Successfully reported this slideshow.
We use your LinkedIn profile and activity data to personalize ads and to show you more relevant ads. You can change your ad preferences anytime.

Vähi siirded ehk metastaasid

Onkobioloogia

  • Login to see the comments

  • Be the first to like this

Vähi siirded ehk metastaasid

  1. 1. Vähisiirdedehkmetastaasid Onkobioloogia Taavi Päll lektor, TTÜ
  2. 2. 2/43
  3. 3. Recap
  4. 4. Vähi mikrokeskkond Kasvajarakud ümbritseb kompleksne mikrokeskkond, mis koosneb: normaalsetest rakkudest, sekreteeritud valkudest, füsioloogilistest madalmolekulaarsetest ühenditest (hormoonid), veresoontest. · · · · Pilt: Nature.com 4/43
  5. 5. Heterotüüpne ligand-retseptor signalisatsioon Erinevate rakutüüpide vahelist signaliseerimist nimetatakse heterotüüpseks signalisatsiooniks. Heterotüüpne signalisatsioon soodustab või pidurdab kõrvalolevate teiste rakutüüpide jagunemist ja/või ellujäämist. · · Pilt: Retsiprookne PDGF-A ja PDGFR-a ekpsressioon testistes. PDGF-A-d ekspresseerivad tubulaarse epiteeli rakud ja PDGF-R ekspresseerivad mesenhümaalsed rakud. Gnessi et al., 2000. 5/43
  6. 6. Epiteliaal-mesenhümaalne transformatsioon (EMT) EMT on kartsinoomirakus transientne protsess mille käigus: Vähi metastaaside teke on seotud EMT-ga. EMT-ga on seotud TGF- indutseeritavad transkriptsioonifaktorid Twist, Snail, Slug ja ZEB. · epiteelirakud kaotavad polaarsuse, lõhustuvad rakkude vahelised adhesioonid ja rakud omandavad amööbse liikumise ja invasiivse võime. - - - · · β 6/43
  7. 7. Metastaasid
  8. 8. Vähi kollete levimine algsest primaarsest paikmest keha teistesse osadesse Selliseid sekundaarseid vähikoldeid nimetatakse vähi siireteks ehk metastaasideks Vähi siire koosneb rakkudest mis on sarnased vähirakkudele algses paikmes · · · 8/43
  9. 9. Vähk on evolutsiooniline protsess 9/43
  10. 10. Metastaaside klonaalse selektsiooni mudel Tegemist on nö. "Darwinliku selektsiooni" protsessiga. Klassikalise klonaalse selektsiooni mudeli kohaselt moodustavad metastaase algses vähis asuvad minoorsed rakud. Selline haruldane rakukloon selekteeritakse sekundaarses paikmes ja ta suudab ekspandeeruda/kasvada. Eksisteerivad spetsiifilised metastaasi mutatsioonid/geenid. · · · · Pilt: Isaiah J. Fidler and Margaret L. Kripke, 1977 10/43
  11. 11. Alternatiivne mudel Metastaasi potentsiaal on suuremas osas algses vähimassis olemas Vähi metastaseerumise ennustab algse vähimassi geeniekspressioon.· Rinnavähi halva prognoosi geenimuster 'poor prognosis' signature. Halva prognoosi geenimuster sisaldab geene mis reguleerivad rakutsüklit, invasiooni ja angiogeneesi. Metastaseerumise põhjustavad samad onkogeensed stiimulid/geenid, mis põhjustasid ka algse vähi tekke. · · · Pilt: Gene expression profiling predicts clinical outcome of breast cancer. van 't Veer et al., 2002. 11/43
  12. 12. Metastaseerumise protsess Kliiniliselt detekteeritava metastaasi tekkeks peab toimuma terve rida juhuslikke sündmusi Metastaseerumise käigus peavad vähirakud kõigepealt organismis laiali kanduma ja uutes asukohtades ellu jääma ning hiljem suutma jaguneda et moodustuks sekundaarne vähk. Protsess sisaldab Koloniseerumine omakorda eeldab mitmeid samme, nagu vähirakkude ellujäämist, mikrometastaaside moodustumist, pikaajalise latentsusperioodi üleelamine ja kasvu reaktiveerimine. · · vähirakkude migreerumist, lokaalset ivasiooni, sisenemist vereringesse, arresteerumist sekundaarses koes ja veresoonest väljumist ning lõpuks uue koloonia moodustamist. - - - - - · 12/43
  13. 13. Metastaasi etapid Pilt: Metastasis Steps and Bottlenecks. Sakari Vanharanta, Joan Massagué, 2013 13/43
  14. 14. Tsütokeratiin positiivsed rinnavähi mikrometastaasid regionaalses lümfisõlmes. Pilt: Ouellette et al., 2004. 14/43
  15. 15. Metastaaside organotropismi määravad faktorid Organ-spetsiifilist levikut määravad faktorid. · Vereringe muster. Endoteeli omadused. Ellujäämis niššid. - - - Organ-spetsiifilist kolonisatsiooni määravad faktorid. · Latentsus ja reaktivatsioonisignaalid. Stroomarakkude signalisatsioon. Teraapia vastus. - - - Pilt: Metastasis Steps and Bottlenecks. Sakari Vanharanta, Joan Massagué, 2013 15/43
  16. 16. Metastaasi ebaefektiivsus Tuumorist lahkub vereringesse igapäevaselt tuhandeid vähirakke. Kliinilise metastaasi moodustavad ainult väga väikene osa vereringesse sisenenud vähirakke. · · Pildi andmed: Danila et al., 2007. 16/43
  17. 17. Kolonisatsioon on metastaseeruvate vähirakkude peamine pudelikael Suur osa sekundaarsesse koesse jõudnud vähirakkudest ei jagune ja jäävad dormantsesse seisundisse. · Pilt: Luzzi et al., 1998. 17/43
  18. 18. Seed and soil hüpotees Komplementaarne kahe eelneva mudeliga 1889. a. pakkus Inglise kirurg Stephen Paget välja nn. seed and soil hüpoteesi, mis tänapäevaselt tähendab, et vähirakud annavad metastaasi kui nad satuvad sobivasse koe mikrokeskkonda. · 18/43
  19. 19. Metastaasigeenid Primaarses kasvajas ekspresseeritavad metastaasigeenid annavad vähile lokaalse kasvueelise: EREG (epiregulin) ja COX2/PTGS2 ekspressioon stimuleerib angiogeneesi. Kollageeni krosslinkivat aktiivsust omav LOX (lüsüül oksüdaas) indutseerib vähirakkude migratsiooni ja angiogeneesi; distaalse eelise mingisse kindlasse organisse infiltreerumiseks: hüpoksia ja TGF- indutseeritud ANGPL4 indutseerib veresoonte läbilaskvuse ja võimaldab siseneda distaalsesse koesse. · · β Pilt: Metastasis: From dissemination to organ-specific colonization. Don X. Nguyen, Paula D. Bos and Joan Massagué, 2009. . 19/43
  20. 20. EMT ja metastaasid: normaalses arengus toimivad geenid EMT reguleerivad TF: E47/E2A ja Twist (bHLH), Snail ja Slug (C2H2 zf), FOXC2 (winged helix, forkhead), Goosegoid (paired homeodomain), etc. · Pilt: dynamic pattern of Lvsnail mRNA expression during sea urchin development. The Snail repressor is required for PMC ingression in the sea urchin embryo 20/43
  21. 21. EMT ja metastaasid: Snail, Slug Pilt: Snail genes are a convergence point in EMT induction. The Snail genes as inducers of cell movement and survival: implications in development and cancer 21/43
  22. 22. Snaili märklaudgeenid Pilt: Downstream targets of Snail. The Snail genes as inducers of cell movement and survival: implications in development and cancer 22/43
  23. 23. Vähirakkude sisenemist vereringesse vahendavad makrofaagid Perivaskulaarsed makrofaagid loovad vähis metastaatilise mikrokeskonna (tumor microenvironment of metastasis). Vähirakkude ja makrofaagide vahel toimub EGF/CSF-1 parakriinne signalisatsioon. Vähirakkude poolt sekreteeritav CSF-1 indutseerib vähi makrofaagidel EGF-i ekspressiooni, mis positiivse tagasisidena omakorda indutseerib vähirakkudel veelgi CSF-1 ekspressiooni. · · · Pilt: Hernandez et al., 2009 . 23/43
  24. 24. Vähirakkude intravaseerumine 0:45 Video: www.metastat.com 24/43
  25. 25. Metastaasi mustrid: organid Kasvajad mis annavad metastaase peamiselt ühte organisse: Erinevatesse organitesse metastaseeruvad: · eesnäärmevähid luudesse; silma melanoom maksa; sarkoomid kopsu. - - - · kolmik-negatiivsed rinnavähid; naha melanoomid; kopsuvähid; neeruvähid. - - - - Pilt: wikipedia 25/43
  26. 26. Tüüpilised tahkete kasvajate metastaasikohad VÄHITÜÜP PÕHILISED METASTAASI KOHAD Rind luu, kopsud, maks ja aju Kopsu adenokartsinoom aju, luud, neerupealsed ja maks Naha melanoom kopsud, aju, nahk, maks Käärsool maks ja kopsud Kõhunääre maks ja kopsud Eesnääre luud Sarkoom kopsud Silma melanoom maks Tabel: Metastasis: From dissemination to organ-specific colonization. Don X. Nguyen, Paula D. Bos and Joan Massagué, 2009. . 26/43
  27. 27. Metastaasi muster: vereringe Kõige esimene organ kuhu südamest välja pumbatav veri jõuab on kopsud. Luuüdis ja maksas olev fenestreeritud endoteel on vähirakkudele vereringest väljumiseks permissiivsem kui muudes organites. Kopsu endoteel on suhteliselt raskemini läbitav ja kesknärvisüsteemis olev BBB on kõige tugevam barjäär. Ometigi umbes 30% metastaatilistest rinnavähkidest annavad ajumetastaase. · · · · · Pilt: http://www.uic.edu/classes/bios/bios100/lecturesf04am/lect20.htm 27/43
  28. 28. Metastaasi muster: vereringe Pilt: liver sinusoidal endothelial cell fenestrations. Cogger et al., 2010. . Vereringe määrab soolekasvajate peamise metastaaside sihtpaigana maksa, Maksametastaasid on eelkõige tingitud sellest, et soolestikust lähtuv portaalveen suubub maksa ja maksa endoteel on fenestreeritud. · 80% soolevähi korduv patsentidest on maksametastaasid. - · 28/43
  29. 29. Metastaatiline latentsus Kliiniliselt on see periood, mis jääb vähi avastamise ja detekteeritavate metastaaside tekke vahele Raku tasemel väljendub latentsus· vähiraku jagunemise arrestis ja vaikeolekus (dormantsus); mitteproduktiivses jagunemises, kus jagunemine on balanseeritud apoptoosi poolt; tüvirakuliste omaduste kadumine (loss of stem cell tness/stemness). - - - 29/43
  30. 30. Metastaatilise latentsuse kadu: VCAM-1 vahendatud osteoklastide värbamine Rinnavähi mudelis on leitud, et sellisest dormantsusest väljunud luu mikrometastaasid on hakanud ekspresseerima enda pinnal VCAM-1 molekuli Lu et al., 2011. VCAM-1 ekspressioon värbab dormantse vähiraku juurde integriine ekspresseerivad monotsüüdid, mis diferentseeruvad luud lagundavateks osteoklastideks. VCAM-1 on integriini ligand mille kaudu lümfotsüüdid arresteeruvad veresoone pinnal. Osteoklastide aktiveerumisega vabaneb luu maatriksist rohkelt kasvufaktoreid tekib nö. nõiaring (vicious cycle). · · α4β1 α4β1 · 30/43
  31. 31. Metastaatilise latentsuse kadu: sekundaarse koe strooma rakud sekreteerivad tüvirakulisust supresseerivat faktorit Rinnavähi kopsumetastaasid hakkavad sekreteerima tüvirakulisust pärssiva TGF- perekonna ligandi BMP4 blokeerivat faktorit Coco Gao et al., 2012. Coco ekspressioon neutraliseerib parakriinse BMP ja võimaldab vähirakkude reaktivatsiooni. · β · 31/43
  32. 32. Kliiniline metastaasi muster on eri patsientidel ja vähitüüpidel erinev Glioblastoomid metastaseeruvad harva. Medulloblastoomid metastaseeruvad sagedasti. Kopsu- ja kühunäärme kartsinoomid on sagedasti metastaseerunud juba esmasdiagnoosil. Rinna- ja eesnäärmevähid reeglina diagnoosimisel metastaseerunud ei ole. Umbes 10% patsentidel esineb vähke mille algne paige on määramatu (cancer of unknown primary origin, CUP). · · · · · 32/43
  33. 33. T1: aeg mis kulub pankrease intraepiteliaalse neoplaasia tekkeks (PanIN). PanIN on ivasiivse vähi eellane. Tavaline vanemaealises populatsioonis. Metastaaside temporaalne muster Kliiniliselt on raske määrata, kui kiiresti konkreetne vähk progresseerub primaarsest kasvajast latentsete siirete tekkeni ja sealt nähtavate metastaasideni. Kõhunäärmekasvajad arvati metastaseeruvat progressiooni varases staadiumis, kuid eksoomi sekveneerimine ja matemaatiline modelleerimine viitab pigem, et kõhunäärmekasvajad pigem avastatakse liiga hilja. Rinna ja eesnäärmevähkide puhul tekivad metastaasid vähi arengus vara ja püsivad kaua latentsed. · · Pilt: Distant metastasis occurs late during the genetic evolution of pancreatic cancer. Yachida et al., 2010. . 33/43
  34. 34. Veresoontest väljumine Veresoontest väljumist soodustavate geenide ekspressioon suurendab vähirakkude laiali kandumist kudedesse ja seega koloniseerimise tõenäosust. Rinnavähi aju metastaase näiteks vahendavad COX2, HB-EGF ja ST6GALNAC5 (α2,6- sialyltransferase) (Bos et al., 2009). COX2 ja HB-EGF-EGFR ekspressioon annab vähirakule "võimenduse" mitte fenestreeritud endoteeli läbimiseks ja ajukoe koloniseerimiseks. 2,6-sialüültransferaasi ekspressioon põhjustab sialüül-epitoopide ekspressiooni vähiraku pinnal ja võimaldab aju-spetsiifilist infiltratsiooni. · · · α 34/43
  35. 35. Heterotroopsetel interaktsioonidel on oluline roll metastaatilisel koloniseerimisel Rinnavähi osteolüütilised metastaasid, kus toimub luukude lagundavate osteoklastide aktivatsioon. Vabaneb terve rida maatriksisse deponeeritud kasvufaktoreid. Rinnavähi ajumetastaasid ekspresseerivad IL1 , mis aktiveerib astrotsüüdid. Aktiveeritud astrotsüüdid hakkavad ekspresseerima NOTCH ligandi JAGGED, mis stimuleerib omakorda vähirakke (Xing, 2013). · Vähirakud sekreteerivad paratüroidhormoon peptiidi (PTHrP) ja mõjutavad seeläbi osteoblaste (luukude ülesehitavad rakud) sekreteerima RANKL ja mitte sekreteerima RANKL decoy retseptorit OPG (osteoprotegerin), mis stimuleerib osteoblaste. - · β Pilt: IL1b ja rinnavähi ajumetastaaside elulemus. Xing et al., 2013. . 35/43
  36. 36. Metastaasi mutatsioonid on samad mis primaarse vähiga seotud mutatsioonid Pankrease vähi metastaatilised kloonid sisaldavad KRASG12V, MYC ja CCNE1 geenimutatsioone. Neeruvähi metastaasides on muteerunud TP53, SETD2, KDM5C. ER-positiivse rinnavähi patsiendil 9 a. peale primaarse vähi eemaldamist tekkinud metastaasides oli peamine mutatsioon ERBB2 amplifikatsioon. Basaalset tüüpi rinnavähi primaarse paikme ja metastaaside vahel erinesid ainult mutantsete alleelide sagedused. · · · · 36/43
  37. 37. Metastaasi signalisatsioon: pahaloomuline lisanõks .., the Bad and the Ugly Soolevähi rakkudes on tavaline TGF- raja inaktivatsioon, samas vähirakud ise ekspresseerivad TGF- mis stimuleerib stroomarakkudel makrofaage aktiveeriva IL-11 ekspressiooni. Eesnäärmevähi hiire mudelis annavad PTEN ja TP53 inaktivatsioon mitte-agressiivse vähi, kuid lisaks SMAD4 inaktiveerimine viib metastaseeruvate kasvajate tekkeni. Nkx2.1 tuumorsupressori muteerumine muudab KRASG12D-TP53-/- rakud metastaatilisteks. · β β · · Pilt: Nkx2-1 vaigistamine kopsuvähi mudelis suurendab KRASG12D-TP53-/- rakkude kolonisatsioonivõimet. Winslow et al., 2011. . 37/43
  38. 38. 38/43
  39. 39. Onkogeense signalisatsiooni ampli katsioon Kolonisatsiooni strateegia: metastaatilist koloniseerimist soodustavad signaaliradasid võimendavad tunnused VCAM-1 ekspressioon rinnavähirakkudes võimendab PI3K-AKT ellujäämis- signaalirada. SRC-i aktivatsioon muudab rinnavähi rakkudes PI3K-AKT raja tundlikkuks CXCL12 ja IGF-1 stimulatsioonile. · · Pilt: Selection of Bone Metastasis Seeds by Mesenchymal Signals in the Primary Tumor Stroma. Zhang et al., 2013. . 39/43
  40. 40. Ekspressioonimärklaudade repertuaari laienemine Kolonisatsiooni strateegia, epigeneetiline regulatsioon Epigeneetilised muutused nagu histoonide H3K27 demetülatsioon ja DNA demetülatsioon muudavad VHL inaktiveeritud neeruvähis HIF2 märklaudgeenide repertuaari märksa laiemaks: ülesse läheb ka kopsumetastaase soodustavate CXCR4, CYTIP (Cytohesin 1 Interacting Protein), LTBP1 ja SLAMF8 geenide ekspressioon (Vanharanta, 2013). · α Rinnavähkides muutub mittekodeeriva RNA HOTAIR toimel H3K27me3 muster nii, et represseeritakse metastaasi- supressorgeenide ekspressioon (Gupta, 2013). · Pilt: Long non-coding RNA HOTAIR reprograms chromatin state to promote cancer metastasis. Gupta, 2013. 40/43
  41. 41. Ampli cation and Expansion of Oncogenic Pathways as Metastatic Traits Pilt: Sakari Vanharanta, Joan Massagué, 2013. . 41/43
  42. 42. Lingid teistele loengutele
  43. 43. Sissejuhatav loeng Vähitüübid Onkoviirused Onkogeenid Retseptorid Signaalirajad Tuumorsupressorgeenid Rakutsüklikontroll · · · · · · · · p53 ja apoptoos Immortalisatsioon Tumorigenees Genoomiterviklikkus Mikrokeskkond Metastaasid Immuunsus Vähiravimid · · · · · · · · 43/43

×