Anticolinesterasicos

46,269 views

Published on

Published in: Education
0 Comments
4 Likes
Statistics
Notes
  • Be the first to comment

No Downloads
Views
Total views
46,269
On SlideShare
0
From Embeds
0
Number of Embeds
185
Actions
Shares
0
Downloads
361
Comments
0
Likes
4
Embeds 0
No embeds

No notes for slide

Anticolinesterasicos

  1. 1. Anticolinester ásicos
  2. 2. Generalidades. <ul><li>AchE: degrada Ach. </li></ul><ul><li>Anticolinesterásicos: inhiben AchE aumentando actividad de Ach en SNC y SNP. </li></ul><ul><li>Usos. </li></ul><ul><ul><li>Tx. MG: neostigmina y piridostigmina. </li></ul></ul><ul><ul><li>Tx. Alzheimer: tacrina, donepezilo, rivastigmina, galantamina. </li></ul></ul><ul><ul><li>Insecticidas. </li></ul></ul><ul><ul><li>Pesticidas. </li></ul></ul><ul><ul><li>Armas biológicas: “gases nerviosos”. </li></ul></ul><ul><li>Fisostigmina*. </li></ul><ul><ul><li>Acción reversible. </li></ul></ul><ul><ul><li>Desarrollo antes de la 2da guerra mundial. </li></ul></ul><ul><li>Organofosforados. </li></ul><ul><ul><li>Acción irreversible. </li></ul></ul><ul><ul><li>Antes y durante 2da guerra mundial. </li></ul></ul><ul><ul><li>Schrader: Industria I.G. Farben. </li></ul></ul>*Obtenida del haba.
  3. 3. Historia. <ul><li>Fisostigmina. </li></ul><ul><ul><li>Eserina*. </li></ul></ul><ul><ul><li>Alcaloide. </li></ul></ul><ul><ul><li>Obtenido de: </li></ul></ul><ul><ul><ul><li>Calabar haba ordalía. </li></ul></ul></ul><ul><ul><ul><ul><li>Tribus oeste África: poción de ordalía, brujería. </li></ul></ul></ul></ul><ul><ul><ul><li>Semilla madura deshidratada de Physostigma venenosum. </li></ul></ul></ul><ul><ul><ul><li>Balfour: planta perenne en oeste África. </li></ul></ul></ul><ul><ul><ul><li>Nuez esere*. </li></ul></ul></ul><ul><ul><li>Aislamiento y denominación por Jobst & Hesse, 1864. </li></ul></ul><ul><ul><li>1er uso: glaucoma, por Laqueur, 1877. </li></ul></ul><ul><ul><ul><li>Aún tiene esta indicación. </li></ul></ul></ul><ul><ul><li>Historiadores de la fisostigmina: Karczmar (1970), Holmstedt (2000). </li></ul></ul><ul><ul><li>Bases químicas: Stedman et al. </li></ul></ul>
  4. 4. Historia. <ul><li>Neostigmina. </li></ul><ul><ul><li>Ester aromático de ác. alquilo carbámicos. </li></ul></ul><ul><ul><li>Uso Tx. 1931. </li></ul></ul><ul><ul><ul><li>Estimulante gastrointestinal. </li></ul></ul></ul><ul><ul><li>Tx. MG. </li></ul></ul>
  5. 5. Historia. <ul><li>Organofosforados. </li></ul><ul><ul><li>TEPP (tetra-etil-pirofosfato). </li></ul></ul><ul><ul><ul><li>Clermont, 1854. </li></ul></ul></ul><ul><ul><ul><ul><li>Lo probó en sí mismo. </li></ul></ul></ul></ul><ul><ul><ul><li>Pocas gotas: letal. </li></ul></ul></ul><ul><ul><li>Síntesis dimetil y dietil-fosforofluorinados. </li></ul></ul><ul><ul><ul><li>Lange & Krueger, 1932. </li></ul></ul></ul><ul><ul><ul><ul><li>Sensación persistente de asfixia y visión borrosa. </li></ul></ul></ul></ul><ul><ul><li>Schrader. </li></ul></ul><ul><ul><ul><li>Sintetizó más de 2000 compuestos. </li></ul></ul></ul><ul><ul><ul><ul><li>Parathion: fosforotioato. </li></ul></ul></ul></ul><ul><ul><ul><ul><ul><li>Insecticida. </li></ul></ul></ul></ul></ul><ul><ul><ul><ul><li>Malathion: fosforotioato. </li></ul></ul></ul></ul><ul><ul><ul><ul><ul><li>Tx. pediculosis: absorción <10%. </li></ul></ul></ul></ul></ul><ul><ul><ul><li>Desarrollo de armas químicas en 2da guerra mundial. </li></ul></ul></ul><ul><ul><ul><ul><li>Sarin, soman, tabun: alemanes. </li></ul></ul></ul></ul><ul><ul><ul><ul><li>Di-isopropil-fluorofosfato (DFP): aliados. </li></ul></ul></ul></ul><ul><ul><ul><ul><ul><li>McCombie & Saunders. </li></ul></ul></ul></ul></ul><ul><ul><li>Insecticidas selectivos, 1950s. </li></ul></ul><ul><ul><ul><li>Carbaril, 2-isopropoxifenil-N-metilcarbamato (Baygon). </li></ul></ul></ul>
  6. 6. Estructura. <ul><li>AChE. </li></ul><ul><ul><li>Gene sencillo codifica la AchE de vertebrados. </li></ul></ul><ul><ul><ul><li>Múltiples genes del procesamiento de RNAm: difiere del carboxilo terminal. </li></ul></ul></ul><ul><ul><ul><ul><li>La porción del gene que codifica el centro catalítico es invariable. </li></ul></ul></ul></ul><ul><ul><li>Gene codifica BChE. </li></ul></ul><ul><ul><ul><li>Producción: hígado. </li></ul></ul></ul><ul><ul><ul><li>Localizado: plasma. </li></ul></ul></ul><ul><ul><li>Colinesterasas. </li></ul></ul><ul><ul><ul><li>Superfamilia de prots: motif  hidrolasa plegada. </li></ul></ul></ul><ul><ul><ul><ul><li>Estearasas: hidrolasas extracerebrales. </li></ul></ul></ul></ul><ul><ul><ul><ul><ul><li>Tiroglobulina, familias de tactina y neurogilina. </li></ul></ul></ul></ul></ul>
  7. 7. Estructura. <ul><li>AChE. </li></ul><ul><ul><li>2 formas moleculares. </li></ul></ul><ul><ul><ul><li>Homoméricos: oligomeros simples de subunidades catalíticas. </li></ul></ul></ul><ul><ul><ul><ul><li>Solubles en la cél: unión a glucofosfolípido de memb. ext. </li></ul></ul></ul></ul><ul><ul><ul><li>Heteroméricos: tetrámeros de subunidades catalíticas. </li></ul></ul></ul><ul><ul><ul><ul><li>Sinapsis neuronales. </li></ul></ul></ul></ul><ul><ul><ul><ul><li>Unidos a subunidad ligada a lípidos (20,000 d) de memb. ext. </li></ul></ul></ul></ul><ul><ul><ul><li>Heteroméricos: tetrámeros de subunidades catalíticas. </li></ul></ul></ul><ul><ul><ul><ul><li>Lámina basal de áreas de unión del músc. esquelético (10 6 d). </li></ul></ul></ul></ul><ul><ul><ul><ul><li>Unidos a subunidad estructural similar a colágena de 3 filamentos. </li></ul></ul></ul></ul>
  8. 8. Estructura. <ul><li>AchE. </li></ul><ul><ul><li>Estructura tridimensional (forma de cañón) con centro activo y 2 subunidades. </li></ul></ul><ul><ul><ul><li>Centro activo: en la base del cañón. </li></ul></ul></ul><ul><ul><ul><ul><li>20 A de profundidad. </li></ul></ul></ul></ul><ul><ul><ul><ul><li>Base del cañón: triada catalítica serina 203, histidina 447, glutamato 334. </li></ul></ul></ul></ul><ul><ul><ul><li>Boca del cañón: sitio periférico. </li></ul></ul></ul><ul><ul><li>Unión a Ach: complejo tetrahédrico intermedio inestable. </li></ul></ul><ul><ul><ul><li>Se rompe en colina y AchE + acetilo. </li></ul></ul></ul><ul><ul><ul><ul><li>AchE+acetilo se hidrolisa en AchE y acetato. </li></ul></ul></ul></ul><ul><ul><li>Hidrolisa 6x10 5 moléculas Ach por minuto. </li></ul></ul><ul><ul><ul><li>Tiempo de recambio 150 microseg. </li></ul></ul></ul>
  9. 9. Centro activo de AchE en ratón. Líneas punteadas: uniones de H + . Triada catalítica: serina 203, histidina 447, glutamato 334. Gpo. acilo: Phe 295, Phe 297. Subsitio colina: Trp86, Gluc 202, Tyr 337. Sitio periférico: Trp 286, Tyr 72, Tyr124, Asp 74. Tyr 337 y 449: estabilización de ligandos.
  10. 10. Mecanismos de acción. <ul><li>AntiAchE: unión a AchE en 3 sitios. </li></ul><ul><ul><li>Gpo acilo del centro activo. </li></ul></ul><ul><ul><li>Colina del centro activo. </li></ul></ul><ul><ul><li>Sitio aniónico periférico. </li></ul></ul><ul><li>Edrofonio y tacrina: unión al gpo. colina del centro activo, cerca de triptofano 86 y glutamato 202. </li></ul><ul><ul><li>Reversibles. </li></ul></ul><ul><ul><li>Edrofonio: duración corta. </li></ul></ul><ul><ul><ul><li>Estructura cuaternaria: eliminación renal. </li></ul></ul></ul><ul><li>Donepezilo. </li></ul><ul><ul><li>Reversible. </li></ul></ul><ul><ul><li>Unión a centro activo. </li></ul></ul>
  11. 11. Mecanismos de acción. <ul><li>Propidio y fasciculina (toxina de víbora). </li></ul><ul><ul><li>Reversibles. </li></ul></ul><ul><ul><li>Unión a sitio aniónico periférico: triptófano 286, tirosinas 72 y 124. </li></ul></ul><ul><li>Fisostigmina y neostigmina. </li></ul><ul><ul><li>Hidrólisis más lenta que Ach. </li></ul></ul><ul><ul><li>Unión a ester carbamoilo. </li></ul></ul><ul><ul><ul><li>Serina del centro carbamilando la enz. en gpo. acilo con fenilalaninas 295 y 297. </li></ul></ul></ul><ul><ul><ul><ul><li>Metilcarbamoil-AchE y dimetilcarbamoil-AchE. </li></ul></ul></ul></ul><ul><ul><ul><ul><ul><li>Hidrólisis de dimetilcarbamoil-AchE en 15-30’. </li></ul></ul></ul></ul></ul><ul><ul><ul><ul><ul><li>Secuestradas evitando la hidrólisis de Ach por periodos prolongados de tiempo: 3-4 hrs. </li></ul></ul></ul></ul></ul><ul><ul><li>Neostigmina: cuaternaria. </li></ul></ul><ul><ul><li>Fisostigmina: terciaria. </li></ul></ul>
  12. 12. Metabolismo de Ach por AchE e Inhibición de la reactivación de la AchE.
  13. 13. Mecanismos de acción. <ul><li>Organosfosforados. </li></ul><ul><ul><li>Tetrahédricos. </li></ul></ul><ul><ul><li>Unión a serina del centro activo: fosforilandola. </li></ul></ul><ul><ul><ul><li>Si gpos. alquilo de enz. fosforilada son etilo o metilo: regeneración espontánea de la enz. requiere varias horas. </li></ul></ul></ul><ul><ul><li>Si gpos. alquilo son secundarios o terciarios aumenta la estabilidad de la enz. La regeneración de la enz. no se produce. </li></ul></ul><ul><ul><ul><li>La actividad de AchE depende de síntesis de nueva enz. </li></ul></ul></ul><ul><ul><ul><li>“ Envejecimiento” de la enz: pérdida de un gpo. alquilo. </li></ul></ul></ul>
  14. 14. Mecanismos de acción. <ul><li>Carbamilatos: acción reversible. </li></ul><ul><li>Organofosforados: acción irreversible. </li></ul><ul><li>Organofosforados: acción por aumento de acción de Ach. </li></ul><ul><li>Aminas terciarias y amonio cuaternarios: aumento de acción de Ach y efecto directo en receptor colinérgico. </li></ul><ul><ul><li>Neostigmina en médula y unión neuromúsc: ambos efectos. </li></ul></ul>
  15. 15. Mecanismos de acción. <ul><li>Inhibidores no-covalentes, reversibles. </li></ul><ul><ul><li>Edofronio. </li></ul></ul><ul><ul><ul><li>Cuaternario. </li></ul></ul></ul><ul><ul><ul><li>Acción solo en SNP. </li></ul></ul></ul><ul><ul><ul><li>Afinidad por AchE moderada. </li></ul></ul></ul><ul><ul><ul><li>Vol. distribución limitado. </li></ul></ul></ul><ul><ul><ul><li>Eliminación renal rápida: T ½ corta. Inhibición irreversible: organosfosforados (DFP, parathion, malathion). </li></ul></ul></ul><ul><ul><li>Tacrina y donepezilo. </li></ul></ul><ul><ul><ul><li>Afinidad por AchE alta. </li></ul></ul></ul><ul><ul><ul><li>Más hidrofóbicos: liposolubles. </li></ul></ul></ul><ul><ul><ul><li>Cruzan BHE: acción SNC. </li></ul></ul></ul><ul><ul><ul><li>T ½ larga. </li></ul></ul></ul>
  16. 16. Mecanismos de acción. <ul><li>Carbamatos, inhibidores reversibles. </li></ul><ul><ul><li>Carbamatos: neostigmina, fisostigmina, piridostigmina. </li></ul></ul><ul><ul><li>Neostigmina: amonio cuaternario. </li></ul></ul><ul><ul><li>Fisostigmina: amina terciaria. </li></ul></ul><ul><ul><li>Piridostigmina: amonio cuaternario. </li></ul></ul><ul><ul><li>Unión de 2 amonios cuaternarios aumenta potencia y duración. </li></ul></ul><ul><ul><ul><li>Demacario. </li></ul></ul></ul><ul><ul><ul><ul><li>2 moléculas de neostigmina unidas por 10 gpos. metileno. </li></ul></ul></ul></ul><ul><ul><ul><ul><ul><li>2do gpo. cuaternario da estabilidad adicional al unirse a Asp 74. </li></ul></ul></ul></ul></ul><ul><ul><ul><ul><li>Miótico. </li></ul></ul></ul></ul><ul><ul><ul><li>Ambenonio. </li></ul></ul></ul><ul><ul><ul><ul><li>Tx. MG. </li></ul></ul></ul></ul>
  17. 17. Mecanismos de acción. <ul><li>Carbamatos, inhibidores reversibles. </li></ul><ul><ul><li>Rivastigmina. </li></ul></ul><ul><ul><ul><li>Carbamato. </li></ul></ul></ul><ul><ul><ul><li>Cruza BHE. </li></ul></ul></ul><ul><ul><ul><li>T ½ larga. </li></ul></ul></ul><ul><ul><ul><li>Tx. Alzheimer. </li></ul></ul></ul><ul><ul><li>Insecticidas carbamatos. </li></ul></ul><ul><ul><ul><li>Carbarilo, propoxur (Baygon), aldicarb. </li></ul></ul></ul><ul><ul><ul><li>Intox: síntomas similares a organofosforados. </li></ul></ul></ul><ul><ul><ul><li>Baja toxicidad por absorción dérmica. </li></ul></ul></ul><ul><ul><ul><li>Tx. pediculosis. </li></ul></ul></ul><ul><ul><ul><li>Ditiocarbamatos: fungicidas para plantas. </li></ul></ul></ul>
  18. 18. Anticolinesterásicos reversibles utilizados clínicamente.
  19. 19. Fórmula general. P O X R 1 R 2 (s) Gpo. A, X: halógeno, cianuro, tiocianato. Gpo. B, X: alquiltio, ariltio, ariloxi. Gpo. C: tionofosforo, tionofosforo. Gpo. D: pirofosfatos. Gpo. E: amonio cuaternario. R 1 : alquilo (fosfonatos), alcoxi (fosforatos), alquilamino (fosforamidatos).
  20. 20. Clasificación.
  21. 21. Clasificación. Echothiophate : Tx. Glaucoma TEPP: insecticida moderno
  22. 22. Mecanismos de acción. <ul><li>Organofosforados. </li></ul><ul><ul><li>Sustitutos R 1 y R 2 . </li></ul></ul><ul><ul><ul><li>Alquilo, alcoxi, ariloxi, amido, mercaptano. </li></ul></ul></ul><ul><ul><li>Sustitutos X. </li></ul></ul><ul><ul><ul><li>Halido, cianuro, tiocianato, fenoxi, triofenoxi, fosfato, tiocolina, carboxilato. </li></ul></ul></ul><ul><ul><li>DFP. </li></ul></ul><ul><ul><ul><li>Inactivación irreversible AchE y otras estearasas. </li></ul></ul></ul><ul><ul><ul><ul><li>Alquilfosforilación. </li></ul></ul></ul></ul><ul><ul><ul><li>Alta liposolubilidad. </li></ul></ul></ul><ul><ul><ul><li>Bajo peso molecular. </li></ul></ul></ul><ul><ul><ul><li>Volatilidad: inhalación. </li></ul></ul></ul><ul><ul><ul><li>Absorción dérmica. </li></ul></ul></ul><ul><ul><ul><li>Penetración SNC. </li></ul></ul></ul><ul><ul><li>Desulfuración. </li></ul></ul><ul><ul><ul><li>Enz: dimetoxi y dietoxifosforil. </li></ul></ul></ul>
  23. 23. Mecanismos de acción. <ul><li>Organofosforados. </li></ul><ul><ul><li>“ Gases nerviosos”. </li></ul></ul><ul><ul><ul><li>Tabun, sarin, soman. </li></ul></ul></ul><ul><ul><ul><li>Letales en dosis de nanogramos. </li></ul></ul></ul><ul><ul><ul><li>Armas químicas. </li></ul></ul></ul><ul><ul><ul><li>Ataques terroristas : Nozaki y Aikawa, 1995. </li></ul></ul></ul>
  24. 24. Mecanismos de acción. <ul><li>Organofosforados. </li></ul><ul><ul><li>Parathion y metilparathion. </li></ul></ul><ul><ul><ul><li>Insecticidas. </li></ul></ul></ul><ul><ul><ul><li>Volátiles. </li></ul></ul></ul><ul><ul><ul><li>Estabilidad acuosa. </li></ul></ul></ul><ul><ul><ul><li>Inactivos v/s AchE. </li></ul></ul></ul><ul><ul><ul><ul><li>Metabolito activo: paraoxon. </li></ul></ul></ul></ul><ul><ul><ul><ul><li>Sustitución de sulfuro por O 2 fosforilo por CYP. </li></ul></ul></ul></ul><ul><ul><li>Fosforotioatos: Diazinon, clorpirifos. </li></ul></ul><ul><ul><ul><li>Insecticidas en jardinería, casa, agricultura. </li></ul></ul></ul><ul><ul><ul><li>Clorpirifos: toxicidad crónica en animales recién nacidos. </li></ul></ul></ul><ul><ul><ul><li>Diazinon: solo para uso en exteriores. </li></ul></ul></ul>
  25. 25. Mecanismos de acción. <ul><li>Organofosforados. </li></ul><ul><ul><li>Malathion. </li></ul></ul><ul><ul><ul><li>Reemplazo de sulfuro por O 2 . </li></ul></ul></ul><ul><ul><ul><li>Resistencia en mamíferos. </li></ul></ul></ul><ul><ul><ul><ul><li>Destoxificación más rápida en mamíferos que en aves e insectos. </li></ul></ul></ul></ul><ul><ul><ul><li>Hidrólisis por carboxilestearasas plasmáticas. </li></ul></ul></ul><ul><ul><ul><li>Uso en hortalizas de limón. </li></ul></ul></ul><ul><ul><ul><ul><li>Acción sobre Drosophila melanogaster y mosquitos que transmiten encefalitis del Nilo Oeste. </li></ul></ul></ul></ul><ul><ul><ul><li>Toxicidad: intento suicida, intox. </li></ul></ul></ul><ul><ul><ul><ul><li>Dosis letal 1g/kg. </li></ul></ul></ul></ul><ul><ul><ul><ul><li>Exposición dérmica: <10% se absorbe. </li></ul></ul></ul></ul><ul><ul><ul><li>Tx. pediculosis. </li></ul></ul></ul>
  26. 26. Mecanismos de acción. <ul><li>Organofosforados. </li></ul><ul><ul><li>Ecotiofato. </li></ul></ul><ul><ul><ul><li>Cuaternario. </li></ul></ul></ul><ul><ul><ul><li>Uso oftálmico. </li></ul></ul></ul><ul><ul><ul><li>No volátil, sin absorción dérmica. </li></ul></ul></ul><ul><ul><li>Metrifonato. </li></ul></ul><ul><ul><ul><li>Bajo peso molecular. </li></ul></ul></ul><ul><ul><ul><li>Metabolito activo: dimetil-2,2-diclorovinil fosfato (DDVP). </li></ul></ul></ul><ul><ul><ul><li>Cruzan BHE. </li></ul></ul></ul><ul><ul><ul><li>Metrifonato: Tx. esquistosomiasis, Alzheimer. </li></ul></ul></ul><ul><ul><ul><li>E colat: parálisis músc. </li></ul></ul></ul><ul><ul><ul><ul><li>Leve. </li></ul></ul></ul></ul>
  27. 27. Propiedades farmacológicas. <ul><li>Estimulación muscarínica. </li></ul><ul><li>Estimulación nicotínica. </li></ul><ul><ul><li>M. esquelético y ganglios autonómicos. </li></ul></ul><ul><ul><li>Seguida de depresión. </li></ul></ul><ul><li>Estimulación colinérgica SNC. </li></ul><ul><ul><li>Ocasionalm. seguida de depresión colinérgica. </li></ul></ul>
  28. 28. Propiedades farmacológicas. <ul><li>Amonios cuaternarios. </li></ul><ul><ul><li>No penetran membrana cel. </li></ul></ul><ul><ul><ul><li>Pobre absorción VO, piel o BHE. </li></ul></ul></ul><ul><ul><ul><li>Actúan en m. esquelético . </li></ul></ul></ul><ul><ul><ul><ul><li>Menos acción en SNA. </li></ul></ul></ul></ul><ul><li>Liposolubles. </li></ul><ul><ul><li>Absorción VO, piel y alveolar. </li></ul></ul><ul><ul><li>Efecto ubicuo central y periférico. </li></ul></ul><ul><ul><li>Efecto prolongado: secuestro en lípidos. </li></ul></ul><ul><ul><li>Ej. organofosforados. </li></ul></ul><ul><li>Bloq. muscarínico y nicotínico por atropina. </li></ul><ul><ul><li>SNA, SNC (cortical y subcortical). </li></ul></ul>
  29. 29. Propiedades farmacológicas. <ul><li>Ocular. </li></ul><ul><ul><li>Miosis : horas a días. </li></ul></ul><ul><ul><li>Hiperemia conjuntival. </li></ul></ul><ul><ul><li>Alt. acomodación: menor duración que la miosis. </li></ul></ul><ul><ul><li>Disminución P intraocular: facilita flujo del humor acuoso. </li></ul></ul><ul><li>Gastrointestinal. </li></ul><ul><ul><li>Neostigmina. </li></ul></ul><ul><ul><ul><li>Aumenta motilidad y secreción gástrica. </li></ul></ul></ul><ul><ul><ul><li>Aumento tono y peristalsis esófago inf. en acalasia y dilatación esofágica. </li></ul></ul></ul><ul><ul><li>Aumento peristalsis intestinal. </li></ul></ul><ul><ul><ul><li>Especialm. en colon. </li></ul></ul></ul><ul><ul><ul><li>Acción en ganglios de plexos de Auerbach y m. liso. </li></ul></ul></ul>
  30. 30. Propiedades farmacológicas. <ul><li>M. esquelético. </li></ul><ul><ul><li>Alt. sincronía entre despolarización y desarrollo del potencial de acción. </li></ul></ul><ul><ul><ul><li>Excitación asincrónica. </li></ul></ul></ul><ul><ul><ul><li>Disparo antidrómico a motoneuronas: fasciculación músc. </li></ul></ul></ul><ul><ul><ul><li>Antag. efecto de bloq. neuromusc. competitivos y de succinilcolina (despolarizante) </li></ul></ul></ul><ul><li>Glándulas. </li></ul><ul><ul><li>Aumenta secreción g. bronquiales, salivales, sudoríparas, salivales, gástricas (antrales G y parietales). </li></ul></ul><ul><li>Vías urinarias. </li></ul><ul><ul><li>Contracción ureteros. </li></ul></ul>
  31. 31. Propiedades farmacológicas. <ul><li>Respiratorio. </li></ul><ul><ul><li>Contracción bronquiolos: hipoxemia. </li></ul></ul><ul><li>Cardiovasculares. </li></ul><ul><ul><li>Efecto periférico: bradicardia, disminución gasto cardiaco. </li></ul></ul><ul><ul><li>Acción medular: hipotensión arterial. </li></ul></ul><ul><ul><li>Aumento acción vagal: aumento periodo refractario, tiempo de conducción en SA y AV. </li></ul></ul><ul><ul><li>Acción g. parasimpáticos: reforzamiento de la disminución gasto cardiaco. </li></ul></ul><ul><ul><li>Excitación seguida de inhibición centros medulares y cardiacos. </li></ul></ul><ul><ul><li>Aumento tono coronarias y vasos pulmonares. </li></ul></ul><ul><ul><li>Hipoxemia por broncoconstricción: liberación E en suprarrenal: taquicardia. </li></ul></ul><ul><li>SNC. </li></ul><ul><ul><li>Depresión, hipoxemia. </li></ul></ul>
  32. 32. Farmacocinética. <ul><li>Fisostigmina. </li></ul><ul><ul><li>Terciaria: absorción VO, s/c, mucosas. </li></ul></ul><ul><ul><ul><li>Absorción por admon. conjuntival. </li></ul></ul></ul><ul><ul><li>Destrucción por estearasas plasmáticas: hidrólisis. </li></ul></ul><ul><ul><li>Excreción renal limitada. </li></ul></ul><ul><ul><li>T ½: 2hrs. </li></ul></ul><ul><li>Neostigmina. </li></ul><ul><ul><li>Cuarternaria: pobre absorción VO. </li></ul></ul><ul><ul><ul><li>0.5-2mg parenteral equivale a 15-30mg VO. </li></ul></ul></ul><ul><ul><li>Destrucción por estearasas plasmáticas. </li></ul></ul><ul><ul><li>Excreción renal. </li></ul></ul><ul><ul><li>T ½: 1-2hrs. </li></ul></ul><ul><li>Piridostigmina. </li></ul><ul><ul><li>Cuaternaria. </li></ul></ul><ul><ul><li>Destrucción por estearasas plasmáticas. </li></ul></ul><ul><ul><li>Excreción renal. </li></ul></ul><ul><ul><li>T ½: 1-2hrs. </li></ul></ul>
  33. 33. Farmacocinética. <ul><li>Organosfosforados. </li></ul><ul><ul><li>Liposolubles: absorción por inhalación, VO, piel, mucosas. </li></ul></ul><ul><ul><li>Destrucción por estearasas plasmáticas (ác. fosfórico) y hepáticas (ác. fosfónico). </li></ul></ul><ul><ul><ul><li>Estearasas: carboxilestearasas y paraoxonasas (estearasas A). </li></ul></ul></ul><ul><ul><ul><ul><li>Secuestran o hidrolisan los gpos. fosfoester, anhidrido, PF o PCN. </li></ul></ul></ul></ul><ul><ul><ul><ul><li>Paraoxonasas. </li></ul></ul></ul></ul><ul><ul><ul><ul><ul><li>Bajo peso molecular. </li></ul></ul></ul></ul></ul><ul><ul><ul><ul><ul><li>Requieren Ca ++ para catálisis. </li></ul></ul></ul></ul></ul><ul><ul><ul><ul><ul><li>Efecto protector v/s aterogénesis: asociadas a HDL, oxidan LDL. </li></ul></ul></ul></ul></ul><ul><ul><ul><ul><li>Carboxilestearasas. </li></ul></ul></ul></ul><ul><ul><ul><ul><ul><li>Inhibidas irreversiblem. por organosfosforados: 2 organofosforados efecto sinergista. </li></ul></ul></ul></ul></ul><ul><ul><ul><ul><li>Deficiencia de carboxilestearasas y paraoxonasas: en animales recién nacidos </li></ul></ul></ul></ul><ul><ul><li>CYP. </li></ul></ul><ul><ul><ul><li>Metabolitos activos e inactivos. </li></ul></ul></ul><ul><ul><li>Excreción renal. </li></ul></ul>
  34. 34. Toxicidad. <ul><li>Organofosforados. </li></ul><ul><ul><li>80% de intoxicaciones por pesticidas. </li></ul></ul><ul><ul><li>WHO: amplia distribución. </li></ul></ul><ul><ul><li>Pred. países desarrollados. </li></ul></ul>
  35. 35. Toxicidad. <ul><li>Ocupacional. </li></ul><ul><ul><li>Insecticidas. </li></ul></ul><ul><ul><ul><li>40 usados en EUA. </li></ul></ul></ul><ul><ul><ul><li>Absorción dérmica y pulmonar. </li></ul></ul></ul><ul><li>No ocupacional. </li></ul><ul><ul><li>VO. </li></ul></ul><ul><ul><li>Suicida, homicida. </li></ul></ul>
  36. 36. Toxicidad. <ul><li>Intox. Ag. </li></ul><ul><ul><li>Efectos muscarínicos, nicotínicos y en SNC. </li></ul></ul><ul><ul><li>Efecto en minutos postinhalación, más tardío en VO y piel. </li></ul></ul><ul><ul><li>1os efectos. </li></ul></ul><ul><ul><ul><li>Oculares: miosis, dolor ocular y palpebral, congestión conjuntival, disminución agudeza visual, espasmo ciliar. </li></ul></ul></ul><ul><ul><ul><li>Respiratorios: rinorrea, hiperemia tracto resp. sup, broncoespasmo, aumento secreción bronquial. </li></ul></ul></ul><ul><ul><li>Gastrointestinal. </li></ul></ul><ul><ul><ul><li>Anorexia, náusea, vómito, diarrea, calambres abdominales. </li></ul></ul></ul><ul><ul><li>Post absorción cutánea. </li></ul></ul><ul><ul><ul><li>Sudoración, fasciculaciones locales. </li></ul></ul></ul>
  37. 37. Toxicidad. <ul><li>Intox. Ag. </li></ul><ul><ul><li>Intox. severa. </li></ul></ul><ul><ul><ul><li>Sialorrea, defecación y uresis involuntaria, lacrimación, priapismo, bradicardia e hipotensión arterial. </li></ul></ul></ul><ul><ul><li>Nicotínicos. </li></ul></ul><ul><ul><ul><li>Debilidad, fatigabilidad, fasciculaciones, espasmo músc, parálisis (incluyendo musc. resp). </li></ul></ul></ul><ul><ul><li>SNC. </li></ul></ul><ul><ul><ul><li>Confusión, ataxia, disartria, arreflexia, resp. Cheyne-Stokes, convulsiones generalizadas, coma, paro resp, hipotensión arterial. </li></ul></ul></ul><ul><ul><li>Muerte. </li></ul></ul><ul><ul><ul><li>5’-24hrs por alt. resp. y cardiaca. </li></ul></ul></ul>
  38. 38. Toxicidad. <ul><li>Intox. Ag. </li></ul><ul><ul><li>Dx. </li></ul></ul><ul><ul><ul><li>Cuadro clínico. </li></ul></ul></ul><ul><ul><ul><li>Determinación actividad AchE plasmática y eritrocitaria. </li></ul></ul></ul><ul><ul><li>Tx. </li></ul></ul><ul><ul><ul><li>Atropina. </li></ul></ul></ul><ul><ul><ul><ul><li>No tiene acción contra efectos nicotínicos. </li></ul></ul></ul></ul><ul><ul><ul><ul><li>Evita acciones muscarínicas. </li></ul></ul></ul></ul><ul><ul><ul><ul><li>2-4mg IV o 2mg IM c/5-10´ hasta cese de síntomas muscarínicos. </li></ul></ul></ul></ul><ul><ul><ul><ul><ul><li>Se puede requerir >200mg el 1er día. </li></ul></ul></ul></ul></ul><ul><ul><ul><ul><ul><li>Tx. al menos 2d. </li></ul></ul></ul></ul></ul><ul><ul><ul><li>Pralidoxima. </li></ul></ul></ul><ul><ul><ul><ul><li>Reactivador AchE. </li></ul></ul></ul></ul><ul><ul><ul><ul><li>Revierte efectos nicotínicos. </li></ul></ul></ul></ul><ul><ul><ul><ul><li>1-2g IV en no menos de 5’. </li></ul></ul></ul></ul><ul><ul><ul><ul><li>Se puede repetir en 20-60´. </li></ul></ul></ul></ul><ul><ul><ul><li>Liposolubles (alquilfosfatos): almacén en tejido adiposo. </li></ul></ul></ul><ul><ul><ul><ul><li>Tx. por >1s. </li></ul></ul></ul></ul><ul><ul><ul><li>Retirar al paciente del sitio de exposición o máscara antigases, quitar y destruir ropa, lavar piel y mucosas con agua, lavado gástrico, proteger vía aérea, O 2 , </li></ul></ul></ul><ul><ul><ul><li>Tx. crisis convulsivas: diacepam 5-10mg. </li></ul></ul></ul><ul><ul><ul><li>Tx. choque. </li></ul></ul></ul>
  39. 39. Toxicidad. <ul><li>Reactivadores de AchE. </li></ul><ul><ul><li>Descubierto por Wilson y Ginsburg. </li></ul></ul><ul><ul><ul><li>Agentes nucleofílicos. </li></ul></ul></ul><ul><ul><ul><ul><li>Hidroxilamina, ác. hidroxámicos, oximas. </li></ul></ul></ul></ul><ul><ul><ul><ul><li>Aposición a fósforo. </li></ul></ul></ul></ul><ul><ul><li>Pralidoxima (metil cloruro de piridin-2-aldoxima metil). </li></ul></ul><ul><ul><ul><li>Reactivación: 1 millón veces más rápido que hidroxilamina. </li></ul></ul></ul><ul><ul><li>Obidoxima, HI-6 (bis-cuaternario). </li></ul></ul><ul><ul><ul><li>Más potente. </li></ul></ul></ul><ul><ul><li>Liberan la enz. de la fosforilación de su centro activo. </li></ul></ul><ul><ul><li>Puede no responder la enz. por envejecimiento enz. </li></ul></ul><ul><ul><ul><li>Estable por pérdida de gpo. alquilo. </li></ul></ul></ul>
  40. 40. Toxicidad. <ul><li>Reactivadores de AchE. </li></ul><ul><ul><li>No funciona en intox. por carbamoilos (neostigmina, piridostigmina). </li></ul></ul><ul><ul><ul><li>No indicado en intox. por neostigmina, fisostigmina, carbarilo (insecticida carbamoilo). </li></ul></ul></ul><ul><ul><li>Acción en minutos. </li></ul></ul><ul><ul><li>1-2mg IV </li></ul></ul><ul><ul><li>Toxicidad. </li></ul></ul><ul><ul><ul><li>Debilidad leve, mareo, diplopía, cefalea, náusea, taquicardia. </li></ul></ul></ul><ul><ul><ul><ul><li>Por bloq. neuromusc, incluso inhibición AchE a dosis altas. </li></ul></ul></ul></ul><ul><ul><li>Eliminación renal. </li></ul></ul>
  41. 41. Toxicidad. <ul><li>Toxicidad Cr. organosfosforados. </li></ul><ul><ul><li>DFP, mipafox, TOCP (tri-orto-cresilfosfato, bebida jamaiquina adulterada). </li></ul></ul><ul><ul><li>Polineuropatía: alt. sensibilidad leves, ataxia, debilidad, fatiga, espasmos músc, hiporreflexia, dolor a la palpación, parálisis flácida, atrofia muscular. </li></ul></ul><ul><ul><li>Recuperación: en años, puede ser incompleta. </li></ul></ul><ul><ul><li>No es por inhibición de AchE. </li></ul></ul><ul><ul><ul><li>Produce edema axonal, desmielinización, miopatía (necrosis, cambios citoestructura de placa neuromúsc). </li></ul></ul></ul>
  42. 42. Toxicidad. <ul><li>Sx. intermedio. </li></ul><ul><ul><li>1-4d. </li></ul></ul><ul><ul><li>Persistencia: hipotensión arterial, debilidad músc. </li></ul></ul>
  43. 43. Usos. <ul><li>Fisostigmina. </li></ul><ul><ul><li>Tx. intox. por atropina, fenotiacinas y antidepresivos triciclicos. </li></ul></ul><ul><ul><li>Ataxias hereditarias (ej. Friederich). </li></ul></ul><ul><li>Edofronio. </li></ul><ul><ul><li>Tx. taquicardia supraventricular paroxística. </li></ul></ul><ul><li>Agentes disponibles. </li></ul><ul><ul><li>Fisostigmina: amp, sol. oftálmica. </li></ul></ul><ul><ul><li>Piridostigmina: VO, amp. (mestinon). </li></ul></ul><ul><ul><li>Neostigmina: amp, VO (prostigmina). </li></ul></ul><ul><ul><li>Ambenonio: VO. </li></ul></ul><ul><ul><li>Edrofonio: amp (tensilon). </li></ul></ul><ul><ul><li>Tacrina (cognex), donepezilo (eranz), rivastigmina (exelon), galantamina (reminyl): VO. </li></ul></ul><ul><ul><li>Pralidoxima: amp. </li></ul></ul>
  44. 44. Usos. <ul><li>Tx. ileo (pseudo-oclusión) y atonía vesical. </li></ul><ul><ul><li>Neostigmina 0.5mg s/c o 15-30mg VO. </li></ul></ul><ul><ul><ul><li>Respuesta: s/c 10-30’; VO: 2-4hrs. </li></ul></ul></ul><ul><ul><li>En atonía del detrusor. </li></ul></ul><ul><ul><ul><li>Disminuye tiempo entre Qx y uresis pop. </li></ul></ul></ul><ul><ul><li>No en oclusión mecánica, enf. inflamatoria intestinal. </li></ul></ul>
  45. 45. Usos. <ul><li>Glaucoma. </li></ul><ul><ul><li>1o: ángulo abierto* (ag) y cerrado** (cr). </li></ul></ul><ul><ul><li>Formas de 2o. </li></ul></ul><ul><ul><ul><li>Afáquico, post. a extracción catarata. </li></ul></ul></ul><ul><ul><li>E. colat: alt. acomodación, visión borrosa, miopía**. </li></ul></ul><ul><li>Tx. esotropia acomodativa y MG ocular. </li></ul><ul><li>Tx. pupila Adie. </li></ul><ul><ul><li>Fisostigmina. </li></ul></ul><ul><li>Tx. adherencias iris-cristalino. </li></ul>*Generalm. requiere Qx. *  bloq, análogos Pg, inhib. anhidrasa carbónica: carecen de estos E. colat. **Principal uso.
  46. 46. Usos. <ul><li>MG. </li></ul><ul><ul><li>Debilidad intermitente. </li></ul></ul><ul><ul><li>Abs v/s receptor nicotínico postsináptico Ach. </li></ul></ul><ul><ul><ul><li>En 90%. </li></ul></ul></ul><ul><ul><ul><li>No correlación clínica con el título de abs. </li></ul></ul></ul><ul><ul><ul><li>Degradación del receptor. </li></ul></ul></ul><ul><ul><ul><ul><li>Acción complemento. </li></ul></ul></ul></ul><ul><ul><ul><li>Patrick y Lindstrom: conejos inmunizados con receptor nicotínico desarrollaron síntomas de MG, electrodecremento, respuesta a anticolinesterásicos. </li></ul></ul></ul>
  47. 47. Usos. <ul><li>MG. </li></ul><ul><ul><li>Jolly: similitud con síntomas de curare, predijo 40a antes el uso de fisostigmina. </li></ul></ul><ul><ul><li>Electrodecremento en pba. de Jolly. </li></ul></ul><ul><ul><li>MG congénita: mutaciones en receptor, alt. forma AchE, poca respuesta anticolinesterásicos. </li></ul></ul><ul><ul><li>Lambert-Eaton: abs v/s canales Ca ++ presinápticos. </li></ul></ul><ul><ul><ul><li>Necesarios para liberar Ach. </li></ul></ul></ul>
  48. 48. Usos. <ul><ul><li>MG: Dx. </li></ul></ul><ul><ul><ul><li>Pba. edrofonio. </li></ul></ul></ul><ul><ul><ul><ul><li>2mg IV a los 45´´, 8mg si no hubo efecto con la 1a dosis. </li></ul></ul></ul></ul><ul><ul><ul><ul><li>Positiva: mejoría fza sin fasciculaciones linguales. </li></ul></ul></ul></ul><ul><ul><ul><ul><li>Dosis altas: crisis colinérgica: debilidad por despolarización gralizada en la placa neuromúsc. y sobreestímulo muscarínico. </li></ul></ul></ul></ul><ul><ul><ul><ul><ul><li>Tx. crisis colinérgica: atropina 0.4-0.6mg IV. </li></ul></ul></ul></ul></ul><ul><ul><ul><li>Pba. tubocuranina. </li></ul></ul></ul><ul><ul><ul><ul><li>0.5mg. </li></ul></ul></ul></ul><ul><ul><ul><ul><li>Riesgosa. </li></ul></ul></ul></ul>
  49. 49. Usos. <ul><li>MG: Tx. </li></ul><ul><ul><li>Neostigmina 7.5-15mg: dura 2-4hrs. </li></ul></ul><ul><ul><li>Piridostigmina 30-60mg: dura 3-6hrs. </li></ul></ul><ul><ul><ul><li>LP 180mg. </li></ul></ul></ul><ul><ul><ul><ul><li>60mg liberados inmediatam, 120mg en varias hrs. </li></ul></ul></ul></ul><ul><ul><ul><ul><li>Duración: 6-8hrs. </li></ul></ul></ul></ul><ul><ul><ul><ul><li>Rp. al dormir. </li></ul></ul></ul></ul><ul><ul><li>Ambenonio 2.5-5mg: dura 3-8hrs. </li></ul></ul><ul><ul><li>Ajuste dosis-respuesta. </li></ul></ul><ul><ul><ul><li>Aumento de 1 ½ la dosis inicial. </li></ul></ul></ul>
  50. 50. Usos. <ul><li>MG: Tx. </li></ul><ul><ul><li>Aumentar dosis en infección, menstruación, estrés. </li></ul></ul><ul><ul><li>Efectos muscarínicos cardiovasculares y gastrointestinales: controlados con atropínicos. </li></ul></ul><ul><ul><li>Evitar antiAch, anestésicos, ciertos antibióticos. </li></ul></ul><ul><ul><li>Esteroides*, azatioprina, ciclosporina, plasmaféresis, micofenolato de mofetilo, Ig: disminución abs. </li></ul></ul><ul><ul><li>Timectomía. </li></ul></ul><ul><ul><ul><li>Timo tiene céls. mioides con receptores nicotínicos, produce céls. T helper. </li></ul></ul></ul>*Inicialm. puede aumentar la debilidad.
  51. 51. Facies miasténica, pre-edrofonio. Ptosis palpebral.
  52. 52. MG: Post-edrofonio.
  53. 53. MG: Ptosis palpebral derecha.
  54. 54. MG: Paresia recto externo.
  55. 55. MG: Timoma.
  56. 56. MG: Jitter (fibra única).
  57. 57. Unión neuromuscular normal.
  58. 58. Simplificación región postsináptica y ensanchamiento del espacio sináptico. M.E: MG sin Tx.
  59. 59. MG: depósito de IgG en espacio sináptico.
  60. 60. MG: Timo, aumento tamaño médula sobre la corteza. Centro germinal.
  61. 61. Lambert-Eaton: Aumento de amplitud post. a estimulación repetitiva. Reposo. Post-estimulación repetitiva.
  62. 62. Lambert-Eaton: Aumento en la amplitud del potencial de acción músc. con estimulación repetitiva. Reposo. Post-estimulación repetitiva.
  63. 63. Normal: unión neuromuscular. Zonas activas numerosas presinápticas.
  64. 64. Lambert-Eaton: disminución de zonas activas y racimos de partículas grandes.
  65. 65. Usos. <ul><li>Profilaxis de intox. por colinesterásicos. </li></ul><ul><ul><li>Piridostigmina 30mg c/8hrs. </li></ul></ul><ul><ul><ul><li>Guerra del Golfo Pérsico: soman. </li></ul></ul></ul><ul><ul><ul><li>Evitaba Sx. del Golfo Pérsico. </li></ul></ul></ul><ul><ul><ul><ul><li>Alt. cognitiva, ataxia, confusión, mioneuropatía, adenopatía, debilidad, incontinencia. </li></ul></ul></ul></ul>
  66. 66. Usos. <ul><li>Intox. anticolinérgicos. </li></ul><ul><ul><li>Atropina, fenotiacinas, antihistamínicos, antidepresivos tricíclicos. </li></ul></ul><ul><ul><li>Fisostigmina: 2mg IV o IM, DR. </li></ul></ul><ul><ul><ul><li>No revierte alt. conducción intraventricular, arritmias ventriculares. </li></ul></ul></ul>
  67. 67. Usos. <ul><li>E. Alzheimer. </li></ul><ul><ul><li>Def. estructural en neuronas colinérgicas princ. en g. basal de Meynert. </li></ul></ul><ul><ul><li>Tacrina (tetrahidroaminoacridina). </li></ul></ul><ul><ul><ul><li>160mg/d. </li></ul></ul></ul><ul><ul><ul><li>Mejoría 15-30% minimental (en orientación, no conductual). </li></ul></ul></ul><ul><ul><ul><li>Útil 6m, por ello en E. Alzheimer leve-moderado. </li></ul></ul></ul><ul><ul><ul><li>Dosis incial: 40mg/d en dosis dividida. </li></ul></ul></ul><ul><ul><ul><li>Incrementar en 4-6s: 40mg c/s. </li></ul></ul></ul><ul><ul><ul><li>Vigilar c/s transaminasas: hepatotoxicidad. </li></ul></ul></ul><ul><ul><ul><ul><li>30% elevan ALT 3v. </li></ul></ul></ul></ul><ul><ul><ul><ul><ul><li>90% regresan a valor nl al susp. </li></ul></ul></ul></ul></ul><ul><ul><ul><li>E. colat: colinérgicos (náusea, vómito, diarrea). </li></ul></ul></ul><ul><ul><ul><li>Pobre biodisponibilidad VO: 1er paso. </li></ul></ul></ul><ul><ul><ul><li>Pico máx: 2hrs. </li></ul></ul></ul><ul><ul><ul><li>T ½: 3hrs. </li></ul></ul></ul>
  68. 68. Usos. <ul><li>E. Alzheimer. </li></ul><ul><ul><li>Donepezilo. </li></ul></ul><ul><ul><ul><li>5-10mg/d. </li></ul></ul></ul><ul><ul><ul><ul><li>5mg/d PM por 4-6s, posteriorm. 10mg/d </li></ul></ul></ul></ul><ul><ul><ul><li>Mejoría clínica en 21-81s </li></ul></ul></ul><ul><ul><ul><li>Retraso progresión hasta por 55s. </li></ul></ul></ul><ul><ul><ul><li>E. colat: colinérgicos (náusea, vómito, diarrea). </li></ul></ul></ul><ul><ul><li>Rivastigmina. </li></ul></ul><ul><ul><ul><li>T ½ larga. </li></ul></ul></ul><ul><ul><ul><li>Similar a donepezilo en efectividad y E. colat. </li></ul></ul></ul>
  69. 69. Usos. <ul><li>E. Alzheimer. </li></ul><ul><ul><li>Eptastigmina. </li></ul></ul><ul><ul><ul><li>Alt. hematológicas en 2 estudios: suspensión de investigaciones. </li></ul></ul></ul><ul><ul><li>Galantamina. </li></ul></ul><ul><ul><ul><li>Similar a donepezilo y rivastigmina. </li></ul></ul></ul><ul><ul><li>Metrifonato. </li></ul></ul><ul><ul><ul><li>En estudio. </li></ul></ul></ul>

×