Conferencia sulfonilureas y metiglinidas

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  • Type 2 diabetes results from two main pathological processes:
    insulin resistance and pancreatic β cell dysfunction. The use
    of sulphonylureas is based on their insulinotropic action on
    beta cells in the pancreatic islets of Langerhans
  • Under normal physiological conditions, glucose is taken
    up in the pancreatic β cell and is metabolised to generate
    adenosinetriphosphate (ATP). An elevation in intracellular
    ATP leads to closure of the potassium K-ATP channel and
    de-polarisation of the β cell membrane, which is turn leads
    to an influx of calcium ions (Ca2+) and release of Ca2+ from
    intra-cellular stores. The rise in calcium promotes insulin
    release.
  • Sulphonylureas bind to a subunit of the K-ATP
    channel on β cells called SUR1 and promote the closure of
    the K-ATP channel independent of glucose metabolism.
  • The D-phenylalanine derivative A-4166, also known as SDZ DJN 608 and nateglinide was discovered by Ajinomoto (manufacturer of monosodium glutamate and hydrolysed vegetable protein) and is currently being developed jointly with Yamanouchi and Roussel Morishita in Japan, with Brittania in the UK and with Novartis in both Europe and the USA.
    Nateglinide was first launched in Japan in August 1999, where it is co-marketed by Yamanouchi and Nippon HMR under the brand names Starsis® and Fastic®, respectively. Novartis was granted the license to market Starlix® in selected countries in December 1993. The trademark name, Starlix®, will be used by Novartis.
    The discovery of nateglinide was independent from that of the benzoic acid derivative, repaglinide, the latter being derived from the meglitinide portion of the sulfonylurea (SU) molecule. Repaglinide (AGEE 623; Novonorm) originated from Boehringer Ingelheim and was developed by NovoNordisk.
    Nateglinide does not have a SU moiety and is therefore chemically distinct from sulfonylureas and the meglitinide, repaglinide. In addition to being chemically distinct from other oral antidiabetic agents, nateglinide is also pharmacologically distinct. It is these differences that give nateglinide the ability to restore a normal early pattern of insulin secretion and therefore provide optimal efficacy in regulating mealtime glucose spikes.
  • IC 5733 Slide 24:Insulin and Glucose Profiles After Oral Glucose Challenge With and Without Nateglinide
    Uchino et al conducted a study to examine whether nateglinide improves the impairment in early insulin response to orally administered glucose in obese patients with type 2 diabetes. 10 newly diagnosed type 2 diabetic patients had a 75g OGTT twice within 3 days. At the second OGTT, each patient was given 120mg nateglinide. Nateglinide significantly attenuated the post challenge glucose excursion (AUC). By 60 minutes post challenge there were significant reductions in glucose levels in the patients treated with nateglinide compared to controls. IRI (insulin) values were significantly higher at 15 min and 30 min post challenge and significantly lower at 120 min and beyond with nateglinide. The authors concluded that the impairment of early insulin secretion after a glucose load may be responsible for postprandial hyperglycemia in obese type 2 diabetics.
    Note: The authors state that there is a significant difference for nateglinide levels at 120 minutes, although no asterisk denoting a significant difference for this time point appears in the published figure.
     
    Uchino H, et al. Endocrine J. 2000;47:639-641.
  • AUE-R refers to the area under the effect curve relative to predose between 0-4 hours. This is calculated using the trapezoidal rule.
  • The combination data presented in this slide derive from a sub-analysis of Study B351.
  • Conferencia sulfonilureas y metiglinidas

    1. 1. Secretagogos de Insulina: Sulfonilureas y Glinidas. Dr. Sergio A. Bermúdez R. Hosp. Ameijeiras
    2. 2. ANORMALIDADES METABOLICAS DIABETES DEL TIPO 2 RESISTENCIA A LA INSULINA ABSORCION DE AZUCAR DEFICIENCIA DE INSULINA GLUCEMIA SOBREPRODUCCION HEPATICA DE GLUCOSA Haffner SM, et al. Diabetes Care, 1999
    3. 3. FARMACOTERAPIA DIABETES TIPO 2 Tiazolidindionas Inhibidores de las alfa glucosidasa GLUCEMIA Sulfonilureas Meglitinidas Insulina Exogena Biguanidas Sonnenberg and Kotchen. Curr Opin Nephrol Hypertens 1998;7(5):551–5
    4. 4. SULFONILUREAS: mecanismo de acción ABSORCIÓN INTESTINAL UTILIZACIÓN DE LA GLUCOSA POR EL TEJIDO MUSCULAR Y GRASO GLUCEMIA Resistencia a la insulina Resistencia a la insulina PRODUCCIÓN HEPÁTICA DE LA GLUCOSA SECRECIÓN DE INSULINA DeFronzo RA. Diabetes. 1988;37:667-687. Lebovitz HE. In Joslin's Diabetes Mellitus. 1994:508-529.
    5. 5. GLUT-2 Glucosa Glucosa G-6-P Metabolismo Señal(es) Gránulos secretores Secreción de Insulina ATP ADP K+ATP Ca++ Despolarización Ca++ The Effect of Sulphonylureas on the Microvascular and Macrovascular Complications of Diabetes
    6. 6. Punto de unión de ATP Punto de unión de sulfonilurea; Se unen a un receptor en la membrana de la célula Beta SUR1 ,que contiene un Canal de Potasio dependiente de ATP K+ATP SU R Ca++ 1 Despolarización; Activa canal de Calcio voltaje dependiente Ca++ The Effect of Sulphonylureas on the Microvascular and Macrovascular Complications of Diabetes Cardiovasc Drugs Ther (2008) 22:207–213
    7. 7. Sulfonilureas:    Reducen la glucemia de ayuno en 50 – 70 mgr/dl. Reducen la HbA1c entre 1 – 2 %. (Este efecto depende del punto de partida,entre mas alta la glucemia y mas alta la HbA1c,mayor reduccion se consigue). Han demostrado reducir sustancialmente el riesgo de complicaciones microvasculares y tendencia a la reduccion de las macrovasculares.(UPKDS). Sierra ID,Mendivil CO y col. Hacia el manejo practico de la Diabetes Mellitus,2005
    8. 8. Sulfonilureas:    1ra genereracion: Clorpropamida,Tolazamida,Tolbutamida. 2da generacion :Glibenclamida -Gliburida (euglucon 5) y Glicazida(diamicrón) 3ra genereracion:Glimepirida(Amaryl) y Glicazida MR (Diamicrón MR) Sierra ID,Mendivil CO y col. Hacia el manejo practico de la Diabetes Mellitus,2005
    9. 9. Sulfonilureas:  De segunda generacion: − Glibenclamida -Gliburida (euglucon 5); de 2.5 a 20 mgr x dia (20 mgr dosis maxima) - Glicazida (diamicrón) de 80 a 320 mgr dia. Sierra ID,Mendivil CO y col. Hacia el manejo practico de la Diabetes Mellitus,2005
    10. 10. MONOTERAPIA CON GLIBURIDA 300 250 150 200 120 glucosa (mg/dL) 150 insulina90 (µU/mL) 60 100 50 0 30 P<0.001 8 9 10 11 1 2 3 4 AM PM hora del día Antes de gliburida 0 P<0.001 8 9 10 11 1 2 3 4 AM PM hora del día Después de gliburida Jeng C-Y. Diabet Med. 1988;6:303-308.
    11. 11. Glimepirida (Amaryl)    Es una sulfonilurea de última generación. No restablece la primera fase de secreción de insulina. Se administra por vía oral .Tabs de 2 y 4 mgr; dar entre 1 y 8 mgr una vez al dia (antes del desayuno).    Se absorbe rápidamente. Efecto reductor máximo entre las 2 a 3 horas y detectado a las 24 horas después de una dosis única. Se metaboliza en el hígado y se excreta por vía renal en un 60%.
    12. 12. Glicazida modificada.Glicazida MR, (Diamicron MR)   Es el primer antidiabético oral en el cual se emplea una matriz hidrofílica. Se administra una sola vez al día (tab. 30 mgr) Dosis max 120 mgr x día.    Restaura la primera fase de la secreción de insulina. Notable neutralidad con el peso. Disminución del riesgo de hipoglucemia.
    13. 13. Ventajas Glicazida MR y Amaryl (Sulfonilureas de 3ra generación):     Una sola toma diaria. Corrección de la primera fase de secreción de insulina.(Glicazida MR). Menor riesgo de hipoglucemia. Menor ganancia de peso con Amaryl (Glimepirida) Sierra ID,Mendivil CO y col. Hacia el manejo practico de la Diabetes Mellitus,2005.
    14. 14. TERAPIA DE COMBINACIÓN: SULFONILUREA CON INSULINA 300 * 250 Glucosa en ayunas 200 (mg/dL) Placebo/insulina Glimepirida (Amaryl)/insulina * 150 100 100 75 Dosis de insulina 50 (U/d) * * * 12 16 Semanas 20 * * * † 25 0 0 4 *P<0.001; †P<0.05 8 24 Riddle MC et al. Diabetes Care. 1998;21:1052-1057.
    15. 15. SULFONILUREAS: EFICACIA   Solo un ~ 50% de pacientes llegan a un control adecuado. ~15%-20% no responden Lebovitz HE. In: Joslin's Diabetes Mellitus. 1994:508-529.
    16. 16. SULFONILUREAS: CONSIDERACIONES     Hipoglucemia Hiperinsulinema Aumento de peso Falta de eficacia con el tiempo United Kingdom Prospective Diabetes Study Group. BMJ. 1995;310:83-88. Physicians’ Desk Reference ®, 1998.
    17. 17. Glucosa Postprandial Relevancia Emergente Es la anormalidad glucémica detectable más precozmente ♠ Mejor correlación con la HbA1c ♠ Se asocia al desarrollo de complicaciones diabéticas ♠ Su manejo mejora el control glucémico ♠ Avignon A, Diabetes Care 1997;20:1822
    18. 18. MEGLITINIDAS:Mecanismo de Acción ABSORCIÓN INTESTINAL UTILIZACIÓN DE LA GLUCOSA POR EL TEJIDO MUSCULAR Y GRASO GLICEMIA PRODUCCIÓN HEPÁTICA DE LA GLUCOSA Resistecia a la insulina Resistencia a la insulina SECRECIÓN DE INSULINA Wolffenbuttel BHR. Eur J Clin Pharmacol. 1993;45:113-116.
    19. 19. Punto de unión de ATP Punto de unión de repaglinida; Concepto “Fast in-Fast out” Punto de unión de sulfonilurea K+ATP Kir 6 .2 SU R 1 Ca++ Despolarización Ca++
    20. 20. REPAGLINIDA: Consideraciones       Derivado del acido benzoico,es decir ,de la parte NO SULFONILUREA de la GBC. Se da 1 a 30 minutos antes de cada comida: 2, 3, o 4 veces/día. (Cuando se omite la comida no es necesario) Dosis: 0.5 a 4 mg antes de las comidas (<16 mg/D) Mayor costo Hiperinsulinemia y ganancia de peso Hipoglucemia.
    21. 21. Repaglinida: Transformación rápida en 3 metabolitos con limitada actividad hipoglucémica Repaglinida 90% de la excrecion Biliar  Excrecion renal oscila en un 8 y 10 % La farmacocinética no se modifica en presencia de daño renal o hepàtico ligero (debe ser usada cuidadosamente en pacientes con insuficiencia hepática) .
    22. 22. Repaglinida HbA1c (%) Glucemia ayuno (mmol/l) Insulina ayuno (m u/l) • Menos Hipoglucemia • Control Postprandial • Util con creatinina ligeramente elevadas,se puede emplear en pacientes con insuficiencia renal. 0.3 4.04 0.3 0.4 4.23 0.5 P= 0.006 Moses R et al Diabetes Care 1999;22(1):119 1.4 2.2 Metformina Repaglinida Combinada 12 semanas: 83 DM-2
    23. 23. Nateglinida:   Derivado (aminoácido) D-Fenilalanina Actúa directamente sobre la célula Beta estimulando la secreción de insulina: − rápida − Depende de los niveles de glucosa − Reversible rápidamente cuando caen los niveles de glucosa  Administrar justo antes de las comidas  controla la hipergluglucemia postprandial resultando: − Mejoría del control glucémico − Bajo riesgo de hipoglucemia -
    24. 24. NATEGLINIDA:   Excreción primordialmente renal (84%).No se recomienda su uso en pacientes con insuficiencia renal. Tomar igual, 1 tab de 1 a 30 mtos antes de cada comida principal.  Si no hay comida,no hay medicamento.  Tabletas de 120 mgrs Dosis máxima; 360 mgrs.   Si la comida se obvia después del medicamento, se libera una mínima cantidad de insulina. Costo, ganancia de peso e hipoglucemia.
    25. 25. Perfiles de Glucosa e Insulina después de PTG oral en pacientes con diabetes tipo 2 Insulina (µU/ml) 90 80 70 60 50 40 30 20 10 0 * * * Glucosa (mg/dl) 350 * * Nateglinida 120 mg 300 250 Placebo 200 150 ** * **p<0.003 * 100 50 *p<0.05 N=10 0 30 60 90 120 150 180 Tiempo (minutos) Uchino H et al. Endocrine J 2000;47:639–41 * * ** ** 0 0 30 60 90 120 150 180 Tiempo (minutos)
    26. 26. AUE-R (0–4h) para plasma insulina (µU•h/ml) Nateglinida: La acción es dependiente de glucosa en diabetes tipo 2 14 0 12 0 Placebo (n=7) Nateglinida 120 mg n=7 p<0.05 versus placebo 10 0 80 60 40 ns 20 0 Comida Keilson L, et al. J Clin Endocrinol Metab 2000;85:1081–6 Ayuno
    27. 27. Comparación entre Nateglinida y Gliburida sobre la potenciación de la secreción de insulina. 300 Cambio desde el nivel basal en insulina AUC (0–12 horas) después de 8 semanas de tratamiento. Nateglinida 120 mg (n=51) 200 150 Glyburida 10 mg (n=50) 100 50 ∆ Insulina (pmol/l) 250 0 Placebo (n=51) –50 0 2 4 6 Tiempo (horas) 8 10 12 Hollander P et al. Diabetes Care 24:983-9 88,
    28. 28. Comparación de nateglinida y metformina sobre Glucosa de ayuno y PP: acciones complementarias FPG (mmol) PPG** (mmol•h/l) Cambio desde nivel basal 1 0 –1 –2 * Placebo (n=172) Nateglinida 120 mg a.c. (n=179) *† Metformina 500 mg t.i.d. (n=178) *§ –3 * ‡ ¶ Nateglinida 120 mg a.c. + metformina 500 mg t.i.d. (n=172) *p<0.05 vs placebo; † p<0.05 vs nateglinida; ‡ p<0.05 vs monoterapia; § p<0.05 vs metformina; ¶ p<0.05 vs placebo y metformina Horton ES, et al. Diabetes Care 2000;23:16 60–5
    29. 29. Nateglinida mejora la secreción temprana de insulina: Potenciación de la primera fase después de TTGIV Pacientes con DM tipo 2 70 N=20 Insulina (mU/ml) 60 placebo 50 nateglinide 120 mg at -15 min 40 glyburide 10 mg at -30 min 30 ↑ glucosa IV 20 Nateglinida > Placebo entre 0-30 min (300 mg/kg) 10 0 -30 -25 -20 -15 -10 -5 0 5 tiempo (minutos) Kahn SE, et al. Diabetes 2000;49(suppl 1):Abstract 457 10 15 20 25 30
    30. 30. Nateglinida:potenciación de la primera fase de secreción de insulina después de TTG-IV Pacientes con diabetes tipo 2 70 Insulina (mU/ml) 60 50 N=20 40 30 ↑ glucosaPlacebo IV 20 Nateglinida (300 mg/kg) 10 Glyburide 0 -30 0 30 60 90 120 150 180 210 240 270 300 Tiempo (minutos) Kahn SE, et al. Diabetes 2000;49 (suppl 1):Abstract 457
    31. 31. Comparación entre Nateglinida y Gliburida sobre la potenciación de la secreción de insulina. 300 Cambio desde el nivel basal en insulina AUC (0–12 hours) después de 8 semanas de tratamiento. Nateglinida 120 mg (n=51) 200 150 Glyburida 10 mg (n=50) 100 50 ∆ Insulina (pmol/l) 250 0 Placebo (n=51) –50 0 2 4 6 Tiempo (horas) Hollander P et al. Diabetes Care 24:983-9 88, 2001 8 10 12
    32. 32. Comparación de nateglinida y metformina sobre HbA1c Acciones complementarias. HbA 1c Basal 8.1–8.3% 1 Modificación (%) 0.5 0 –0.5 * –1 –2 –0.8 *† Placebo (n=172) Nateglinida 120 mg a.c. (n=179) –1.4 *‡ Metformina 500 mg t.i.d. (n=178 ) –3 Nateglinida 120 mg a.c. + metformina 500 mg t.i.d. (n=172) *p<0.05 vs placebo; † p<0.05 vs nateglinida; ‡ p<0.05 vs monoterapia Horton ES, et al. Diabetes Care 2000;23:16 60–5
    33. 33. Cambio de HbA1c pacientes sin tratamiento seguidos por 6 meses HbA 1c Basal 8.1–8.3% Cambio promedio HbA 1c (%) 0.5 +0. 3 Placebo (n=98) 0 Nateglinida 120 mg a.c. (n=99) Metformina 500 mg t.i.d. (n=98) –0.5 Nateglinida 120 mg a.c. + metformina 500 mg t.i.d. (n=8 1) –1.0 – 0.8* – 0.8* –1.5 –1.6* † –2.0 Horton ES, et al. Diabetes Care 2000;23:16 60–5; *p<0.0001 vs placebo
    34. 34. Pacientes que alcanzaron meta de HbA 1c < 7% : Sin tratamiento previo HbA 1c Basal 8.1–8.3% HbA 1c < 7% endpoint (%) 100 Placebo (n=98 ) Nateglinida 120 mg a.c. (n=99) 80 Metformina 500 mg t.i.d. (n=9 8) Nateglinida 120 mg a.c. + metformina500 mg t.i.d. (n=8 1) 60 40 20 0 Horton E, et al. ADA 2001 (accepted abstract)
    35. 35. Cambio de HbA1c diabéticos tipo 2 – HbA1c basal > 9.5% 0 0.5 Promedios HbA 1c (%) – 1.0 +0.2 – 1.5 Placebo (n=27) – 2.0 – 2.5 Nateglinida 120 mg a.c. (n=25) –1.2* Metformina 500 mg t.i.d. (n=34) – 1.3* Nateglinida 120 mg a.c. + metformina 500 mg t.i.d. (n=27) – 2.3* Horton ES, et al. Diabetes Care 2000;23:1660–5 *p<0.0001 vs placebo
    36. 36. Cambio promedio HbA 1c (%) Nateglinida y metformina: Cambio similar en HbA1c después de 52 semanas: Pacientes sin tto. 0.4 0 Placebo n=33 Metformina 500 mg tid n=46 –0.4 Nateglinida 120 mg c.c n=42 –0.8 –1.2 ns 0 8 12 52 Foley J, et al. Submitted to EASD 2001 16 24 Semanas 28 36
    37. 37. Nateglinida vs Repaglinida      Estimulación de la secreción de insulina más rápida y más corta. Menor excursión de glucemia relacionada con las comidas. Poco efecto estimulador de la insulino-secreción en ayuno. Respuesta secretora más fisiológica. Reducción potencial del riesgo de hipoglucemia postabsortiva. Kalbag J.B. Diabetes Care 2001, 24(1):73-77
    38. 38. Indicaciones más apropiadas para Meglitinidas:      Pacientes con diabetes mellitus tipo 2 (obesos y no obesos) tratados previamente con dieta y ejercicios sin lograr metas de control. Hiperglucemia ligera a moderada con glucemia de ayuno cercana a la meta. Ancianos. En combinacion con metformina ; en pacientes con hiperglucemia ligera a moderada,preferentemente con IMC >27,cuando con el plan de dieta ,ejercicio y metformina ,no se logran las metas. Pacientes tratados inadecuadamente con metformina.
    39. 39. Indicaciones más apropiadas para Meglitinidas:   En combinacion con Insulina, en los pacientes con Diabetes Mellitus tipo 2, preferentemente con IMC < 27cuando con el plan de la dieta ,ejercicios e insulina no se logran las metas. Con Tiazolidindionas, en los pacientes con diabetes tipo 2,cuando con el plan de alimentación,ejercicio y Tiazolidindionas no se logran las metas de control.
    40. 40. Secretagogos No-Sulfonilureas       Más costosos. No son efectivos en pacientes que ya reciben sulfonilureas. Posiblemente menor ganancia de peso que sulfonilureas. Aprobados para uso combinado a Metformina. Preferible en pacientes con esquema de alimentación irregular. Reducción equivalente de HbA1c a Sulfonilureas Inzucchi SE. JAMA 2002;287(3):360-372
    41. 41. GRACIAS.

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