2. PRODUKSI
PRINSIP :
Produksi hendaklah dilaksanakan dengan mengikuti
prosedur yang telah ditetapkan, memenuhi ketentuan
CPOB yang menjamin senantiasa menghasilkan produk
yang memenuhi persyaratan mutu serta memenuhi
ketentuan izin pembuatan dan izin edar.
3. PRODUKSI
UMUM :
• Dilakukan dan diawasi oleh personil yang
kompeten.
• Semua kegiatan sesuai prosedur (SOP) atau
instruksi yang tertulis dan dicatat.
• Bahan diterima harus sesuai pesanan, dan
wadah dibersihkan.
• Kerusakan wadah harus sepengetahuan QC,
diselidiki dan dicatat.
• Bahan diterima dan produk jadi harus
dikarantina sebelum dinyatakan lulus oleh QC.
4. PRODUKSI
UMUM
• Produk antara dan produk ruahan ditangani
seperti bahan awal
• Penyimpanan bahan dan produk jadi sesuai
dengan kondisi yang disarankan pabrik dan
dipisah antar batch dan memudahkan rotasi
stock.
• Lakukan pemeriksaan sehingga tidak ada
penyimpangan atas batas yang ditetapkan.
• Pengolahan produk berbeda tidak boleh dalam
bersamaan atau bergantian dalam ruang kerja
kecuali tidak ada risiko pencemaran silang.
5. PRODUKSI
UMUM :
• Pengolahan, produk dan bahan harus terbebas
dari pencemaran mikroba dan pencemaran lain.
• Pada produk kering harus dijaga timbulnya
debu.
• Semua bahan, wadah, peralatan, mesin
produksi dan bila perlu ruang kerja diberi label /
penandaan yang menunjukkan produk yang
diolah dan nomor batch yang jelas dengan
format yang telah ditetapkan dan tidak berarti
ganda. Label jelas tidak dapat diartikan ganda.
Label berwarna sangat membantu.
6. PRODUKSI
UMUM
• Pipa penyalur perlu dipastikan terhubung
dengan benar.
• Penyimpangan terhadap instruksi tertulis harus
ada persetujuan tertulis dari Pemastian Mutu.
• Akses ke area produksi dibatasi hanya personil
berwenang.
• Pembuatan produk non obat hendaknya
dihindari.
7. BAHAN AWAL
• Hanya dari pemasok yang
disetujui & spesifikasinya
relevan.
• Semua penerimaan &
pengeluaran harus dicatat.
Pencatatan meliputi nomor
batch, tgl. penerimaan, tgl
pelulusan dan ED bila ada.
• Harus dipisah saat di
karantina sampai dinyatakan
lulus oleh bagian QC.
• Label penyimpanan harus
memuat informasi sesuai
ketentuan. (Boleh dengan
bar code)
8. BAHAN AWAL
• Persediaan bahan awal
hendaklah diperiksa secara
berkala.
• Penyimpanan harus sesuai
persyaratan bahan.
• Serah terima hanya oleh
personil yang berwenang dan
tercatat dengan baik.
• Alat timbang dan alat ukur
untuk serah terima terkalibrasi.
• Barang tak memenuhi syarat
dipisahkan, dan segera
dimusnahkan.
• Narkotika, Psikotropika dan
Prekursor harus disimpan
terpisah dan terkunci.
9. VALIDASI PROSES
• Prosedur Produksi harus divalidasi dahulu ( 3 batch
berturut berhasil ) yang didokumentasikan.
• Tingkat dan luas validasi tergantung kerumitan proses.
• Dari hasil validasi proses dibuat “Prosedur Pengolahan
Induk”.
• Setiap perubahan dalam proses perlu validasi ulang.
• Harus ada evaluasi ulang secara periodis atas prosedur
yang dibuat.
10. RUANG PENCAMPURAN
x Lantai
Mixer (Kneader)
Tidak dapat di validasi
Mixer
Tervalidasi
Lantai
Memenuhi ketentuan
Tidak Memenuhi
ketentuan
Direktorat Pengawasan Produksi PT dan PKRT……………………… ……
11. PENCEGAHAN PENCEMARAN SILANG
• Pencemaran kimiawi atau mikrobiologi yang berpengaruh terhadap
mutu obat tidak dapat diterima, terlebih bahan yang berbahaya.
Produk yang paling terpengaruh oleh pencemaran adalah produk
parenteral, sediaan dalam dosis besar atau yang diberikan dalam
jangka panjang.
• Tiap tahapan proses, produk dan bahan harus dilindungi dari
kemungkinan pencemaran.
• Pencemaran silang harus diberi perhatian khusus, walau dalam
tingkat rendah karena menunjukkan kerja yang tidak sesuai dengan
pedoman pelaksanaan CPOB.
• Prosedur pencegahan pencemaran silang dan efektifitasnya harus
diperiksa ulang secara berkala.
12. PENCEGAHAN PENCEMARAN SILANG
Pencemaran Silang hendaknya dihindarkan. Resiko
pecemaran silang dapat timbul akibat debu, gas, uap,
peracikan, mikroorganisme dari bahan yang diproses.
Secara teknis dengan pengaturan tepat a.l :
• Diproduksi di gedung terpisah (ex. Penisilin, hormon,
vaksin)
• Tersedia penyangga udara & penghisap udara.
• Pengaturan pengolahan sirkulasi udara.
• Pengenaan pakaian pelindung khusus.
• Prosedur pembersihan & dekontaminasi khusus.
• Sistem “self contained”
• Uji residu dan pengenaan label kebersihan pada alat.
18. SISTEM NOMOR BATCH
• Dengan nomor batch maka dapat dipastikan pelacakan
kembali atas produk antara, produk ruahan dan produk
jadi yang dibuat.
• Sistem penomoran pada pengolahan dan pengemasan
harus saling berkaitan.
• Sistem penomoran batch / lot yang sama tidak dipakai
secara berulang.
• Pemberian nomor batch harus dicatat dalam catatan
khusus (log book)
19. PENIMBANGAN & PENYERAHAN
• Harus ada prosedur tertulis dalam penimbangan.
• Hanya bahan yang telah dinyatakan lulus oleh QC,
dilihat sebelum ditimbang.
• Harus didokumentasikan.
• Hanya bahan untuk satu batch dari produk yang sama
yang boleh ditempatkan dalam daerah penyerahan
tertentu ( pallet, keranjang, kotak ).
• Hanya bahan cetakan untuk pengemas untuk satu batch
dari produk yang sama yang boleh ditempatkan dalam
daerah penyerahan tertentu ( pallet, keranjang, kotak ).
• Penimbangan & penakaran dilakukan oleh dua orang
terpisah dan ditandatangani.
• Penggunaan timbangan & alat takar yang cocok.
• Penimbangan untuk produk steril juga pada ruang yang
sesuai kelasnya.
20. PENGEMBALIAN
Semua bahan awal, bahan pengemas, produk antara dan
produk ruahan yang dikembalikan ke gudang penyimpanan
hendaklah didokumentasikan dengan benar.
PENGOLAHAN
– Bahan harus telah diperiksa.
– Peralatan dan ruang dinyatakan bersih, bebas dari
bahan lain yang tidak diperlukan.
– Harus mengikuti prosedur tertulis yang ditetapkan.
– Semua produk antara / ruahan diberi label,
dikarantina sampai diluluskan oleh QC.
– Ada Rekaman Batch dari tiap batch.
24. MASUK KE AREA NON STERIL
• Masuk locker lepas
sandal / sepatu.
• Ambil pakaian dan
sepatu kerja
• Pindah ke kamar ganti
pakaian.
• Pakai pakaian kerja.
• Lompati batas, pakai
sepatu.
• Cuci tangan.
27. BAHAN DAN PRODUK KERING
• Pengendalian debu dan pencemaran silang
perlu perhatian khusus.
• Pengendalian sistem penghisap udara yang
efektif
• Dalam pengolahan tablet hendaklah ayakan,
punch dan die hendaklah diperiksa keausannya.
• Hendaklah dijaga agar tablet/kapsul tidak ada
yang terselip tanpa terdeteksi di mesin.
28. PENCAMPURAN DAN
GRANULASI
• Mesin pencampur, pengayak dan pengaduk hendaknya
dilengkapi sistem pengendali debu.
• Parameter operasional kritis di catat dalam catatan bets
(waktu, kecepatan dan suhu) pada proses pencampuran
dan pengadukan.
• Pembuatan dan penggunaan larutan / suspensi
dihindarkan dari resiko pencemaran, contoh pada tahap
granulasi.
• Proses granulasi pada pembuatan tablet antara lain :
granulasi basah, kering dan cetak langsung.
32. PENCETAKAN TABLET
• Mesin pencetak tablet hendaklah dilengkapi dengan
fasilitas pengendali debu.
• Untuk mencegah kecampurbauran perlu dilakukan
pengendalian fisik, prosedural dan penandaan.
• Hendaklah tersedia alat timbang untuk memantau bobot
tablet.
• Tablet yang digunakan untuk uji tidak boleh
dikembalikan.
• Tiap kali sebelum proses hendaklah dilakukan
pengecekan punch dan die
39. PENYALUTAN
• Udara yang dialirkan kedalam panci penyalut
hendaklah disaring dan mempunyai mutu yang
tepat.
• Larutan penyalut dibuat sedemikian rupa dan
digunakan sedemikian rupa serta dikendalikan
dari resiko pertumbuhan mikroba.
• Semua proses didokumentasikan
41. PENGOLAHAN LIQUID & SEMI SOLID
• Kwalitas bahan
diperiksa sebelum
ditransfer ke tangki
penampung ruahan.
• Bahan yang melepas
serat (kardus, kayu)
tidak dimasukkan ke
area dimana produk
atau wadah bersih
terpapar.
49. MASUK KE AREA STERIL
• Masuk, lepas sepatu.
• Ganti pakaian rumah dengan pakaian
perantara.
• Cuci tangan dan bagian tubuh lain.
• Ambil pakaian steril dan semua
perlengkapannya.
• Lompati batas steril dan pakailah sepatu.
• Masuk ke locker perantara.
• Memasuki air shower sebelum ke ruang
steril.
50. PRODUK STERIL (1)
• DIBAHAS KHUSUS DALAM ANEKS 1 – CPOB 2012.
• Perlu pengawasan khusus.
• Ada dua jenis pembuatan : aseptis dan sterilisasi akhir.
• Semuanya perlu pemantauan kandungan mikroba dan
partikel.
• Ruang masuk ke area proses harus lewat penyangga
udara dengan tekanan udara yang diatur.
• Diperlukan tingkatan ruangan untuk masuk ke
pengolahan.
• Perlu pemantauan mikroba dan partikel di udara ruang.
• Sanitasi & Higiene personalia diawasi saksama.
• Pakaian harus khusus.
51. PRODUK STERIL (2)
• Bangunan jauh lebih rumit pembuatannya.
• Sanitasi dan higiene ruang harus dijaga, termasuk
dengan penggunaan disinfektan saat pembersihan.
• Peralatan mudah dibersihkan, didisinfeksi dan
disterilisasi sesuai kebutuhan.
• Sterilisasi dengan cara sesuai.
• Perhatian pada air yang digunakan. Air yang tidak
sirkulasi pada 70º C selama 24 jam tidak boleh dipakai.
• WFI harus diperlakukan sebagai bahan awal.
• Pengawasan partikel debu / mikroba dalam proses
aseptis berlangsung selama proses.
52. E
10Pa
D
COMPONENT
PREP
H
E
P
A
A
B
STERILE
STAGING
B
A
FILLING
STER.
OVEN
AUTO-
CLAVES
50Pa
C
Ruang Formulasi
Produk dengan
flitrasi
40Pa
60Pa
40Pa
B/C
C
30Pa
C
25Pa
MAT
A/L
Ruang staging
bahan baku
F
20Pa
FINISHED PRODUCT STAGING
D/E
D
10Pa
A/L
PERSONIL
CHANGE
15Pa
C/D
A/L
20Pa
B
A
Lihat Aneks 1
butir 19 dan 20
A/L
Material Airlock
B
Ruang Cuci Alat
40Pa 20Pa
Pass Box
Ruang Formulasi
Produk tanpa Flitrasi
Passthrough
Area Capping dan
Crimping
dengan HEPA filter
Ruang
inspeksi visual
E / F
E / F
Ruang pengemasan
sekunder
D
Material Airlock
untuk Komponen
D/E
Personil Airlock
20Pa D/E
20Pa
D
30Pa
PassBox
A/L
Pass Box30Pa
Material
Pass Box
CHANGE
C/B
Lampiran 3.6c
(Contoh)
Tata Letak Ruang Produksi Steril dengan Proses Aseptis
54. PEMBUATAN ASEPTIS
• Komponen yang telah dicuci hendaklah
ditangani minimal di ruang kelas D, sedang
bahan awal dan komponen steril yang tidak
akan difiltrasi dengan filter mikroba penanganan
dilakukan di kelas A dengan latar belakan kelas
B.
• Filtrasi dapat dilakukan di kelas C, namun bila
tidak dilakukan filtrasi harus di kelas A dengan
latar belakang kelas B.
• Pengisian produk dilakukan di kelas A dengan
latar belakang kelas B.
55. PEMBUATAN ASEPTIS
• Pembuatan pengisian krim, saleb, suspensi dan
emulsi dengan cara aseptis hendaklah dilakukan
di kelas A dengan latar belakang kelas B.
• Mesin peniup/ pengisi/ penyegel (blow/fill/ seal0
untuk proses aseptis harus dilengkapi dengan
air shower yang efektifitasnya sama dengan
kelas A dan dapat dipasang dengan lingkungan
kelas C.
56. PENGEMASAN SECARA UMUM
• Pengemasan primer di kelas ruang yang sama dengan
proses produksi.
• Pengemasan sekunder atas produk yang telah ditutup
rapat dapat dilakukan di ruang kelas F.
• Label dan bahan pengemas hendaknya dipersiapkan
sesuai kebutuhan dan ditetapkan dalam tempat tertutup.
• Ruang kerja terbebas dari kemasan lain sebelumnya
(line clearance).
• Sisa kemasan yang tak terpakai hendaknya
direkonsiliasikan kembali.
57. IN PROCESS CONTROL
• Pengujian selama proses untuk memastikan keseragaman di dalam
batch maupun antar bacth sesuai prosedur yang dibuat oleh bagian
pemastian mutu.
• Prosedur pemastian mutu ini hendaklah menjelaskan titik
pengambilan sample, frekwensi, jumlah sample diambil, spesifikasi
pemeriksaan dan batas penerimaan untuk tiap spesifikasi.
• Hendaklah mencakup semua parameter produk, volume / jumlah isi
pada saat awal, tengah dan akhir proses, termasuk juga kemasan
produk.
• Hasil pengujian dicatat dan menjadi bagian dari rekaman batch
(catatan bets).
• Spesifikasi pengawasan selama proses hendaklah konsisten
dengan spesifikasi produk.
58. BAHAN / PRODUK PULIHAN
• Produk yang ditolak harus diberi penandaan yang jelas.
• Sepanjang masih dapat diolah ulang boleh dilakukan
dengan prosedur yang telah teruji dan didokumentasikan
yang disahkan oleh Bagian QA.
• Sisa produk yang layak boleh ditambahkan ke batch
berikut, sepanjang prosedur yang digunakan telah teruji
dan dalam batasan jumlah yang disepakati serta
didokumentasikan.
• Pengolahan ulang harus dilakukan penelitian dengan
kesimpulan resiko minimal, serta dilakukan dengan
persetujuan Bagian QA.
59. KARANTINA & PENYERAHAN PRODUK JADI
– Karantina baru berakhir setelah Bagian QC
menyatakan kelulusan.
– Karantina harus terpisah dan diberi tanda dan
pembatas yang jelas.
CATATAN PENGENDALIAN & PENGIRIMAN OBAT
– Penyimpanan harus menjamin sistem FIFO / FEFO.
– Sistem pencatatan pengiriman harus dilakukan agar
memudahkan pelacakan jika terjadi penyelidikan dan
penarikan kembali produk.
– Penyimpangan prosedur FIFO hanya dalam jangka
pendek dengan persetujuan pimpinan.
60. PENYIMPANAN
• Penyimpanan dari Bahan Baku, produk antara, produk ruahan dan
barang jadi hendaknya teratur rapi dan dicegah tercampur baur.
• Penyimpanan bahan baku dan pengemas hendaknya disertai label
keterangan yang memadai. Bahan yang sudah ditolak harus
diletakkan terpisah dengan tanda khusus.
• Bahan dan produk disimpan dalam ruang dengan kondisi yang
sesuai prosedur penyimpanan.
• Data pemantauan suhu (dan kelembaban jika diperlukan)
hendaklah tersedia dan dievaluasi.
• Penyimpanan di luar gedung diperbolehkan untuk bahan yang
dikemas dalam wadah kedap dan mutunya tidak terpengaruh suhu
dan kondisi lain.
• Kartu stock secara periodik harus direkonsiliasi.
• Setiap serah terima bahan / produk antara / produk ruahan / obat
jadi harus didokumentasikan.
61. PENGIRIMAN
• Pengangkutan hendaklah sedemikian sehingga tidak
merusak produk. Perhatian khusus bila diperlukan es
kering.
• Hendaklah menggunakan alat pemantau suhu.
• Perhatian khusus untuk obat yang peka terhadap suhu
(vaksin, serum)
• Pengiriman hanya dapat dilakukan setelah ada order
pengiriman yang harus didokumentasikan.
• Wadah luar yang akan dikirim harus memberi
perlindungan yang cukup terhadap pengaruh luar.
• Catatan pengiriman hendaklah meliputi minimal : tanggal
pengiriman, nama dan alamat pelanggan, uraian produk
(nama, bentuk kekuatan sediaan, nomor batch dan
jumlah). Catatan ini harus mudah diakses.
