PROTOCOLE :PROTOCOLE :
STATUS ÉPILEPTICUSSTATUS ÉPILEPTICUS
Quelle est lQuelle est l’’évidence ?évidence ?
Arielle Lévy MD.Arielle Lévy MD.
Urgence CHU Sainte-JustineUrgence CHU Sainte-Justine
juillet 2017juillet 2017

DÉMON DE LDÉMON DE L’’ÉPILEPSIEÉPILEPSIE

ObjectifsObjectifs
1.1. Définir le SE et ses causes les plus fréquentesDéfinir le SE et ses causes les plus fréquentes
1.1. Connaître les AED et leurs indicationsConnaître les AED et leurs indications
2.2. Revoir les interventions thérapeutiques basées surRevoir les interventions thérapeutiques basées sur
des données probantesdes données probantes
 Medicaments de 1e,2e et 3e ligneMedicaments de 1e,2e et 3e ligne
4. Connaître les indications des différents AED4. Connaître les indications des différents AED
 Selon lSelon l’’âgeâge
 Selon les circonstancesSelon les circonstances
5. Réviser l5. Réviser l’algorithme et ses modifications 2017 pour’algorithme et ses modifications 2017 pour
la prise en charge du SE au CHU Sainte-Justinela prise en charge du SE au CHU Sainte-Justine

Status épilepticusStatus épilepticus
ÉpidémiologieÉpidémiologie
 73/100,000 par année É.U73/100,000 par année É.U
 150/100,000 < 2 ans150/100,000 < 2 ans
 55,000 décès annuellement EU55,000 décès annuellement EU
 21% ont < 1 an21% ont < 1 an
 64% < 6 ans64% < 6 ans
 10-20% des enfants10-20% des enfants
épileptiquesépileptiques
 70% si début épilepsie < 1 an70% si début épilepsie < 1 an
Singh et al. Curr Neurol Neurosci RepSingh et al. Curr Neurol Neurosci Rep
2009: 137-442009: 137-44

Status Epilepticus
Définition
 Toute convulsion  30 minToute convulsion  30 min
 Deux convulsions ou plusDeux convulsions ou plus
sans retour à un état desans retour à un état de
conscience normalconscience normal
Rivello et al. Neurology 2006; 67:1542-50Rivello et al. Neurology 2006; 67:1542-50
SE PRÉCOCESE PRÉCOCE
 Cessent rarement si > 5 minCessent rarement si > 5 min
 Convulsions continues ouConvulsions continues ou
intermittentes > 5 minutesintermittentes > 5 minutes
SANS retour à un état deSANS retour à un état de
conscience normal entre lesconscience normal entre les
convulsionsconvulsions
Sofou et al. J Child Neurol 2009;24:918-26Sofou et al. J Child Neurol 2009;24:918-26

Status épilepticusStatus épilepticus
TypesTypes
 70% tonico-cloniques généralisées70% tonico-cloniques généralisées
 Si partielles 85% se généralisentSi partielles 85% se généralisent
 Toniques, myo-cloniques sont raresToniques, myo-cloniques sont rares
 Non convulsifs:Non convulsifs:
– AbsenceAbsence
– Crise partielle complexeCrise partielle complexe
– Stade tardif (pas de mouvements mais changement deStade tardif (pas de mouvements mais changement de
ll’’état de conscience).état de conscience).
– Insuffisamment traité (EEG encore positif mais pas deInsuffisamment traité (EEG encore positif mais pas de
convulsion visible)convulsion visible)

Étiologies
Aigu (40%-80%)
1. Symptomatique aigu (17 % à 52 %)
Epilepsie
Infection aiguë du SNC (méningite
bactérienne, méningite virale ou encéphalite)
Trouble métabolique (hypoglycémie,
hyperglycémie, hyponatrémie, hypocalcémie
ou lésion anoxique)
Manque de compliance aux traitements
antiépileptiques
Surdose d’antiépileptique
Intoxication (isoniazide, bupropion)
2. Convulsions fébriles prolongées (23 %
à 30 %)
Éloigné (16 % à 39 %)
•Malformations
cérébrales
•Encéphalopathie
hypoxique-ischémique
périnatale
•Troubles
neurodégénératifs
évolutifs
Cause inconnue (5 % à
19 %)

Étiologies selon l’âge
Nouveaux-nésNouveaux-nés::
- hypoxie périnatale- hypoxie périnatale
- maladie métabolique- maladie métabolique
- infection- infection
- anomalie congénitale- anomalie congénitale
Enfants < 6 ansEnfants < 6 ans::
- convulsion fébrile- convulsion fébrile
- idiopathique- idiopathique
- post-asphyxie néonatale- post-asphyxie néonatale
- infection- infection
- trauma crânien- trauma crânien
- intoxication- intoxication
- masse intracrânienne- masse intracrânienne
Enfants >6 ans:Enfants >6 ans:
-é-épilepsie avec faible niveau Rx
-idiopathique
-post-asphyxie
-TC
-infection
-intox
-masse intracrânienne

COMPLICATIONS SECOMPLICATIONS SE
Majorité 2nd hypoxie et acidose lactiqueMajorité 2nd hypoxie et acidose lactique
 Atteinte fonction ventriculaireAtteinte fonction ventriculaire
 débit cardiaquedébit cardiaque
 hypotensionhypotension
Mécanismes compensatoires au début:Mécanismes compensatoires au début:
  TA, FC, perfusion cérébrale (200-700%) etTA, FC, perfusion cérébrale (200-700%) et
glycémieglycémie
Sahin, Riviello et al.Outcome of severe refractory status epilepticus in children.Sahin, Riviello et al.Outcome of severe refractory status epilepticus in children.
Epilepsia 2001Epilepsia 2001

COMPLICATIONS SECOMPLICATIONS SE
Persistance du status:Persistance du status:
  TA, perfusion cérébrale et glycémieTA, perfusion cérébrale et glycémie
  température, Hyperkaliémie, rhabdomyolyse:température, Hyperkaliémie, rhabdomyolyse:
risque IRArisque IRA
 Leucocytose 50%Leucocytose 50%
Sahin, Riviello et al.Outcome of severe refractory status epilepticus in children.Sahin, Riviello et al.Outcome of severe refractory status epilepticus in children.
Epilepsia 2001Epilepsia 2001

SESE
Approche thérapeutique devraitApproche thérapeutique devrait
avoiravoir 5 objectifs5 objectifs
1. Stabiliser les fonctions1. Stabiliser les fonctions
vitales (ABCDvitales (ABCD’’s)s)
2. Arrêt de l2. Arrêt de l’’activitéactivité
épileptique le plus tôtépileptique le plus tôt
possible et prévention despossible et prévention des
récidivesrécidives
3. Dx et Tx initial des causes3. Dx et Tx initial des causes
fatalesfatales
4. Planification des soins ou4. Planification des soins ou
transfert vers autre centretransfert vers autre centre
5. Prise en charge des cas5. Prise en charge des cas
réfractairesréfractaires

SE: Pourquoi un protocole?SE: Pourquoi un protocole?
 ED SE mismanagement est une réalitéED SE mismanagement est une réalité
 Pour standardiser les soinsPour standardiser les soins
 Pour optimiser les soinsPour optimiser les soins

Mismanagement UrgencesMismanagement Urgences
 Mauvaise doses benzodiazepinesMauvaise doses benzodiazepines
 > 2 doses benzodiazepines> 2 doses benzodiazepines
 Retard amorce médicaments de 2Retard amorce médicaments de 2ee
ligneligne
 Retard traitements contre SE réfractaireRetard traitements contre SE réfractaire
(perfusions de midazolam)(perfusions de midazolam)
 Intubations précocesIntubations précoces
Yoong et al. Arch Dis Child Educ Pract Ed 2009;94:1-9Yoong et al. Arch Dis Child Educ Pract Ed 2009;94:1-9

Status épilepticusStatus épilepticus
Prise en charge immédiatePrise en charge immédiate
AA
BB
CC
DD’’
SS

Status épilepticusStatus épilepticus
Prise en charge immédiatePrise en charge immédiate
Anticonvulsivants: 5 minAnticonvulsivants: 5 min
– À lÀ l’arrivée à’arrivée à
l’urgencel’urgence
– Dès lDès l’arrivée des’arrivée des
ambulanciersambulanciers
Riviello JJ, Holmes GL. The treatmentRiviello JJ, Holmes GL. The treatment
of status epilepticus. Semin Pediatrof status epilepticus. Semin Pediatr
Neurol 2004Neurol 2004

Status épilepticusStatus épilepticus
Prise en charge immédiate: ButsPrise en charge immédiate: Buts
 Limiter effet dLimiter effet d’’entraînemententraînement
 Limiter dommages cellulaires aigus et à longLimiter dommages cellulaires aigus et à long
termeterme

Bilans suggérés dès accèsBilans suggérés dès accès
veineuxveineux
 NE PAS RETARDER TRAITEMENT!NE PAS RETARDER TRAITEMENT!
NEUROLOGY 2006;67:1542–1550NEUROLOGY 2006;67:1542–1550

Résultats: anomalies testsRésultats: anomalies tests
 Ionogramme, Glycémie, Calcium: 6%Ionogramme, Glycémie, Calcium: 6%
 Hémoculture: 2.5%Hémoculture: 2.5%
 PL : 12.8%PL : 12.8%
 Dosage AED chez épileptiques: 32%Dosage AED chez épileptiques: 32%
 Dosages toxicologiques: 3.2%Dosages toxicologiques: 3.2%
 Erreurs innées métabolisme: 4.2%Erreurs innées métabolisme: 4.2%
 EEG: 43%EEG: 43%
 Neuro-imagerie: 8%Neuro-imagerie: 8%
NEUROLOGY 2006;67:1542–1550NEUROLOGY 2006;67:1542–1550

ConclusionConclusion
 Données insuffisantes pour recommander ou réfuterDonnées insuffisantes pour recommander ou réfuter
hémoculture/PL si pas de suspicion clinique dhémoculture/PL si pas de suspicion clinique d’’infectioninfection
systémique ou SNC (Level U)systémique ou SNC (Level U)
 Niveau AED devrait être considéré chez épileptique traitéNiveau AED devrait être considéré chez épileptique traité
(Level B)(Level B)
 Dosages toxicologiques et études métaboliques peuventDosages toxicologiques et études métaboliques peuvent
être considérés si indicateurs cliniques OU si étiologieêtre considérés si indicateurs cliniques OU si étiologie
demeure inconnue (Level C).demeure inconnue (Level C).
NEUROLOGY 2006;67:1542–1550NEUROLOGY 2006;67:1542–1550

ConclusionConclusion
 EEG peut être considéré car guide investigation etEEG peut être considéré car guide investigation et
traitement (Level C).traitement (Level C).
 Neuro-imagerie après stabilisation si indication clinique ouNeuro-imagerie après stabilisation si indication clinique ou
étiologie inconnue (Level C).étiologie inconnue (Level C).
 Données insuffisantes pour recommander ou réfuterDonnées insuffisantes pour recommander ou réfuter
neuro-imagerie de routine chez enfant SE (Level U).neuro-imagerie de routine chez enfant SE (Level U).
NEUROLOGY 2006;67:1542–1550NEUROLOGY 2006;67:1542–1550

Prise en charge immédiatePrise en charge immédiate
Pas dPas d’’accès veineux?accès veineux?
VersusVersus
Accès veineuxAccès veineux
Quelle est lQuelle est l’évidence?’évidence?

Total 1821Total 1821
patientspatients

Revue des études RCTRevue des études RCT
 8 Diazepam vs. Midazolam8 Diazepam vs. Midazolam
 2 Diazepam vs. Lorazepam2 Diazepam vs. Lorazepam
 1 Midazolam vs. Lorazepam1 Midazolam vs. Lorazepam
Network Meta-analysis: méthodes deNetwork Meta-analysis: méthodes de
comparaisons indirectes pour comparercomparaisons indirectes pour comparer
ll’’efficacité du lorazepam vs. midazolamefficacité du lorazepam vs. midazolam

Midazolam non-IVMidazolam non-IV
Cessation des convulsionsCessation des convulsions
 Midazolam non-IV plus efficace que Diazepamnon-IV plus efficace que Diazepam
non-IV ( OR 2.23, 95% CI 1.62,3.10)non-IV ( OR 2.23, 95% CI 1.62,3.10)
 Midazolam non-IV plus efficace que Diazepam IVMidazolam non-IV plus efficace que Diazepam IV
 Midazolam non-IV aussi efficace que LorazepamMidazolam non-IV aussi efficace que Lorazepam
IVIV
 Midazolam non-IV probabilité la plus élevée deMidazolam non-IV probabilité la plus élevée de
parvenir à la cessation des convulsions (surfaceparvenir à la cessation des convulsions (surface
sous la zone de classement cummulative SUCRAsous la zone de classement cummulative SUCRA
0.792)0.792)

Midazolam TransmuqueuxMidazolam Transmuqueux
 Dose recommandée pour être efficace cessationDose recommandée pour être efficace cessation
convulsionconvulsion
0,1 mg/kg (MAX 10 mg) 20170,1 mg/kg (MAX 10 mg) 2017 vs. 0,2 mg/kg 2011vs. 0,2 mg/kg 2011

Midazolam TMMidazolam TM
How should I give it?How should I give it?

Combien de doses non-IV?Combien de doses non-IV?
• Thérapie initiale: pleine dose adéquate vs. petitesThérapie initiale: pleine dose adéquate vs. petites
doses multiplesdoses multiples
• Ne pas répéter dose initiale > 1x SAUF pourNe pas répéter dose initiale > 1x SAUF pour
Lorazépam IVLorazépam IV
• Dose UNIQUE non-IV suggéréeDose UNIQUE non-IV suggérée (Niveau A, 2 RCT(Niveau A, 2 RCT
Classe 1 et 2 RCT Classe 2)Classe 1 et 2 RCT Classe 2) 20162016 vs 2 doses non-vs 2 doses non-
IV 2011IV 2011

Que donner en lQue donner en l’’absence dabsence d’’accès veineux?accès veineux?
CONCLUSIONCONCLUSION
Efficacité et sécurité de Non-IV midazolamEfficacité et sécurité de Non-IV midazolam >> au diaz IV ou non-IVau diaz IV ou non-IV
pour traiter SEpour traiter SE

Status épilepticusStatus épilepticus
Accès VeineuxAccès Veineux

Status épilepticusStatus épilepticus
Accès VeineuxAccès Veineux
 1ère ligne:1ère ligne:
BenzodiazépineBenzodiazépine
 2e ligne: Phenytoine2e ligne: Phenytoine
vs Phénobarbitalvs Phénobarbital
 3e ligne: Barbituriques3e ligne: Barbituriques
vs Midazolamvs Midazolam

Status épilepticusStatus épilepticus
TraitementsTraitements Première ligne IVPremière ligne IV

Status épilepticusStatus épilepticus
TraitementsTraitements Première ligne IVPremière ligne IV
 Benzo re rapidité dBenzo re rapidité d’’actionaction
– Lorazepam (2-3 min) (12-14 h)Lorazepam (2-3 min) (12-14 h)
– Diazepam (1-3 min) (ad 4 h)Diazepam (1-3 min) (ad 4 h)
– Midazolam (1-5 min) (2-6 h)Midazolam (1-5 min) (2-6 h)
 Début dDébut d’’action Lorazepam + long mais pas de différenceaction Lorazepam + long mais pas de différence
clinique significativeclinique significative

Status épilepticusStatus épilepticus
TraitementsTraitements Première ligne IVPremière ligne IV
 Donner dose suffisante pour pic plasmatiqueDonner dose suffisante pour pic plasmatique
 Dose à ajuster selon usage chroniqueDose à ajuster selon usage chronique

Status épilepticusStatus épilepticus
TraitementsTraitements Première ligne IVPremière ligne IV
Études antérieures suggèrent Lorazépam supérieur àÉtudes antérieures suggèrent Lorazépam supérieur à
diazépam à cause:diazépam à cause:
1.1. Concentration cérébrale plus élevée plus longtempsConcentration cérébrale plus élevée plus longtemps
2.2. Moins dMoins d’’effets dépresseurs sur la respirationeffets dépresseurs sur la respiration
3.3. Absence de conséquences clinique de sa rapiditéAbsence de conséquences clinique de sa rapidité
dd’’action 1-3 min plus longue que le diazépamaction 1-3 min plus longue que le diazépam
Quelle est lQuelle est l’’évidence actuelle?évidence actuelle?

Status EpilepticusStatus Epilepticus
TreatmentsTreatments First lineFirst line
Lorazepam, Midazolam, DiazepamLorazepam, Midazolam, Diazepam
Efficacité pour cessation de convulsionsEfficacité pour cessation de convulsions
 Lorazepam IV plus efficace que Diazepam non-IV (ORLorazepam IV plus efficace que Diazepam non-IV (OR
2.71 95%CI 1.25, 5.89)2.71 95%CI 1.25, 5.89)
 Lorazepam IV plus efficace que Diazepam IVLorazepam IV plus efficace que Diazepam IV
 Lorazepam IV au moins aussi efficace que Midazolam non-Lorazepam IV au moins aussi efficace que Midazolam non-
IVIV
 Lorazepam IV vs. Midazolam IV: données insuffisantesLorazepam IV vs. Midazolam IV: données insuffisantes
(Class III, MDs ou investigateurs non-aveugles au tx)(Class III, MDs ou investigateurs non-aveugles au tx)
Zhao et al. Journ Child Neuro 2016Zhao et al. Journ Child Neuro 2016

Status EpilepticusStatus Epilepticus
TreatmentsTreatments First lineFirst line
IV Lorazepam, Midazolam, DiazepamIV Lorazepam, Midazolam, Diazepam
Meilleur traitement pourMeilleur traitement pour  risques de dépressionrisques de dépression
respiratoirerespiratoire
Lorazepam plus grande probabilité dLorazepam plus grande probabilité d’’etre le MEILLEURetre le MEILLEUR
traitement pourtraitement pour  dépression respiratoire VS. Midazolam etdépression respiratoire VS. Midazolam et
VS. Diazepam (surface sous la zone de classementVS. Diazepam (surface sous la zone de classement
cummulative SUCRA 0.4346)cummulative SUCRA 0.4346)
Lorazepam IV 1er choix et Midazolam IV retiré pour 2016Lorazepam IV 1er choix et Midazolam IV retiré pour 2016 vs.vs.
2011: simplifie protocole et moins de risques de depression2011: simplifie protocole et moins de risques de depression
respiratoire si lorazepamrespiratoire si lorazepam

Status épilepticusStatus épilepticus
TraitementsTraitements Première ligne IVPremière ligne IV
LorazepamLorazepam
 0,1 mg/kg/dose0,1 mg/kg/dose
 Max dose = 4 mgMax dose = 4 mg
 Répéter q 5 minRépéter q 5 min
 Dose totale maximale = 8 mgDose totale maximale = 8 mg
 Aucun avantage de répéter 3e doseAucun avantage de répéter 3e dose
 IV / ETIV / ET
 IR adulteIR adulte

Phénomène de TachyphylaxiePhénomène de Tachyphylaxie
Au delà de 2 doses de benzoAu delà de 2 doses de benzo
 Aucun avantage de donner une 3e doseAucun avantage de donner une 3e dose
 Récepteurs saturésRécepteurs saturés
 HabituationHabituation
Phénomène dePhénomène de TACHYPHYLAXIETACHYPHYLAXIE
Crawford et al. Lorazepam in childhood status epilepticus and serialCrawford et al. Lorazepam in childhood status epilepticus and serial
seizures: effectiveness and tachyphylaxie. Neurology 1987seizures: effectiveness and tachyphylaxie. Neurology 1987

Status épilepticusStatus épilepticus
TraitementsTraitements Première ligne IVPremière ligne IV
CONCLUSIONCONCLUSION

Status épilepticusStatus épilepticus
TraitementTraitement Deuxième ligneDeuxième ligne

Status épilepticusStatus épilepticus
TraitementTraitement Deuxième ligneDeuxième ligne
 Donner si convulsions persistent ou pourDonner si convulsions persistent ou pour
protection à long termeprotection à long terme
 Donner IVDonner IV
 2 choix: Phénytoïne ou Phénobarbital2 choix: Phénytoïne ou Phénobarbital
 Considérations: âge, fièvre ou intoxicationConsidérations: âge, fièvre ou intoxication

Status épilepticusStatus épilepticus
TraitementTraitement Deuxième ligneDeuxième ligne
ÂGEÂGE

Status épilepticusStatus épilepticus
TraitementTraitement Deuxième ligneDeuxième ligne
> 6 mois> 6 mois
PhénytoïnePhénytoïne
 Dose: 20 mg/kgDose: 20 mg/kg
 Moins dMoins d’’effets sédatifs et hypotenseurs après benzoeffets sédatifs et hypotenseurs après benzo
 Peut donner arythmies (glycol de propylène)Peut donner arythmies (glycol de propylène)
 Précipite avec solutés glucosésPrécipite avec solutés glucosés
 Moins efficace chez nouveau-né et le jeune BBMoins efficace chez nouveau-né et le jeune BB
 Lorazépam et Phénytoïne: 60% succèsLorazépam et Phénytoïne: 60% succès
Zhao et al. Journ Child Neuro 2016, Paediatr Child Health Vol 16 No 2 February 2011Zhao et al. Journ Child Neuro 2016, Paediatr Child Health Vol 16 No 2 February 2011

Status épilepticusStatus épilepticus
TraitementTraitement Deuxième ligneDeuxième ligne
> 6 mois> 6 mois
FosphenytoineFosphenytoine
 Pro médicament hydrosoluble de phénytoinePro médicament hydrosoluble de phénytoine
 Pas dPas d’’arythmies, changements FC ou TA vs. Phenytoinearythmies, changements FC ou TA vs. Phenytoine
 Mieux toléré donc à utiliser vs. phénytoine quandMieux toléré donc à utiliser vs. phénytoine quand
disponible ($$)disponible ($$)
Zhao et al. Journ Child Neuro 2016, Paediatr Child Health Vol 16 No 2 February 2011Zhao et al. Journ Child Neuro 2016, Paediatr Child Health Vol 16 No 2 February 2011

Phénobarbital en deuxième lignePhénobarbital en deuxième ligne
< 6 mois< 6 mois
 Propriétés plus anti-Propriétés plus anti-
convulsivantesconvulsivantes
 Concentration supérieureConcentration supérieure
au niveau cérébralau niveau cérébral
 Meilleure réponse chez leMeilleure réponse chez le
jeune bébéjeune bébé
 Moins dMoins d’’arythmiesarythmies

Status épilepticusStatus épilepticus
TraitementTraitement Deuxième ligneDeuxième ligne
FIÈVREFIÈVRE

Phénobarbital en 2e lignePhénobarbital en 2e ligne
PB vs Phenytoine: Status Fébrile?PB vs Phenytoine: Status Fébrile?
 Vieilles études basées sur des modèles animauxVieilles études basées sur des modèles animaux
– PB était + efficace que le dilantin pour cesser le status fébrilePB était + efficace que le dilantin pour cesser le status fébrile
Olson et al. Epilepsia 1984Olson et al. Epilepsia 1984
 Problématique après 2 doses de benzoProblématique après 2 doses de benzo
– PB semble potentialisé lPB semble potentialisé l’effet dépressif respiratoire des benzo’effet dépressif respiratoire des benzo
– Augmentation risque IET…Augmentation risque IET…
Quelle est lQuelle est l’évidence?’évidence?

PB vs. Phenytoine SE FébrilePB vs. Phenytoine SE Fébrile
Mode dMode d’action phénytoine’action phénytoine
Mode dMode d’’actionaction
 Bloc les canaux sodiquesBloc les canaux sodiques en se liant aux neurones avecen se liant aux neurones avec
une plus grande affinité dans lune plus grande affinité dans l’’état inactifétat inactif
 Mutations des canaux sodiques: liées cliniquement auxMutations des canaux sodiques: liées cliniquement aux
convulsions fébrilesconvulsions fébriles
 Ces mutations peuventCes mutations peuvent limiter llimiter l’’affinité des bloqueursaffinité des bloqueurs
sodiques comme le phenytoinesodiques comme le phenytoine
Lucas PT, Meadows LS, Nicholls J, Ragsdale DS. An epilepsy mutation in the beta1 subunitLucas PT, Meadows LS, Nicholls J, Ragsdale DS. An epilepsy mutation in the beta1 subunit
of the voltage-gated sodium channel results in reduced channel sensitivity to phenytoin.of the voltage-gated sodium channel results in reduced channel sensitivity to phenytoin.
Epilepsy Res 2005 May 64(3):77-84.Epilepsy Res 2005 May 64(3):77-84.

PB vs. Phenytoine SE FébrilePB vs. Phenytoine SE Fébrile
Mode dMode d’action de la phénytoine’action de la phénytoine
 En dEn d’’autres mots:autres mots: le phenytoin pourrait être inefficacele phenytoin pourrait être inefficace
pour le tx depour le tx de convulsions fébriles aiguesconvulsions fébriles aigues pour les patientspour les patients
ayant cesayant ces mutationsmutations
Lucas PT, Meadows LS, Nicholls J, Ragsdale DS. An epilepsy mutation in the beta1 subunitLucas PT, Meadows LS, Nicholls J, Ragsdale DS. An epilepsy mutation in the beta1 subunit
of the voltage-gated sodium channel results in reduced channel sensitivity to phenytoin.of the voltage-gated sodium channel results in reduced channel sensitivity to phenytoin.
Epilepsy Res 2005 May 64(3):77-84Epilepsy Res 2005 May 64(3):77-84

PB vs. Phenytoine SE FébrilePB vs. Phenytoine SE Fébrile
Peu de littérature récente humaine pour SE fébriles…Peu de littérature récente humaine pour SE fébriles…
Treatment SE: A prospective comparison of diazepam and phenytoin vsTreatment SE: A prospective comparison of diazepam and phenytoin vs
phenobarbital and optional phenytoinphenobarbital and optional phenytoin
Neurology 1988, Shaner et al.Neurology 1988, Shaner et al.
 Essai clinique randomisé non-aveugle: 36 pts SE dont 1/3 SE fébrileEssai clinique randomisé non-aveugle: 36 pts SE dont 1/3 SE fébrile
 Temps cumulatif de convulsions (temps total de convulsions actives)Temps cumulatif de convulsions (temps total de convulsions actives)
+ court pour PB vs. DZ/DPH (médiane 5 vs 15min, p < 0,06)+ court pour PB vs. DZ/DPH (médiane 5 vs 15min, p < 0,06)
 Response latency (temps écoulé entre début tx ad fin dernièreResponse latency (temps écoulé entre début tx ad fin dernière
convulsion) + court pour PB (médiane 5.5 vs 15min, p < 0,10)convulsion) + court pour PB (médiane 5.5 vs 15min, p < 0,10)
 Les fréquences dLes fréquences d’hypotension, d’IET, d’arythmie = similaire dans les 2’hypotension, d’IET, d’arythmie = similaire dans les 2
groupesgroupes

Phénobarbital vs. phenytoine en deuxième lignePhénobarbital vs. phenytoine en deuxième ligne
Status fébrile: lequel marche?Status fébrile: lequel marche?
 Major and Thiele :Major and Thiele : ““phenytoin (or fosphenytoin) usually is ineffective forphenytoin (or fosphenytoin) usually is ineffective for
febrile status epilepticusfebrile status epilepticus””
Major P, Thiele EA. Pediatr Rev 2007 Nov;28(11):405-14Major P, Thiele EA. Pediatr Rev 2007 Nov;28(11):405-14
 Étude rétrospective CHU Sainte-JustineÉtude rétrospective CHU Sainte-Justine Lack ofLack of Efficacy of PhenytoinEfficacy of Phenytoin
for febrile status epilepticus in Children Ismail, Lévy, Carmant et al. Amfor febrile status epilepticus in Children Ismail, Lévy, Carmant et al. Am
J Emerg Med 2012 Nov; 30(9): 2000-4J Emerg Med 2012 Nov; 30(9): 2000-4
 ButsButs
– Déterminer lDéterminer l’efficacité du phenytoine dans les SE fébriles’efficacité du phenytoine dans les SE fébriles
– Mesurer et comparer le temps moyen de convulsion pour chaqueMesurer et comparer le temps moyen de convulsion pour chaque
catégorie de traitementcatégorie de traitement

Phénobarbital vs. phenytoine 2e lignePhénobarbital vs. phenytoine 2e ligne
Status fébrile: lequel marche?Status fébrile: lequel marche?
 Révision 112 episodes SE chez 87 enfants admis 2002-Révision 112 episodes SE chez 87 enfants admis 2002-
2007 pour SE fébrile ( T>38 ET Convulsion > 15 min)2007 pour SE fébrile ( T>38 ET Convulsion > 15 min)
 65 status de 58 patients ont rencontré les critères65 status de 58 patients ont rencontré les critères
dd’inclusion (<18ans + dx final SE fébrile + tx phénytoine)’inclusion (<18ans + dx final SE fébrile + tx phénytoine)
 OutomesOutomes
– tx reçustx reçus
– effets sur convulsioneffets sur convulsion
– durée de convulsiondurée de convulsion
– causes de la fièvrecauses de la fièvre
Lack of Efficacy of Phenytoin for febrile status epilepticus in ChildrenLack of Efficacy of Phenytoin for febrile status epilepticus in Children

Phénobarbital vs. phenytoine 2e lignePhénobarbital vs. phenytoine 2e ligne
Status fébrile: lequel marche?Status fébrile: lequel marche?
Effects of phenytoin:
 Positive response: success of drug within 15 min. of
administration
 Negative response: failure of the drug to cease seizure
within 15 minutes
 Non-evaluable response:
– phenytoin was either combined with another AED
OR
– prophylaxis to prevent ongoing seizures
Lack of Efficacy of Phenytoin for febrile status epilepticus in ChildrenLack of Efficacy of Phenytoin for febrile status epilepticus in Children
Ismail, Lévy, Carmant et al. Am J Emerg Med 2012 Nov; 30(9): 2000-4Ismail, Lévy, Carmant et al. Am J Emerg Med 2012 Nov; 30(9): 2000-4

RésultatsRésultats
Phenytoin ResponsePhenytoin Response EpisodesEpisodes
n (%)n (%)
PositivePositive 9 (14)9 (14)
NegativeNegative 25 (39)25 (39)
Non-evaluableNon-evaluable 30 (47)30 (47)
p-valuep-value < 0.001< 0.001
Lack of Efficacy of Phenytoin for febrile status epilepticus in ChildrenLack of Efficacy of Phenytoin for febrile status epilepticus in Children
Ismail, Lévy, Carmant et al. Am J Emerg Med 2012 Nov; 30(9): 2000-4Ismail, Lévy, Carmant et al. Am J Emerg Med 2012 Nov; 30(9): 2000-4

RésultatsRésultats
*∆ 57 minutes (95% CI 10,105) with negative response
**∆ 59 minutes (95% CI 31,86) with negative response
Lack of Efficacy of Phenytoin for febrile status epilepticus in ChildrenLack of Efficacy of Phenytoin for febrile status epilepticus in Children
Ismail, Lévy, Carmant et al. Am J Emerg Med 2012 Nov; 30(9): 2000-4Ismail, Lévy, Carmant et al. Am J Emerg Med 2012 Nov; 30(9): 2000-4

Phénobarbital vs. phenytoine 2e lignePhénobarbital vs. phenytoine 2e ligne
Status fébrile: lequel marche?Status fébrile: lequel marche?
ConclusionConclusion
 Dilantin a cessé les convulsions dans seulement 14% SEDilantin a cessé les convulsions dans seulement 14% SE
 Dilantin nDilantin n’’a pas fonctionné chez 39% SEa pas fonctionné chez 39% SE
 Le temps moyen des convulsions: > groupe sans réponseLe temps moyen des convulsions: > groupe sans réponse
 risques SER et dommages neuro si donne quelquerisques SER et dommages neuro si donne quelque
chose qui marche pas et qui prend du temps à donner?chose qui marche pas et qui prend du temps à donner?
 Dilantin devrait être reconsidéré dans les convulsionsDilantin devrait être reconsidéré dans les convulsions
fébriles prolongéesfébriles prolongées
Recommandation LOCALE**Recommandation LOCALE**
Lack of Efficacy of Phenytoin for febrile status epilepticus in ChildrenLack of Efficacy of Phenytoin for febrile status epilepticus in Children
Ismail, Lévy, Carmant et al. Am J Emerg Med 2012 Nov; 30(9): 2000-4Ismail, Lévy, Carmant et al. Am J Emerg Med 2012 Nov; 30(9): 2000-4

Protocole BC ChildrenProtocole BC Children’’s 2011s 2011
Lee et al.Lee et al.

Status épilepticusStatus épilepticus
TraitementTraitement Deuxième ligneDeuxième ligne
INTOXICATIONINTOXICATION

SE où suspicion d’intoxication
4 mécanismes
 Activité anormale des récepteurs des neurotransmetteursActivité anormale des récepteurs des neurotransmetteurs
excitateur NMDA et inhibiteur GABAexcitateur NMDA et inhibiteur GABA
– Intox stimulants SNC, INH, BenzoIntox stimulants SNC, INH, Benzo
 Anomalie du flux ionique (ouvreurs ou bloqueurs desAnomalie du flux ionique (ouvreurs ou bloqueurs des
canaux sodiques)canaux sodiques)
– Ciguatoxine, Pyréthroïdes, Camphre, QuinidineCiguatoxine, Pyréthroïdes, Camphre, Quinidine
ou potassiquesou potassiques
– Baryum, 4-aminopyridineBaryum, 4-aminopyridine
Blais et al. Bulletin DBlais et al. Bulletin D’’information Toxicologique Vol 28 (1), Janvier 2012information Toxicologique Vol 28 (1), Janvier 2012

SE où Intoxication est suspectée
4 mécanismes
 Effet antagoniste de lEffet antagoniste de l’’adenosineadenosine
– Théophylline, CafféineThéophylline, Cafféine
 Altération de la concentration ou de lAltération de la concentration ou de l’’activité dactivité d’’aminesamines
biogènes et de lbiogènes et de l’’acétylcholineacétylcholine
– Toxidromes cholinergique et anticholinergiqueToxidromes cholinergique et anticholinergique
Blais et al. Bulletin DBlais et al. Bulletin D’’information Toxicologique Vol 28 (1), Janvier 2012information Toxicologique Vol 28 (1), Janvier 2012

SE où Intoxication est suspectée
Blais et al. Bulletin DBlais et al. Bulletin D’’information Toxicologique Vol 28 (1), Janvier 2012information Toxicologique Vol 28 (1), Janvier 2012

SE où Intoxication est suspectée
Propofol ou BarbituriquesPropofol ou Barbituriques
Blais et al. Bulletin DBlais et al. Bulletin D’’information Toxicologique Vol 28 (1), Janvier 2012information Toxicologique Vol 28 (1), Janvier 2012

SE où Intoxication est suspectée
Blais et al. Bulletin DBlais et al. Bulletin D’’information Toxicologique Vol 28 (1), Janvier 2012information Toxicologique Vol 28 (1), Janvier 2012

SE où Intoxication est suspectée
Conclusion
 Éviter phénytoine re. risque accrue dÉviter phénytoine re. risque accrue d’arythmies et souvent’arythmies et souvent
non-efficacenon-efficace
 Favoriser phénobarbital si pas de réponse auxFavoriser phénobarbital si pas de réponse aux
benzodiazepinesbenzodiazepines
Blais et al. Bulletin DBlais et al. Bulletin D’’information Toxicologique Vol 28 (1), Janvier 2012information Toxicologique Vol 28 (1), Janvier 2012

Si échec 1Si échec 1erer
agent de 2agent de 2ee
ligne?ligne?
QuestionsQuestions
1. Combien de temps?1. Combien de temps?
Début dDébut d’’action PB et Phénytoine: 5-10 minutesaction PB et Phénytoine: 5-10 minutes
Recommandations dRecommandations d’’experts: débuter 2experts: débuter 2ee
agent: 5-10 minutesagent: 5-10 minutes
post 1post 1erer
agent si convulsions persistentagent si convulsions persistent
2. Quoi administrer?2. Quoi administrer?
PB si PhénytoinePB si Phénytoine
Phénytoine si PBPhénytoine si PB

Status épilepticusStatus épilepticus
TraitementTraitement Troisième ligneTroisième ligne

Status épilepticusStatus épilepticus
TraitementTraitement Troisième ligneTroisième ligne
Trois choixTrois choix
 Coma barbituriqueComa barbiturique
conventionnelconventionnel
 Coma barbiturique modifiéComa barbiturique modifié
 Perfusion de midazolamPerfusion de midazolam

Mais en attendanrtMais en attendanrt……

Status épilepticusStatus épilepticus
TraitementTraitement Troisième ligneTroisième ligne
I. Coma barbiturique « standard »I. Coma barbiturique « standard »
 PentothalPentothal
Epuisement des stocks mondiaux de Thiopenthal:Epuisement des stocks mondiaux de Thiopenthal: retiré duretiré du
protocol pour la 3e ligne 2017protocol pour la 3e ligne 2017

Status épilepticusStatus épilepticus
TraitementTraitement Troisième ligneTroisième ligne
I.I. Coma barbiturique « standard »Coma barbiturique « standard »
 PentobarbitalPentobarbital
– Bolus 10 mg/kg suivi deBolus 10 mg/kg suivi de
– Perfusion de 0,5-1 mg/kg/heurePerfusion de 0,5-1 mg/kg/heure
– Efficacité de 74%-100%Efficacité de 74%-100%
– Forte incidence hypotensionForte incidence hypotension
Décision avec soins critiques deDécision avec soins critiques de ne PAS inclure dans protocolne PAS inclure dans protocol
20172017

Status épilepticusStatus épilepticus
TraitementTraitement Troisième ligneTroisième ligne
II. Coma barbiturique modifié avec Phénobarbital:II. Coma barbiturique modifié avec Phénobarbital:
Évidence? Que des séries de cas…Évidence? Que des séries de cas…
 Doses augmentées de bolus (10mg/kg q 30 minutes)Doses augmentées de bolus (10mg/kg q 30 minutes)
 Doses accumulées ad 80 mg/kg et dosages sériques ad 1000Doses accumulées ad 80 mg/kg et dosages sériques ad 1000
micromol/lmicromol/l
 Agit via effets anti-convulsivantsAgit via effets anti-convulsivants
 Beaucoup moinsBeaucoup moins TA; Pas EEG en continu; Contrôle convulsionsTA; Pas EEG en continu; Contrôle convulsions
chez majorité patientschez majorité patients
 Plupart sevré du respiateur même avec de hauts niveaux sanguinsPlupart sevré du respiateur même avec de hauts niveaux sanguins
de phéno (ACUTE DRUG TOLERANCE)de phéno (ACUTE DRUG TOLERANCE)
Lee at al. Pediatric neurology, 2005, Crawford in Neurology 1988Lee at al. Pediatric neurology, 2005, Crawford in Neurology 1988

COMA PHÉNO modifié vs COMACOMA PHÉNO modifié vs COMA
conventionnelconventionnel
 Plus facile de continuerPlus facile de continuer
avec phénobarbitalavec phénobarbital
 Moins dMoins d’’effets adverseseffets adverses
hémodynamiqueshémodynamiques
 Moins dMoins d’’effets dépresseurseffets dépresseurs
(intubation moins longue(intubation moins longue
malgré hauts niveaux)malgré hauts niveaux)

Status épilepticusStatus épilepticus
TraitementTraitement Troisième ligneTroisième ligne
III. Perfusion DEIII. Perfusion DE MIDAZOLAMMIDAZOLAM
 Courte durée dCourte durée d’’actionaction
Brevoord et al. J. Child Neurol. 2005, Hospital for Sick Children Guidelines 2009Brevoord et al. J. Child Neurol. 2005, Hospital for Sick Children Guidelines 2009
BC Guidelines for SE in Children 2010; SCP 2011BC Guidelines for SE in Children 2010; SCP 2011

Status épilepticusStatus épilepticus
TraitementTraitement Troisième ligneTroisième ligne
MIDAZOLAMMIDAZOLAM
– Effets: relaxant musculaire, anxiolytique, hypnotique,Effets: relaxant musculaire, anxiolytique, hypnotique,
anti-convulsivantanti-convulsivant
– MoinsMoins TA et dépression respiratoire (même à desTA et dépression respiratoire (même à des
doses de burst suppression pas ddoses de burst suppression pas d’’instabilité HD)instabilité HD)
– Pas dPas d’’avantage à donner plus de 48havantage à donner plus de 48h
Igartua et al. Crit Care Med. 1999.Igartua et al. Crit Care Med. 1999.
Lalkoul et al. Arch Dis Child. 1997.Lalkoul et al. Arch Dis Child. 1997.

Status épilepticusStatus épilepticus
TraitementTraitement Troisième ligneTroisième ligne : Midazolam: Midazolam
Experts recommandent MIDAZOLAM comme 1ere ligne SERExperts recommandent MIDAZOLAM comme 1ere ligne SER
Haut taux de réponseHaut taux de réponse
Taux complications très basTaux complications très bas
Lambrechtsen et al. Epilepsia 2008;49:615-625.; Gilbert DLLambrechtsen et al. Epilepsia 2008;49:615-625.; Gilbert DL
et al. J Child Neurol 1999;14:602-609. ; Rivera et al. Crit Careet al. J Child Neurol 1999;14:602-609. ; Rivera et al. Crit Care
Med 1993;21:991-994.Med 1993;21:991-994.
Meta-analyse comparant les tx SER chez enfantsMeta-analyse comparant les tx SER chez enfants
Midazolam associée a meilleure efficacité et moins deMidazolam associée a meilleure efficacité et moins de
mortalité que diazepam, isoflurane, pentobarbital, andmortalité que diazepam, isoflurane, pentobarbital, and
thiopentalthiopental
Gilbert et al., Journal Child Neurol. 1999. Efficacy and Mortality in Treatment ofGilbert et al., Journal Child Neurol. 1999. Efficacy and Mortality in Treatment of
Refractory Generalized Convulsive SE in Children: A Meta-AnalysisRefractory Generalized Convulsive SE in Children: A Meta-Analysis

Efficacy and Mortality of Treatments RSEEfficacy and Mortality of Treatments RSE
Drug No. Of Children Efficac, % Mortality, %
Diazepam 57 86 19
Isoflurane 5 100 40
Midazolam 29 100 0
Pentobarbital 7 100 17
Thiopental 13 100 31
Gilbert et al., Journal Child Neurol. 1999.Gilbert et al., Journal Child Neurol. 1999. Efficacy and Mortality in Treatment ofEfficacy and Mortality in Treatment of
Refractory Generalized Convulsive SE in Children: A Meta-AnalysisRefractory Generalized Convulsive SE in Children: A Meta-Analysis

Midazolam en perfusion dans SE réfractaire:Midazolam en perfusion dans SE réfractaire:
Méta-analyseMéta-analyse
RésultatsRésultats
 Diazepam = le moins efficace, p=0,006 en stratifiant pourDiazepam = le moins efficace, p=0,006 en stratifiant pour
ll’étiologie’étiologie
 Mortalité moins fréquente = groupe de Midazolam, p=0,021Mortalité moins fréquente = groupe de Midazolam, p=0,021
en stratifiant pour len stratifiant pour l’étiologie’étiologie
ConclusionConclusion
 MIDAZOLAM DEVRAIT ÊTRE CONSIDÉRÉ COMMEMIDAZOLAM DEVRAIT ÊTRE CONSIDÉRÉ COMME
TRAITEMENT DE PREMIÈRE LIGNE DU SETRAITEMENT DE PREMIÈRE LIGNE DU SE
RÉFRACTAIRERÉFRACTAIRE
Gilbert et al., Journal Child Neurol. 1999. Efficacy and Mortality in Treatment ofGilbert et al., Journal Child Neurol. 1999. Efficacy and Mortality in Treatment of
Refractory Generalized Convulsive SE in Children: A Meta-AnalysisRefractory Generalized Convulsive SE in Children: A Meta-Analysis

SE réfractaire-Perfusion de MidazolamSE réfractaire-Perfusion de Midazolam
 Sécuritaire et efficace dans le SE réfractaireSécuritaire et efficace dans le SE réfractaire
 Chez lChez l’’adulte, de plus en plus utilisé tôt pour éviteradulte, de plus en plus utilisé tôt pour éviter
ll’’intubation et la ventilation avec succèsintubation et la ventilation avec succès
 75%-90% arrêt convulsion en <30 min du début de la75%-90% arrêt convulsion en <30 min du début de la
perfusionperfusion
 90% succès pour l90% succès pour l’ensemble des convulsions’ensemble des convulsions
 Peu de récurrences après arrêt (<6%)Peu de récurrences après arrêt (<6%)
 Pas dPas d’effets adverses’effets adverses
Lee et al. BCMJ 2011; 53 (6): 279-85Lee et al. BCMJ 2011; 53 (6): 279-85

Doses en bolus et perfusionDoses en bolus et perfusion
MidazolamMidazolam
 Paediatr Child Health Vol 16 No 2 February 2011Paediatr Child Health Vol 16 No 2 February 2011
Paediatr Child Health Vol 16 No 2 February 2011Paediatr Child Health Vol 16 No 2 February 2011

Épuisement des stocks au niveau mondialÉpuisement des stocks au niveau mondial
ThiopentalThiopental
 Épuisement des stocksÉpuisement des stocks
 Propofol comme alternative pour lPropofol comme alternative pour l’intubation et’intubation et
l’arrêt du statusl’arrêt du status
 Etomidate??Etomidate??
– Ébauche dÉbauche d’’étudesétudes
– Prochaine révision?Prochaine révision?

Propofol dans le SEPropofol dans le SE
Risques marquée d’hypotension (à donner avec bolus
NS en Y)
Proprietes anti-convulsivantes: mais peut aussi donner
des myoclonies
Dose de 2.5-3.5 mg/kg recommande pour l’IET remplacé
comme alternative au thiopental (max 300 mg)
Crit Care Med. 2009 Dec;37(12):3024-30.Crit Care Med. 2009 Dec;37(12):3024-30.
Rev Neurol (Paris). 2009 Apr;165(4):390-7. Epub 2009 Mar 4.Rev Neurol (Paris). 2009 Apr;165(4):390-7. Epub 2009 Mar 4.

SE-TAKE HOME MESSAGESSE-TAKE HOME MESSAGES
 Convulsions de plus de 5 min cessent rarementConvulsions de plus de 5 min cessent rarement
spontanémantspontanémant TRAITER COMME SETRAITER COMME SE
 Benzo en première ligne re. rapidité dBenzo en première ligne re. rapidité d’’actionaction
 MidazolamMidazolam dose uniquedose unique 1er choix si Non-IV (IM, Buccal1er choix si Non-IV (IM, Buccal
(0,1 mg/kg)(0,1 mg/kg) ou IN) supérieur à Diaz IV et non IVou IN) supérieur à Diaz IV et non IV
 LorazepamLorazepam 1er choix si IV1er choix si IV moins sujet à dépressionmoins sujet à dépression
respiratoire.respiratoire. Jamais > 2 dosesJamais > 2 doses

SE-TAKE HOME MESSAGESSE-TAKE HOME MESSAGES
 Phenytoine ou Phéno comme agent de 2e lignePhenytoine ou Phéno comme agent de 2e ligne
 Phéno si moins de 6 mois, fébrile ou intoxPhéno si moins de 6 mois, fébrile ou intox
 Midazolam en perfusion ou coma barbituriqueMidazolam en perfusion ou coma barbiturique
modifié comme agent de 3e lignemodifié comme agent de 3e ligne
– Le midazolam moins dLe midazolam moins d’’effets secondaireseffets secondaires
– Nouvelles doses bolus et perfusion suggéréesNouvelles doses bolus et perfusion suggérées
 Considerer Pyridoxine si étiologie inconnue ouConsiderer Pyridoxine si étiologie inconnue ou
suspicion dsuspicion d’’intoxication INH ou dérivé hydrazineintoxication INH ou dérivé hydrazine

MerciMerci
Drs. Larose, Major,Drs. Larose, Major,
Bailey, Toledano,Bailey, Toledano,
ChristopherChristopher
MarquisMarquis
PharmacienPharmacien
Merci de votreMerci de votre
attention !attention !
QUESTIONS ?QUESTIONS ?