherin – кальцій-залежна молекула адгезії (має значення для попередження метастазування)
  19. 19. Поліморфізми РРАR гама 8-12 % у людей з раком передміхурової залози, у здорових людей 0,07%
  20. 20. РРАR – рецептори, що активуються пероксисомними проліфераторами Один з поліморфізмів (Pro12Ala) веде до того, що замість коактиватора залучається корепресор і ті самі гени-мішені не зчитуються, а репресуються.
  21. 21. Her-2/Neu – тирозинова протеїнкіназа з родини рецепторів до факторів росту, яка активує майже усі проліферативні каскади. Гіперекспресія цього білка – прогностичний маркер для ряду пухлин Роль жирних кислот в розвитку пухлини: Активація проліферативних каскадів Утворення прозапальних медіаторів
  22. 22. Дієтичні фактори у розвитку раку простати •безпосередня дія хімічних канцерогенів, що містяться у їжі •прозапальні властивості тваринних жирів •надмірна стимуляція неповноцінних PPAR (комбінація спадкового та дієтичного факторів)
  23. 23. ВЕЗАЛІЙ у 1538-му році зробив ілюстрації простати, на яких видно схоже на рак ураження Вперше рак простати описаний в 1853 році, як надзвичайно рідкісна хвороба
  24. 24. Функціонування андрогенового рецептору CREB (cAMP- response element) binding protein (CBP) – транскрипцій ний коактиватор SRC-1 – гістон- ацетилтрансфераза
  25. 25. Будова андрогенового рецептору Кількість САG (глутамін в білку) повторів до 28 в нормі, а менше 15 формує схильність А-G поліморфізм в андроген-чутливому елементі андрогенового рецептора А більше корелює з раком простати, ніж G.
  26. 26. Злиття генів TMPRSS2 та ERG внаслідок делеції, або транслокації фрагменту, що знаходиться між ними Спостерігається досить часто вже при метастазуючих пухлинах простати, навіть запропоновано, як маркер раку простати, але це не безпосередня причина, бо майже немає в сім’ях зі спадковою формою, а зміна, яка відбувається на стадії прогресії
  27. 27. • ETS (erythroblast transformation- specific) – велика група транскрипційних факторів з родини helix-turn-helix, вперше описаний у віруса еритробластозу птахів Е26. • ERG (ETS-related gene) і білок з аналогічною назвою є транскрипційним фактором, що переважно працює в гемопоезі, його генами мішенями є фактори регуляції мітозу та апоптозу. Він стимулює проліферацію, є антиапоптотичним.
  28. 28. Transmembrane protease, serine 2 (TMPRSS2) – трансмембранна серинова протеаза, експресія гену якої регулюється андрогенами (містить androgen-response element). Після саморозщеплення протеолітичний фрагмент цього білка виходить у міжклітинний простір і діє, як матриксна протеаза. Експресується в залозистому епітелії (підшлункова, кишки, тощо). Компонент простасоми
  29. 29. Простасоми – мікровезикули, що вивільняються з епітелію простати і містять компоненти капацитації сперматозоїдів
  30. 30. Протеїнкіназний каскад, що призводить до активації ERG
  31. 31. Phosphatase and tensin homolog (PTEN) дефосфорилює РІР3 і попереджує фосфорилювання Akt, яка фосфорилює андрогеновий рецептор при його димеризації. Мутації PTEN показані при багатьох різних пухлинах
  32. 32. Набір для визначення експресії гену – продукту злиття ERG та TMPRSS2 The TaqMan® Array Human Androgens Plate contains 92 assays to androgen associated genes and 4 assays to candidate endogenous control genes.
  33. 33. • Є фактором репарації • Для своїх функцій залучає гістон-деацетилази і таким чином виконує роль коактиватора для ряда транскрипційних факторів • Активується при фосфорилюванні кіназою АТМ та безпосередньо дволанцюговими розривами ДНК • Є також убіквітин-лігазою, але потребує для цього кофактори Спадкова схильність: Білки системи репарації Гени BRCA (Breast cancer)1 та 2
  34. 34. P53 - GUARDIAN OF THE GENOME
  35. 35. •Дуже велика кількість мутацій та варіацій. •Наслідування за домінантним типом буває в сімейних формах. •Не всі варіації призводять до ризику пухлини. •Переважна асоціація з раком молочної залози, рак простати за асоціаціями з поліморфізмами на третьому місці після підшлункової ВRCA (Breast cancer)1 та 2
  36. 36. Спадкова схильність ген RNASEL (hereditary prostate cancer 1 locus (HPC1) ) RNase L (латентна рибонуклеаза) – експресується тільки під дією інтерферону. Бере участь у противірусному захисті. Розщеплює всі РНК в клітині. Oligoadenylate Synthetase (OAS), що синтезується під дією інтерферону реагує на дволанцюгові РНК
  37. 37. РНКаза L пошкоджує рибосомальну РНК, що призводить до порушень синтезу білків і стресу ретикулуму. Також вона і ОАS активують каспази. ОАS безпосередньо активує ВН-3 аналог Bcl-2
  38. 38. E265X – веде до появи стоп-кодону При спадковому раці до 45 %, у здорових 0,5 % Поліморфізми в РНКазі L
  39. 39. Роль вірусів у розвитку раку простати Найбільша роль у виникненні раку простати відводиться вірусу папіломи людини
  40. 40. Регуляція тонусу судин. Фактори способу життя Венозний застій в ділянці простати призводить до місцевого підвищення концентрації тестостерону.
  41. 41. Діагностика • Пальцове ректальне дослідження • Біопсія (шкала Глісона) • УЗД • Визначення в крові: • простат-специфічного антигену (калікреїн-ІІІ, бере участь в розжиженні слизової пробки в шийці матки) • Beta-microseminoprotein – імуноглобулін звязуючий білок, один з 3 головних у спермі, подібні до інгібіну функції • EN2 – engrailed-like транскрипційний фактор - фактор належить до homeobox-місних генів (послідовність, що спільна для генів, які відповідають за морфогенез), експресується тільки в ембріогенезі, активує NOTCH-каскад, ранній маркер в сечі • Her-2/Neu
  42. 42. Лікування. Препарати, що впливають на гормони • Конкуруючі інгібітори андрогенового рецептору (Флутамід - нестероїдний, Cyproterone acetate - стероїдний) • Інгібітори утворення андрогенів (кетоконазол та інші протигрибкові на основі імідазолу, що є інгібіторами cytochrome P450 14α- demethylase) • Антагоністи гонадоліберину (Abarelix)
  43. 43. Лікування. Препарати, що впливають на ростові фактори • Моноклональні антитіла до Her-2/Neu (Trastuzumab ) • Моноклональні антитіла до EGFR (Cetuximab ) • Інгібітори тирозин-кіназної активності рецепторів до епідерамльного фактору росту (Erlotinib)
  44. 44. Респіраторний синцітіальний вірус

×