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UTILIDAD DE LA GRANADA EN ONCOLOGIA UROLOGIA Y ANDROLOGIA

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El árbol de granada posee efectos medicinales conocidos desde hace miles de años y referidos en Antiguo Testamento, Torá y Talmud.

Dioscórides describe las propiedades terapéuticas de la granada en Materia médica (+ 600 remedios vegetales) (77-78 DC). En Medicina Ayurvédica se considera la granada como una farmacia en si misma. Posee más de 100 compuestos fotoquímicos: 1- Polifenoles; 2- Flavonoides: a- antocianidinas (delfinidina, cianidina, pelargonidina), b- flavonoles (luteína, Quercetin y kaempferol); 3- Taninos condensados (proantocianidinas); 4- Taninos hidrolizables (TH) (elagitaninos, punicalaginos, galotaninos); 5- Esteroides (estradiol, estriol, estrona, testosterona, ácido ursólico) y 6- Catequinas. Los taninos hidrolizables son los polifenoles predominantes responsables de >90% de la actividad antioxidante. Los Punicalaginos son los responsables del 50% de la capacidad antioxidante de la granada. Las semillas poseen ácidos grasos (>65% ácico punícico). Además existen fotoquímicos en cáscara, pieles, hojas, corteza. Los polifenoles están asociados con menor riesgo a desarrollar enfermedades inflamatorias, cardiovasculares, neurodegenerativas y tumores. Los efectos antitumorales de la granada son: 1- Antiproliferativos y pro-apoptosis; 2- Inhibición factor nuclear κB (NF-κB); 3- Anti-angiogénesis; Anti invasión tumoral. Efectos antiproliferativos: detención del crecimiento. La apoptosis es la muerte celular inducida (suicidio). Diferentes partes de la granada (fruta, pieles, cáscara, semillas) al natural y fermentadas presentan efectos antiproliferativos y pro-apoptosis en estudios in vivo e in Vitro. Se han estudiados los efectos en los siguientes tumores: próstata, mama, colon, pulmón y piel. En el cáncer de próstata se han estudiados los efectos antiproliferativos y pro-apoptopsis en células hormono sensibles y hormono resistentes sin afectar a células prostáticas normales. Los animales que bebían zumo de granada mostraban reducción del 85% en el PSA frente a los que bebían agua. Las urolitinas (metabolitos ác. Elágico) inhiben cáncer de próstata. La inducción de apoptosis se realiza a través de inhibición del IGF. En cáncer de mama el aceite de semillas presenta efecto antitumoral en células de cáncer de mama. El extracto de toda la granada ofrece mejor resultado que por separado. El aceite de semillas, zumo natural o fermentado, inhiben síntesis de estrógenos y actividad de aromatasa. El zumo fermentado inhibe en 90% proliferación celular y en 47% la formación de tumores inducidos por el carcinógeno DMBA. En cáncer de colon el aceite de semillas suprime carcinogénesis colónica.

Todos los componentes de la granada inducen apoptosis celular. Los elagitaninos y sus metabolitos (urolitinas A y B) inhiben la proliferación e inducen apoptosis en células HT-29. Se ha observado además que la granada mejora la función eréctil y la calidad del semen.

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UTILIDAD DE LA GRANADA EN ONCOLOGIA UROLOGIA Y ANDROLOGIA

  1. 1. UTILIDAD DEL ZUMO DE GRANADA EN ONCOLOGIA, UROLOGIA Y ANDROLOGIA Gilberto E. Chéchile Toniolo Instituto de Enfermedades Prostáticas. Instituto Médico Tecnológico. Barcelona
  2. 2. Granada en medicina • Árbol nativo desde los Himalayas al norte de India hasta Irán. Extendido a cuenca Mediterránea, sudeste Asiáti- co, África tropical y USA • Efectos medicinales conocidos desde hace miles de años y referidos en Antiguo Testamento, Torá y Talmud • Dioscórides describe las propiedades terapéuticas de la granada en Materia médica (+ 600 remedios vegetales) (77-78 DC) En Medicina Ayurvédica se considera la granada como una farmacia en si misma
  3. 3. Constituyentes fitoquímicos • Mas de 100 compuestos fitoquímicos • Polifenoles 1 - Flavonoides a- antocianidinas (delfinidina, cianidina, pelargonidina) b- flavonoles (luteína, Quercetin y kaempferol) 2- Taninos condensados (proantocianidinas) 3- Taninos hidrolizables (TH) (elagitaninos, punicala- ginos, galotaninos) • Esteroides (estradiol, estriol, estrona, testosterona, ácido ursólico) • Catequinas
  4. 4. Constituyentes fitoquímicos • TH son los polifenoles predominantes responsa- bles de >90% de la actividad antioxidante. • Punicalaginos: responsables del 50% de la capacidad antioxidante de la granada. • Semillas: ácidos grasos (>65% ácico punícico) • Fitoquímicos en cáscara, pieles, hojas, corteza • Polifenoles asociados con menor riesgo a desa- rrollar enfermedades inflamatorias, cardiovascu- lares, neurodegenerativas y tumores
  5. 5. Granada en medicina ARTÍCULOS PUBLICADOS ( www.pubmed.com) AÑOS Granada Granada y cáncer Antes 1990 12 1 1991-1995 6 2 1996-2000 18 1 2001-2005 111 22 2006-2010 319 61 TOTAL 466 87 Fuente: National Library of Medicine. Consultado en Febrero de 2011
  6. 6. Efectos antitumorales de la granada • Antiproliferativos y pro-apoptosis • Inhibición factor nuclear κB (NF-κB) • Anti-angiogénesis • Invasión tumoral
  7. 7. Efectos antitumorales de la granada • Antiproliferativos y pro-apoptosis • Inhibición factor nuclear κB (NF-κB) • Anti-angiogénesis • Invasión tumoral
  8. 8. Efectos antiproliferativos y pro- apoptosis • Antiproliferativo: detención del crecimiento. • Apoptosis: muerte celular inducida (suicidio). • Diferentes partes de la granada (fruta, pieles, cáscara, semillas) al natural y fermentadas. • Estudios “in vitro” e “in vivo” (con animales). • Tumores estudiados: próstata, mama, colon, pulmón y piel.
  9. 9. Cáncer de próstata • Efectos antiproliferativos y pro-apoptopsis en células hormono sensibles y hormono resistentes sin afectar a células prostáticas normales (Albrecht, J Med Food 2004) • Animales que bebían zumo de granada mostraban reducción del 85% en el PSA frente a los que bebían agua (Malik, Proc Natl Acad Sci 2005) • Urolitinas (metabolitos ác. Elágico) inhiben cáncer de próstata (Seeram, J Agric Foof Chem 2007) • Inducción de apoptosis a través de inhibición del IGF (Koyama, Growth Horm IGF Res 2010)
  10. 10. Cáncer de mama • Aceite de semillas: efecto antitumoral en células de cáncer de mama (Metha, Eur J Cancer Prev 2004 ) • Extracto de toda la granada (EG), mejor resul- tado que por separado (Jeune, J Med Food 2005) • Aceite de semillas, zumo natural o fermentado, inhiben síntesis de estrógenos y actividad de aromatasa (Kim, Breast Cancer Res Treat 2002) • Zumo fermentado inhibe en 90% proliferación celular y en 47% la formación de tumores inducidos por el carcinógeno DMBA (Kim, Breast Cancer Res Treat 2002)
  11. 11. Cáncer de pulmón y piel • EG disminuye viabilidad celular en cáncer de pulmón (Khan, Carcinogenesis 2007) • Reducción en 62% del número de tumores de pulmón inducidos por exposición a carcinógenos (Khan, Cancer Res 2007) • Aceite de semillas reduce incidencia y número de tumores de piel en un modelo de carcinogé- nesis en ratones (Hora, Cancer Sci 2004) • EG protege contra daños por radiación UV (Syed, Photochem Photobiol 2006)
  12. 12. Cáncer de colon • Aceite de semillas (AS) suprime carcinogénesis colónica (Kohno, Cancer Sci 2004) • Todos los componentes de la granada inducen apoptosis celular (Shishodia, 2006) • Elagitaninos y sus metabolitos (urolitinas A y B) inhiben proliferación e inducen apoptosis en células HT-29 ( Kasimsetty, J Agric Food Chem 2010)
  13. 13. Efectos antitumorales de la granada • Antiproliferativos y pro-apoptosis • Inhibición factor nuclear κB (NF-κB) • Anti-angiogénesis • Invasión tumoral
  14. 14. Efectos sobre el NF-κB • Factor de transcripción activado por estímulos (carcinógenos, radiación, inflamación, etc). • Activado en varios tumores, regula la expresión de > 200 genes que participan en control de sis- tema inmune, proliferación, apoptosis, invasión tumoral y metástasis. • En células normales se encuentra inactivado por la unión con proteína inhibidora en citoplasma. • Al activarse se libera y pasa al núcleo donde participa en la transcripción de diferentes genes.
  15. 15. Granada inhibe NF-κB • ZG y TH suprimen activación de NF-ĸB en células de cáncer de colon (Shishodia, 2006) • EG inhibe activación NF-ĸB en células cáncer de pulmón y mama y en ratones implantados con cáncer de pulmón (Khan, Integr cancer Ther 2009) • ZG y EG inhiben NF-ĸB y viabilidad celular en cáncer de próstata in vitro e in vivo (Rettig, Mol Cancer Ther 2008) • Activación de NF-ĸB es factor de riesgo de progresión en pacientes operados por Ca. P. ( Fradet, Clin Cancer Res 2004, Domingo, Br J Cancer 2005 )
  16. 16. Efectos antitumorales de la granada • Antiproliferativos y pro-apoptosis • Inhibición factor nuclear κB (NF-κB) • Anti-angiogénesis • Invasión tumoral
  17. 17. Angiogénesis • Creación de nuevos vasos sanguíneos (angio- génesis) fundamental para crecimiento de tumo- res >200 micras. • Hipoxia mecanismo de progresión en 70%. • Hipoxia estimula angiogénesis y activa factores de transcripción HIF 1α y 1β que activan genes de angiogénosis (VEGF) y de invasión. • Microvasos tumorales desorganizados por lo que generan mas hipoxia y mas angiogénesis.
  18. 18. Granada inhibe angiogénesis • AS y extracto fermentado reducen angio- génesis en células de cáncer de mama estrógeno sensibles y estrógeno resisten- te (Toi, Carcinogénesis 2003) • EG inhibe proliferación de células endote- liales y de células de Ca. próstata hormo- no sensible en hipoxia (Sartippour, Int J Oncol 2008). • También se reducía HIF 1α y VEGF.
  19. 19. Granada inhibe angiogénesis • EG en ratones implantados con ca. P. re- duce volumen tumoral, densidad de vasos sanguíneos, HIF 1α y VEGF (Sartippour, Int J Oncol 2008). • EG reduce 78% densidad de microvasos y expresión de VEGF en ratones con cáncer de pulmón primario (Khan, Cancer Res 2007)
  20. 20. Efectos antitumorales de la granada • Antiproliferativos y pro-apoptosis • Inhibición factor nuclear κB (NF-κB) • Anti-angiogénesis • Invasión tumoral
  21. 21. Invasión tumoral • Células tumorales secretan metaloproteinasas para invadir matrix extracelul. y tejidos vecinos. • EG inhibe metaloproteinasas (Ahmed, J Nutr 2005) • Varios componentes de granada inhibieron inva- sión de células de Ca. Prós. hormono resistente (Lansky, Invest New Drugs, 2005) (Albrecht, J Med Food 2005). • EG disminuye invasión tumoral dosis depen- diente (hasta 46%) en modelo in vitro de células de cáncer de mama (Khan, Integr Cancer Ther, 2009)
  22. 22. Granada en cáncer de próstata • Estudio clínico Fase II. (Pantuck, Clin Cancer Res 2006) • N= 46 casos con cáncer de próstata y fracaso del tratamiento inicial • Tratamiento: 240 ml ZG. PSA cada 3 meses • 16 casos (35%) reducción PSA • Duplicación de PSA. De 15 meses a 54 meses • Prolongación del estudio en 2008: 68 meses
  23. 23. Granada en cáncer de próstata Conclusiones del estudio ZUMO DE GRANADA RETRASA PROGRESION CÁNCER DE PRÓSTATA EN PACIENTES QUE HABÍAN FRACASADO AL TRATAMIENTO INICIAL
  24. 24. Granada en andrología Efectos sobre la disfunción eréctil Efectos sobre la calidad del semen
  25. 25. Granada en disfunción erectil • Estrés oxidativo en la etiología de la dis- función eréctil (DE) arteriogénica. • Acumulación de productos oxidativos en los cuerpos cavernosos de pacientes con DE de causa vascular. • Antioxidantes pueden ser útiles en la prevención de la DE y de la fibrosis de los cuerpos cavernosos.
  26. 26. Granada en disfunción eréctil • ZG superior que arándanos, naranja, té verde y vino tinto para retirar radicales libres, reducir la oxidación de la lipoproteína de baja densidad e inhibir el estrés oxidativo en macrófagos. • En conejos, ZG aumenta el flujo sanguíneo en el cuerpo cavernoso (CC), mejora la respuesta eréctil y la relajación del músculo liso en los ani- males con DE y en el grupo control. Previene fibrosis CC en grupo con DE Azadzoi, J Urol 2005
  27. 27. Granada en disfunción eréctil • Estudio piloto con 53 varones que presentaban DE leve o moderada y que consumieron ZG o placebo durante dos períodos de 4 semanas separados por un período de dos semanas sin tratamiento. • Valoración con cuestionario IIEF y GAC • 42 pacientes mejoraron, 25 habían consumido ZG. Los síntomas mejoraron mas en el grupo del ZG, aunque las diferencias no alcanzaron significación estadística (p=0,058) Foster, Int J Impot Research 2007
  28. 28. Granada en disfunción eréctil • Efectos granada contra el estrés oxidativo en conejos con DE de etiología vascular. • Tratamiento 8 semanas con EG o agua. • Al finalizar el tratamiento se midió el flujo sanguíneo al pene y la actividad eréctil. Se determinaron los productos oxidativos y los genes que responden al daño oxidativo. Zhang, Int J Androl 2010
  29. 29. Granada en disfunción eréctil • Tratamiento con EG mejoró significativa- mente el flujo sanguíneo al CC, la activi- dad eréctil, la relajación del músculo cavernoso y la fibrosis. • No se alcanzó la normalización de los va- lores que les corresponden a los controles sin DE. Zhang, Int J Androl 2010
  30. 30. Granada y calidad del semen • Efectos del ZG sobre diferentes parámetros del semen en 28 ratas macho sanas divididos en cuatro grupos. Tratamiento 7 semanas con diferentes concentraciones de ZG o agua. • Al final del estudio se sacrificaron todos los animales, se pesaron los órganos sexuales y se estudió la calidad del semen, la densidad de células espermatogénicas y la actividad de las enzimas antioxidantes Turk, Clin Nutr 2008
  31. 31. Granada y calidad del semen Animales con ZG mostraron incremento de: • concentración de espermatozoides • movilidad • densidad de las células espermatogénicas • diámetro de las túbulos seminíferos • grosor de las capas de células germinales • actividad de las enzimas antioxidantes (glutatión peroxidada y catalasas) Turk, Clin Nutr 2008
  32. 32. Conclusiones granada en andrología ESTUDIOS CLÍNICOS DEBEN INTENTAR REPRODUCIR ESTOS RESULTADOS EXPERIMENTALES
  33. 33. Estudios clínicos en curso utilizando zumo de granada • 29 ensayos clínicos utilizando ZG • 9 estudios en cáncer de próstata: - 6 en fracaso del tratamiento inicial (↑ PSA) - 1 en pacientes antes de cirugía radical - 1 en pacientes con cáncer localizado que no han recibido ningún tratamiento -1 suplementación de la dieta con fitoquí- micos y ácidos grasos poli-insaturados.
  34. 34. Estudios clínicos en curso utilizando zumo de granada • 6 estudios en diabéticos. • 3 estudios en infección por virus • 1 Hiperplasia benigna de próstata • 1 Grosor de las paredes de la carótida. • 1 Cardiomiopatía crónica complicada con insuficiencia renal • 1 en estreñimiento wwww.clinicaltrials.gov. Consultado en 02/11
  35. 35. Estudios clínicos en curso utilizando zumo de granada • 1 Injuria cerebral en fetos con restricción del crecimiento intrauterino • 1 Riesgo de enfermedad cardiovascular • 1 Linfoma • 1 Estrés oxidativo en hemodiálisis • 1 Función física y mental de adultos • 1 Capacidad oxidativa de la dieta. • 1 en disfunción eréctil
  36. 36. Nuestra experiencia • Iniciar en todos los casos al finalizar el tratamiento (cirugía o radioterapia) • Antecedentes familiares de cáncer de próstata o mama aumenta riesgo por lo que estaría indicado iniciar tratamiento • 45 pacientes con tumores tratados con concentrado parcialmente fermentado • No útil en pacientes con ca. avanzado
  37. 37. Caso 1 (L.C.T.) • 67 años. PSA inicial 6,08 • Prostatectomía radical (Octubre 2007) • Patología: adenocarcinoma Gleason 3+4 • Inicio granada: 24-10-08
  38. 38. Caso 1 (L.C.T.) VARIACION DE PSA 0,07 0,07 0,05 0,05 0,06 0,08 0,09 0,08 0,09 0,00 meses PSA 0,20 3 6 9 12 15 18 21 24
  39. 39. Caso 2 (J.D.S.) • 70 años. PSA inicial 11 • Prostatectomía radical (Mayo 2007) • Patología: adenocarcinoma Gleason 3+4 • Estadio pT2c • Inicio granada: 12-06-2009
  40. 40. (Caso 2) J.D.S. VARIACION DE PSA 0 0,05 0,1 0,15 0,2 0,25 INICIO 3 6 12 18 MESES
  41. 41. Caso 3 (G.A.M.) • 62 años. PSA inicial 7,96 • Prostatectomía radical (Abril 2007) • Patología: adenocarcinoma Gleason 3+3 • Estadio pT2c • Inicio granada: 03-10-2010
  42. 42. (Caso 3) G.A.M. VARIACION DE PSA 0 0,05 0,1 0,15 0,2 INICIO 6 12 18 MESES 0,11 0,16 0,16
  43. 43. Caso 4 (J.M.B.) • 73 años. PSA inicial 4,16 • Radioterapia externa (2000) • BAC hasta Septiembre de 2003. • Fracaso de BAC y elevación progresiva de PSA entre 2003 y 2006. • HIFU (Marzo 2007). PSA indetectable hasta Marzo de 2009. • Inicio granada: 13-03-2009
  44. 44. Caso 4 (J.M.B.) VARIACION PSA 0 0,2 0,4 0,6 0,8 1 1,2 INICIO 3 6 12 18 24 MESES PSA 0,35 0,34 0,30 0,80 0,90 1,1
  45. 45. Conclusiones • Notable incremento de estudios sobre los efectos de la granada en medicina en los últimos 10 años. • En oncología importantes efectos antipro- liferativos, pro-apoptóticos, antiangiogéni- cos y sobre la invasión tumoral. • En andrología, alentadores resultados experimentales
  46. 46. Conclusiones Estudios clínicos y epidemiológicos en marcha actualmente deben confirmar los resultados demostrados a nivel experimental

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