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Leucemia mielóide crônica

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Leucemia mielóide crônica

  1. 1. FUNDAÇÃO EDUCACIONAL DE FERNANDÓPOLIS – FEFFACULDADES INTEGRADAS DE FERNANDÓPOLIS – FIFE CURSO DE FARMÁCIA BIOQUÍMICA JULIANI CATARINE SECCHI VIANNANATÁLIA REGINA GONÇALVES DE ASSIS PRISCILA BERNARDES NEVES VIVIANE DIANA FUZATTI LEUCEMIA MIELÓIDE CRÔNICA: Uma Revisão Bibliográfica FERNANDÓPOLIS 2012
  2. 2. JULIANI CATARINE SECCHI VIANNANATÁLIA REGINA GONÇALVES DE ASSIS PRISCILA BERNARDES NEVES VIVIANE DIANA FUZATTI LEUCEMIA MIELÓIDE CRÔNICA: Uma Revisão Bibliográfica Trabalho de Conclusão de Curso apresentado ao curso de graduação em Farmácia das Faculdades Integradas de Fernandópolis como exigência para conclusão do curso de graduação Farmácia, sob a orientação da Prof.ª. MsC. Vânia Luiza Ferreira Lucatti Sato. FERNANDÓPOLIS 2012
  3. 3. JULIANI CATARINE SECCHI VIANNA NATÁLIA REGINA GONÇALVES DE ASSIS PRISCILA BERNARDES NEVES VIVIANE DIANA FUZATTI LEUCEMIA MIELÓIDE CRÔNICA: Uma Revisão Bibliográfica Trabalho de Conclusão de Curso apresentado a Faculdades Integradas de Fernandópolis como exigência para conclusão de Farmácia Bioquímica. EXAMINADORES ASSINATURA CONCEITOSProf. MsC. Vânia Luiza Ferreira Lucatti SatoProf. Esp. Rosana Matsumi Kagesawa MottaProf. MsC Jeferson Leandro de Paiva Prof. MsC. Vânia Luiza Ferreira Lucatti Sato Presidente da Banca Examinadora
  4. 4. DEDICATÓRIAS Dedicamos este trabalho a todos que de uma forma ou outra contribuírampara a realização do mesmo; aos nossos familiares, como pais, mães, avós e irmãospela confiança, amor e compreensão que dedicaram a nós todos esses anos. Aosnossos amigos, pela paciência e companheirismo e em especial à nossaOrientadora, Professora e Amiga Vânia Luiza Ferreira Lucatti Sato, não apenas peloestímulo e parceria, mas também pelos ensinamentos e dedicação conjunta para arealização deste trabalho.
  5. 5. AGRADECIMENTOS Agradeço acima de tudo a Deus pelas bênçãos concedidas, por ter me dadosaúde, força e paciência e por te me iluminado durante todas as etapas de minhatrajetória. Aos meus Pais, Odair e Claudia, que me deram toda a estrutura para que metorna-se a pessoa que sou hoje. Pela confiança e pelo amor que me fortalece todosos dias. As minhas amigas Viviane, Priscila e Natália que, ao longo desses meusquatro anos posso considerar como verdadeiras amigas. Ao meu namorado Marcel, ofereço um agradecimento mais do que especial,por ter vivenciado comigo passo a passo todos os detalhes deste trabalho, ter meajudado, por ter me dado todo o apoio que necessitava nos momentos difíceis, todocarinho, respeito, por ter me ajudado nos momentos de estresse, e por tornar minhavida cada dia mais feliz. Em especial agradeço a nossa professora Vania Sato, que foi umaorientadora extraordinária, estando sempre presente, esclarecendo as minhasdúvidas, tendo muita paciência, competência, confiança, conhecimentos eprincipalmente a amizade. Juliani Catarine Secchi Viana
  6. 6. Agradeço em primeiro lugar a DEUS, que sempre me guiou durante toda essalonga caminhada, sempre me abençoando e me orientando. Aos meus avós, Marlene e Geraldo, por todo o amor que me dedicam; aminha mãe Sílvia; a minha tia/mãe Sônia (in memorian) que sei que esteve ao meulado me iluminando em todos os momentos de angústia; as minhas irmãs MariaLuiza e Naely; ao meu maravilhoso namorado Fabrício, que esteve ao meu lado emtodos os momentos, me passando calma, tranquilidade, me fortalecendo e meaturando durante a elaboração deste trabalho. Enfim, a todos os meus familiares portodo o amor, carinho e compreensão dedicados. As minhas amigas e companheiras Juliani, Priscila e Viviane, que nestetrabalho uniram suas forças e sabedoria as minhas para que este saísse o maiscompleto e bem feito possível, que sofreram junto comigo e que se mostraramamigas de verdade, as quais quero levar para a vida toda. Aos meus professores,por todo o ensinamento ao longo desses quatro anos de luta, e claro, a nossamagnifica Professora e Orientadora Vânia Luiza Ferreira Lucatti Sato, por todo oapoio, dedicação, sabedoria, paciência que nos depositou ao longo dessa parceria,sem ela não seria possível à realização desta monografia. Muito obrigada a todos. Natália Regina Gonçalves de Assis
  7. 7. A realização deste trabalho só foi possível primeiramente graças a DEUS,pois sem ele o que seria de nós? Sem a fé que temos Nele; por nos permitiralcançar mais essa vitória e outras que certamente virão. Também contamos com o apoio, o estimulo e carinho de muitas pessoas:professores, amigos, família, namorado e colegas, cada um com seu modo,contribuiu para que pudéssemos encontrar a força e o incentivo necessário paratranspor os obstáculos e as dificuldades inerentes a um trabalho como este. Não poderia esquecer a nossa Professora e Orientadora Vânia Luiza FerreiraLucatti Sato, por todo o apoio e inspiração no amadurecimento dos meusconhecimentos e conceitos que me levaram a execução e conclusão destamonografia. Por isso, aqui vai meu sincero agradecimento a todos que me ajudaram, dealguma forma na elaboração deste trabalho. Priscila Bernardes Neves
  8. 8. Agradeço primeiramente a DEUS, que sempre me guiou durante estacaminhada. Aos meus maravilhosos pais Osmar e Nilva, meu irmão Ricardo, meunamorado Jefferson, que em dias de tristeza me alegraram, em dias de solidão meacolheram e quando precisei me ajudaram. Aos amigos por compreenderem muitasvezes a minha ausência. A nossa Orientadora Vânia Luiza Ferreira Lucatti Sato, pelapaciência e perseverança, para que possamos obter sucesso neste trabalho. Abanca examinadora, pela atenção depositada neste. Viviane Diana Fuzatti
  9. 9. “Empenhar-se ativamente para alcançar determinado objetivo dá à vida significado e substância. Quem quiser vencer deve aprender a lutar, perseverar e sofrer.” (Bruce Lee)
  10. 10. RESUMOA Leucemia Mielóide Crônica (LMC), cuja incidência é de um a dois casos para cada100 mil habitantes por ano, corresponde de 15% a 20% das leucemias. É umadoença mieloproliferativa crônica clonal, caracterizada por leucocitose com desvio àesquerda, esplenomegalia e pela presença do cromossomo Philadelphia (Ph), queresulta da translocação recíproca e equilibrada entre os braços longos doscromossomos 9q34 e 22q11, gerando a proteína híbrida BCR-ABL, com atividadeaumentada de tirosino quinase. A proteína BCR-ABL está presente em todos ospacientes com LMC, e sua hiperatividade desencadeia liberação de efetores daproliferação celular e inibidores da apoptose, sendo sua atividade responsável pelaoncogênese inicial da LMC. A doença evolui em três fases: crônica, acelerada eaguda. Na fase crônica (FC) ocorre proliferação cloral maciça das célulasgranulocíticas, mantendo estas a capacidade de diferenciação. Posteriormente, numperíodo de tempo variável, o clone leucêmico perde a capacidade de diferenciação ea doença passa a ser de difícil controle (fase acelerada – FA) e progride para umaleucemia aguda (crise blástica –CB). O objetivo do tratamento da leucemia mielóidecrônica cromossomo Ph-positiva é a eliminação das células que contêm ocromossomo Ph e uma remissão completa. Através do uso de inibidores de tirosino-quinase por via oral e ou transplante de medula óssea é possível alcançar essesresultados.Palavras chaves: LMC. Diagnóstico. Tratamento.
  11. 11. ABSTRACTChronic myeloid leukemia (CML), whose incidence is one to two cases per 100 000inhabitants per year, corresponding to 15% to 20% of all leukemias. It is a chronicclonal myeloproliferative disease characterized by leukocytosis with a left shift,splenomegaly and the presence of the Philadelphia chromosome (Ph), which resultsfrom the reciprocal translocation and balanced between the long arms ofchromosomes 9q34 and 22q11, creating a hybrid protein BCR-ABL with increasedtyrosine kinase activity. The BCR-ABL protein is present in all patients with CML, andhis hyperactivity triggers release of effector cell proliferation and inhibiting apoptosis,and oncogenesis activity responsible for initial LMC. The disease progresses in threestages: chronic, accelerated and acute. In the chronic phase (FC) occurs chloralmassive proliferation of granulocytic cells, maintaining the ability to differentiatethese. Subsequently, a variable period of time, the leukemic clone loses the ability todifferentiate and disease becomes difficult to control (accelerated phase - FA) andprogresses to acute leukemia (blast crisis-CB). The goal of treatment of chronicmyelogenous leukemia Ph chromosome-positive is the elimination of cells containingthe Ph chromosome and a complete remission. Through the use of inhibitors oftyrosine kinase and orally or bone marrow transplantation can achieve these results.Keywords: LMC. Diagnosis. Treatment.
  12. 12. LISTA DE FIGURASFigura 1 – Cromossomo Philadelphia (Ph) .................................................................................... 21Figura 2– Mielograma ........................................................................................................................ 25Figura 3 – Medula Óssea na LMC ................................................................................................... 26Figura 4 – Citogenética ..................................................................................................................... 30Figura 5 – Hibridação in situ por Fluorescência – FISH ............................................................... 31Figura 6 - Glivec® - Imatinibe ........................................................................................................... 43Figura 7 - Sprycel® - Dasatinibe ...................................................................................................... 45
  13. 13. SUMARIOINTRODUÇÃO ........................................................................................................................................ 142. AS CAUSAS DA LEUCEMIA MIELÓIDE CRÔNICA (LMC) ...................................................................... 163. OBJETIVO ........................................................................................................................................... 194. FATORES DE RISCO DA LMC .............................................................................................................. 205 – DIAGNÓSTICO .................................................................................................................................. 22 5.1 – DIAGNÓSTICO CLÍNICO ............................................................................................................. 22 5.2 – DIAGNÓSTICO LABORATORIAL ................................................................................................. 23 5.2.1 – Hemograma ....................................................................................................................... 23 5.2.3 – Biópsia da medula óssea ................................................................................................... 25 5.2.4 - Citoquímica ........................................................................................................................ 26 5.2.5 - Citometria de Fluxo (Imunofenotipagem) ......................................................................... 28 5.2.6 - Citogenética ....................................................................................................................... 29 5.2.7 - Hibridação In Situ por Fluorescência (FISH) ....................................................................... 30 5.3 - DIAGNÓSTICO DIFERENCIAL ...................................................................................................... 31 5.4 – PROGNÓSTICO .......................................................................................................................... 326 – TRATAMENTO .................................................................................................................................. 33 6.1 – Quimioterapia .......................................................................................................................... 34 6.2 – Radioterapia ............................................................................................................................. 35 6.3 – Imunoterapia ............................................................................................................................ 36 6.4 – Transplante de medula óssea................................................................................................... 38 6.5 – Transplante de Células do Cordão Umbilical............................................................................ 38 6.6 - Hidróxiuréia ............................................................................................................................... 39 6.7 - Interferon .................................................................................................................................. 39 6.8 - Inibidores de tirosino-quinase .................................................................................................. 40 6.9 - Imatinibe ................................................................................................................................... 41 6.10 - Nilotinibe ................................................................................................................................. 43 6.11 - Dasatinibe ............................................................................................................................... 44 6.12 - Bosutinibe ............................................................................................................................... 457 – CONSIDERAÇÕES FINAIS .................................................................................................................. 47REFERÊNCIAS ......................................................................................................................................... 49
  14. 14. 14 INTRODUÇÃO As primeiras observações feitas por médicos europeus no século XIX, depacientes que apresentavam um aumento relevante de suas células sanguíneasbrancas, levaram ao termo “weisses blut”, ou “sangue branco” para designar essedistúrbio. Mais tarde, o termo leucemia, derivado das palavras gregas “leukos”, quesignifica “branco”, e “haima”, que significa “sangue”, foi utilizado para descrever adoença (SILVA, et al., 2003). O termo leucemia se refere a um grupo de doenças complexas e ao mesmotempo diferente entre si, e que afetam a produção dos glóbulos brancos. Leucemiaderiva das palavras gregas leukos que significa branco, e haima que significasangue (OLIVEIRA e POLI NETO, 2004). As leucemias são classificadas de acordo com o tipo celular envolvido e ograu de maturação das células, sendo divididas em mielóide e linfóide, e estas sediferem em formas aguda e crônica. Assim temos leucemias mielóides agudas ecrônicas, e leucemias linfóides agudas e crônicas (OLIVEIRA e POLI NETO, 2004). As leucemias crônicas são doenças que progridem lentamente, permitindoassim o crescimento de maior número de células já desenvolvidas. Por essas célulasserem mais diferenciadas são capazes de exercer algumas de suas funções normais(BERGANTINI et al, 2005) Sua progressão pode demorar de meses a anos.Geralmente acomete pessoas mais velhas. As leucemias agudas são doenças que progridem rapidamente e que afetama maioria das células primitivas ou imaturas, estas não desempenham suas funçõesnormais, pois ainda não estão totalmente diferenciadas ou desenvolvidas(BERGANTINI et al, 2005), o tratamento deve ser imediato pela rápida progressão eacumulo das células malignas que invadem a circulação periférica e outros órgãos.Geralmente acomete crianças, jovens e adultos. .Além disso, as doenças são classificadas entre linfoblásticas ou leucemiaslinfóides, que indicam que uma mudança cancerosa ocorreu em um tipo de célula damedula óssea que geralmente toma forma de linfócitos, ou mielóides ou leucemiasmielóides, que indicam que uma mudança cancerosa ocorreu em um tipo de célula
  15. 15. 15da medula óssea que normalmente toma forma de hemácias, alguns tipos deleucócitos e plaquetas (OLIVEIRA e POLI NETO, 2004). Ainda segundo OLIVEIRA e POLI NETO, 2004, não existe uma causa únicapara todos os tipos de leucemias. Cada tipo de leucemia possui sua própria causa.Suspeita-se de ser causada por fatores diversos, dentre eles: herança genética,desencadeamento após contaminação por certos tipos de vírus, radiação, poluição,tratamento quimioterápico entre outros. Algumas vezes, pensa-se muito a respeitoda baixa imunidade (onde células podem destruir células cancerígenas) ou algumafalha no sistema imunológico que fizesse com que alguma célula anormal não fossedestruída e se reproduzisse, dando início ao câncer. Não se pode determinar deforma exata como a leucemia se desencadeia em um indivíduo específico, mas épossível verificar através de seu próprio histórico a possível causa.
  16. 16. 16 2. AS CAUSAS DA LEUCEMIA MIELÓIDE CRÔNICA (LMC) A leucemia mielóide crônica (LMC) foi descrita como forma independente deleucemia há 150 anos, em pacientes que morreram em consequência de intensaleucocitose e hepato-esplenomegalia. A LMC é uma doença mieloproliferativacrônica clonal, ou seja, ela se caracteriza por leucocitose com desvio à esquerda,esplenomegalia e pela presença do cromossomo Philadelphia (Ph), onde se obtêm oresultado da translocação recíproca e equilibrada entre os braços longos doscromossomos (9;22) (q34;q11), provocando a proteína híbrida BCR-ABL, comatividade aumentada de tirosino-quinase. A proteína BCR-ABL está presente nospacientes com LMC, e sua hiperatividade desencadeia liberação de efetores daproliferação celular e inibidores da apoptose, sendo sua atividade responsável pelaoncogênese inicial da LMC (BORTOLHEIRO e CHIATTONE, 2008). O aumento das células indiferenciadas que estejam comprometidas com agranulocitopoese vem a ser considerada a causa primária da LMC. Para explicar oporquê do aumento dessas células, foram propostas algumas condições, entre elas,um defeito na resposta dessas células jovens aos fatores que regulam agranulocitogênese, sendo esses fatores estimuladores e inibidores (LORENZI,2003). As células malignas (blastos) apresentam características fenotípicas etransformações genéticas próprias da modificação daquele clone. Representando20% de todas as leucemias, clinicamente a LMC se apresenta em três fasesdistintas, que são elas, uma fase crônica ou estável, uma fase acelerada (demetamorfose ou de transformação) e fase aguda (blástica). A fase crônica écaracterizada pelo exagerado número não só de células mielóides, mas, também, decélulas eritróides e plaquetas no sangue periférico e intensa hiperplasia da medulaóssea. Após um intervalo de 4 a 6 anos em fase crônica, a doença acelera para umafase aguda (leucemia aguda) invariavelmente fatal, também conhecida como criseblástica da LMC (VALADÃO, 2006). A fase crônica também pode ser caracterizada pela produção de célulassanguíneas morfologicamente maduras que mostram apenas sutis anormalidadesfuncionais (DELAMAIN e CONCHON, 2008).
  17. 17. 17 A fase acelerada ocorre em meses a alguns anos chegando, finalmente, àfase blástica. A crise blástica não basicamente ocorre após uma fase de aceleraçãoreconhecida, podendo instalar-se de maneira abrupta. A representação blásticaperiférica será de natureza linfóide ou mielóide, e o tratamento administrado demaneira correspondente. As perspectivas imediatas nessa situação são sombrias,não apenas no que tange à resposta terapêutica em si, como à toxicidade associadaao tratamento (VALADÃO, 2006). A LMC constitui 14% de todas as leucemias e sua incidência é de 1,6 casopor 100.000 habitantes/ano. A idade mediana do diagnóstico localiza-se entre aquinta e a sexta década. Há uma discreta predominância no sexo masculino: 1,4:1(ZAGO et al., 2001) Geralmente em pacientes com LMC, os sintomas apresentam umainstalação gradual no inicio e incluem um cansaço fácil, mal estar, anorexia,desconforto abdominal e saciedade precoce, perda ponderal e sudorese excessiva,sendo os sinais físicos a palidez, esplenomegalia e hipersensibilidade esternal. Àsvezes a doença é descoberta acidentalmente, mediante a realização de umhemograma para uma avaliação de rotina (WILLIANS, 1996). A LMC não é hereditária apesar de ocorrer nos genes, mas algumassituações poderiam explicar o desenvolvimento da doença como radiações (raios-X,radiação atômica), intoxicações por drogas (benzeno) e infecção virótica (LORENZI,2003). Embora observado em outras leucemias e até mesmo em condiçõesneoplásicas não hematopoiéticas, o cromossomo Ph é reconhecido como marcadorcitogenético da LMC e sua detecção tem implicações no diagnóstico, prognóstico ena terapêutica da doença, podendo ser encontrado em mais de 95% de pacientes,sugerindo assim, que pudesse ser a origem da doença (BERGANTINI et al, 2005). Os mecanismos de resistência que beneficiam o crescimento e a vantagemproliferativa celular Ph em relação às células normais não estão totalmenteelucidados. Quando as células malignas são geradas e a função normal noorganismo não é desempenhada, tem-se como resultado os tumores que sãoocasionados pela proliferação, adesão, apoptose e diferenciação que sãodescontroladas as células malignas (SOUZA e PAGNANO, 2004). Inibidores das enzimas tirosino-quinase levam a célula maligna a entrar emapoptose, reduzindo assim a proliferação tumoral. Estudos têm confirmado o papel
  18. 18. 18eficaz do controle da atividade da tirosino-quinase ABL para o tratamento da LMC.Novas drogas estão sendo desenvolvidas para que sejam empregados em pacientesnos quais o tratamento convencional tenha fracassado ou que efeitos adversosintensos tenham sido observados no paciente (DELAMAIN e CONCHON, 2008). Em determinados pacientes, o início dos sintomas é artificioso einespecífico, constando de fadiga, anorexia, perda do peso, febre e doresabdominais. Nas fases iniciais a palidez, episódios de sangramento e linfadenopatiasão infrequentes, sendo esplenomegalia encontrada em 60 a 70% dos casos(CAVALCANTI, 2009). Com o progresso da doença, a esplenomegalia pode se acentuar aindamais, associando-se a anemia e hemorragia. Os exames de laboratório demonstramuma contagem leucocitária inferior a 50.000/mm³ nos pacientes assintomáticos. Nossintomáticos, a contagem leucocitária é geralmente superior a 100.000/mm³,podendo alcançar índices de 1.000.000/mm³. A contagem de plaquetas é normal ouaumentada e a hemoglobina geralmente excede as 10 mg/dl (VALADÃO, 2006).
  19. 19. 19 3. OBJETIVO O presente estudo da LMC tem como principal objetivo, debater os fatoresde risco, diagnóstico, prognóstico e tratamentos por meio de revisões da literatura,artigos científicos e pesquisas. Para que com isso possamos nos atualizar nodesenvolvimento de novas pesquisas e novos tratamentos da doença.
  20. 20. 20 4. FATORES DE RISCO DA LMC A LMC distingue-se de outras leucemias pela presença de umaanormalidade genética nas células sanguíneas, denominada cromossomo Ph(SILVA, et al., 2003). Os cromossomos das células humanas normais compreendem 22 pares decromossomos, numerados de 1 a 22, e dois cromossomos sexuais (XY em homense XX em mulheres), num total de 46 cromossomos. Verificou-se que o cromossomoPh é um cromossomo anormal de número 22. O cromossomo Ph é frequentementedenominado cromossomo Ph (VALADÃO, 2006). Estudos posteriores estabeleceram que dois cromossomos, geralmente osde número 9 e 22, são anormais. Os segmentos rompidos dos cromossomos dascélulas sanguíneas de pacientes com leucemia mielóide crônica se intercambiam(BORTOLHEIRO, 2007). A porção destacada do cromossomo 9 se prende à extremidade exposta docromossomo 22, e a porção destacada do cromossomo 22 se prende à extremidadeexposta do cromossomo 9. Esse intercâmbio anormal de partes dos cromossomos édenominado translocação. Essa translocação ocorre somente na célula-tronco e nasvárias células sanguíneas derivadas dessa célula-tronco (VALADÃO,2006).
  21. 21. 21 Figura 1 – Cromossomo Philadelphia (Ph) Fonte: <http://www.geneticadocancer.xpg.com.br> Os cromossomos das células nos outros tecidos são normais. A ruptura nocromossomo 9 altera um gene conhecido como “ABL” (devido a Abelson, o cientistaque o descreveu pela primeira vez) (SILVA, et al., 2003). A ruptura no cromossomo 22 altera um gene denominado “BCR”. O geneABL humano sofre uma mutação quando ocorre a ruptura no cromossomo 9 ; o genemutante é translocado para o cromossomo 22 e se funde com a porçãoremanescente do gene BCR. A fusão entre os genes BCR e ABL gera um geneanormal, denominado BCR-ABL (BORTOLHEIRO, 2007). Apesar dessas alterações, o gene BCR-ABL pode funcionar. A função dessegene é direcionar a produção de proteína no interior da célula. Na leucemia mielóidecrônica, a proteína produzida pelo gene BCR-ABL é uma enzima anormaldenominada tirosino-quinase (VALADÃO, 2006).
  22. 22. 22 5 – DIAGNÓSTICO 5.1 – DIAGNÓSTICO CLÍNICO A LMC evolui de forma lenta, mas progressiva. Com frequência odiagnostico é feito em média, cerca de 12 meses após a doença ter se instalado,com queixas de fraqueza progressiva e desconforto abdominal devido ao aumentodo baço e a hepatomegalia (LORENZI, 2003). Para que o diagnóstico da doença seja estabelecido, o sangue e (na maioriados casos) as células da medula devem ser examinados. A contagem de glóbulosbrancos aumenta invariavelmente, frequentemente chegando até níveis muito altos(CAVALCANTI, 2009). O diagnóstico também pode se feito através de exames laboratoriais derotina, quando a leucocitose ainda é discreta. Os exames de rotina incluem a reaçãode fosfatase alcalina, mas em pacientes com LMC vai estar diminuída; dosagem deacido úrico no sangue que vai estar aumentado devido o elevado metabolismo deproteínas; dosagem da enzima lactodesidrogenase que pode ser observada emníveis elevados no soro; dosagem da transcobalamina I e vitamina B12 que tambémestarão aumentados (LORENZI, 2003). As características da evolução crônica da LMC costumam persistir portempo médio de 3 a 5 anos, porém, existe possibilidades de cura para pacientes quereceberam tratamentos adequados, principalmente para pacientes que obtiveramtransplante de medula óssea (MACHADO, 2004).
  23. 23. 23 5.2 – DIAGNÓSTICO LABORATORIAL 5.2.1 – Hemograma O hemograma contempla diversa provas efetuadas, com a finalidade deavaliar quantitativa e qualitativamente os componentes celulares do sangue. Ositens avaliados incluem: hemácias, hemoglobina, hematócrito, índiceshematimetricos leucócitos totais, contagem diferencial de leucócitos, plaquetas eexames microscópicos de esfregaço de sangue corado (LEE et al, 1998). Na LMC exame poderá revelar uma contagem anormalmente elevada deleucócitos de 50.000 á 1.000.000, sendo que o normal é de 5.000 á 10.000leucócitos (OLIVEIRA e POLI NETO, 2004). Em amostras de sangue examinados ao microscópio, são observadosleucócitos imaturas, que são encontradas apenas na medula óssea, em váriosestágios de maturação (OLIVEIRA e POLI NETO, 2004). As células granulocíticas são do tipo maduro (bastonetes e segmentados)presentes em maior porcentagem. Ocorre devido à esquerda não escalonado, atemieloblastos. Na LMC, pode haver, por exemplo, maior porcentagem de mielocitosdo que de metamielocitos ou de bastonetes. Um dado importante é a presença debasofilia e eosinofilia (aumento de basófilos e eosinófilos) (LORENZI, 2003). Geralmente as plaquetas estão em numero normal ou aumentado(plaquetose ou trombocitose). A anemia pode ser discreta ou acentuada,dependendo do tempo de evolução da doença. Nesses casos, o baço quase nuncaesta aumentado de volume e isso torna o diagnostico difícil (ZAGO et al, 2003). Os casos que apresentam trombocitose ou trombocitopenia muito acentuadae aqueles que há alta porcentagem de células blásticas o sangue apresentam piorevolução (LORENZI, 2003). Outras características hematológicas como leucocitose acima de100.000/mm³, porcentagem alta de segmentados, eosinófilos e de basófilos nosangue (>15%), idade avançada, espleno e hepatomegalia volumosas também sãoindicadoras de pior prognostico (LORENZI, 2003).
  24. 24. 245.2.2 – Mielograma Consiste na aspiração da medula óssea seguida da confecção deesfregaços em lâminas de vidro, para exame ao microscópio, é feito sob anestesialocal. Os locais preferidos para a aspiração são a parte posterior do osso ilíaco(bacia) e o esterno (parte superior do peito) (FUNKE et al., 2008). O mielograma é um exame de grande importância para o diagnóstico e paraa avaliação da resposta ao tratamento, indicando se não são mais encontradascélulas leucêmicas na medula óssea (FUNKE et al., 2008). No mielograma revela-se hipercelularidade acentuada, com aumento dosprecursores granulocíticos, enquanto que os precursores eritroblásticos mostram-serelativamente diminuídos e há aumento de série megacariocitária (plaquetogêneseacentuada) (LORENZI, 2003). Na fase acelerada, pode-se observar parada de maturação da série branca ena fase blástica, pode haver maior ou menor infiltração por blastos muito atípicos dotipo mielóide (LORENZI, 2003).
  25. 25. 25 Figura 2– Mielograma Fonte: <http://www.scielo.br> 5.2.3 – Biópsia da medula óssea Com uma agulha especial, uma pequena amostra de tecido da medula seráretirada do osso pélvico (bacia) onde será examinada pelo patologista. Esteprocedimento costuma ser feito em regime ambulatorial, sob efeito de anestesialocal e demora cerca de quinze minutos (HOPIKINS, 2005). A biópsia de medula óssea revela hipercelularidade e fibrose medular (10 –15% dos casos). A hipercelularidade medular é devida à proliferação exagerada dospercursores granulocíticos. Há também aumento de megacariócitos, que podem seapresentar como células ainda não completamente maduras (promegacariócitos),células maduras ou, ainda, como células bizarras e gigantes (LORENZI, 2003). A LMC geralmente é classificada de duas formas de acordo com o aspectohistológico da medula óssea:
  26. 26. 26 1. Forma granulocítica, que tem maior tendência de evolução para faseaguda, com aparecimento de blastos em alta porcentagem, que pode seracompanhada ou precedida de aumento de basófilos (basofilia); e 2. Forma mista, granulocítica/megacariocitária, onde esta parece ter maiorprobabilidade de evoluir para uma mielofibrose ou osteomieloesclerose. O aumentode megacariócitos (plaquetas) estaria relacionada com a produção de um fator decrescimento para fibroblastos, onde estes provocam a fibrose na medula. Por isso afibrose medular é mais frequente nesse tipo de LMC (LORENZI, 2003). Figura 3 – Medula Óssea na LMC Fonte: <http://www.cccancer.net> 5.2.4 - Citoquímica A coloração citoquímica é mediada por reação e mostra substânciasintracelulares com cores específicas, perceptíveis à microscopia ótica, podendodefinir melhor e mais especificamente as características celulares, permitindo assimdistinguir linhagens celulares, sendo úteis no diagnóstico de malignidadeshematopoiéticas (VIGORITO, 2008). Pode-se utilizar amostras frescas de sangue periférico, medula óssea,linfonodos e baço. As colorações mais utilizadas na rotina são as peroxidases queidentifica enzimas mieloperoxidases, o sudan B para demonstrar lipídios, o ácido
  27. 27. 27periódico de schiff que detecta glicogênio intracelular e a fosfatase alcalinaleucocitária, enzima presente no citoplasma dos neutrófilos (VIGORITO, 2008). Na coloração citoquímica das peroxidases, está presente nas grânuloscitoplasmáticos uma enzima, a mieloperoxidase, que é essencial na diferenciaçãodos blastos linfóides ou mielóides encontrados no hemograma, sendo esta positivanos casos de leucemia mielóide aguda e negativa nos de leucemia linfóide aguda. Amieloperoxidase é uma enzima lisossomal que se localiza nos grânulos azurófilos deneutrófilos e monócitos, podendo ser demonstrada também em grânulos específicosde eosinófilos e basófilos (MACHADO, 2004). As peroxidases catalisam a oxidação de uma variedade de compostospor meio de um mecanismo evolvendo peróxido de hidrogênio (H2O2), produto dometabolismo celular, liberando oxigênio que oxida a benzidina, formando umcomposta corado. O princípio reside no reconhecimento de que a peroxidase, sendouma enzima encontrada nos grânulos das células mielóides, revela sua atividadeleucocitária com ação da benzidina. As células possuidoras da enzima peroxidaseterão seus grânulos corados de verde ou verde – azulado e estas células serãoperoxidase positivas como os mieloblastos e granulócitos adultos (neutrófilo,eosinófilo, basófilo) (MACHADO, 2004). A coloração de sudan Black B revela lipídios, especialmentefosfolipídios intracelulares. O padrão de coloração corresponde ao das peroxidases,sendo positivo para as séries neutrofílicas e eosinofílicas, negativo para os linfócitose fracamente positivo para os monócitos, identificando assim células da linhagemmielóide. É utilizada para diferenciar leucemia mielóide aguda de leucemia linfóideaguda, possui a vantagem sobre a peroxidase por permitir corar esfregaços maisantigos (BICALHO, 2002). Na coloração do ácido periódico de schiff (PAS) são caracterizadascélulas da linhagem linfóide, e este revela glicogênio intracelular. A maioria dascélulas hematopoiéticas são PAS positiva, tendo os linfoblastos uma positividadegranular grosseira e os linfócitos adultos fracamente positivos. O PAS também coraos eritroblastos leucêmicos, sendo fortemente positivos, onde seu valor diagnósticose faz presente na confirmação da eritroleucemia (BICALHO, 2002). A coloração da fosfatase alcalina leucocitária (LAP), está presente nostecidos hematopoéticos, principalmente no citoplasma dos neutrófilos. Esteprocedimento envolve o uso de naftol e violeta B, produzindo um precipitado
  28. 28. 28vermelho brilhante. O estudo da LAP tem uma grande utilidade prática, auxiliando nodiagnóstico diferencial das doenças hematopoiéticas, especialmente nadiferenciação da leucemia mielóide crônica e reações leucemóides, onde a atividadeda LAP é alta, sendo na leucemia negativa ou fracamente positiva (OLIVEIRA ePOLI NETO, 2004). 5.2.5 - Citometria de Fluxo (Imunofenotipagem) É um método rápido e objetivo que permite a determinação demúltiplas propriedades físicas simultaneamente de partículas isoladas emsuspensão, as células, podendo assim detectar e quantificar antígenos celulares desuperfície, citoplasmáticos e nucleares. A análise pode ser realizada em sangueperiférico, aspirado de medula óssea ou linfonodo, colhido com anticoagulanteETDA, heparina (SOUZA, 2008). A citometria de fluxo mede as propriedades de células em suspensão,orientadas num fluxo laminar e interceptadas uma a uma por um feixe de laser. Asmodificações ocasionadas nesse feixe de luz devidas à presença da célula serãoentão detectadas e mensuradas por sensores. A luz dispersa é coletada por umsistema óptico que permite identificar as células pelo seu tamanho e granularidadeinterna. Hemácias, plaquetas, linfócitos, monócitos e granulócitos podem ser assimidentificados e quantificados (LORENZI, 2003). Os diferentes fluocromos que marcam cada antígeno absorvem a luz eemitem-na num comprimento de onda maior e específico. Cada fluocromo possui umpadrão espectral distinto de absorção e emissão, de tal maneira que até três coresde luz podem ser opticamente separadas com os filtros seletivos encontrados noscitômetros comuns. Os antígenos são então detectados por diferentes detectores defluorescência permitindo o estudo simultâneo de 2 à3 antígenos, utilizando-seanticorpos monoclonais específicos marcados com diferentes substânciasfluorescentes, em geral através da técnica de imunofluorescência direta (ANJOS,2000).
  29. 29. 29 Os fótons de luz gerados atingem detectores específicos e sãoconvertidos em impulsos elétricos proporcionais ao número de fótons recebidos.Estes impulsos são convertidos em sinais digitais podendo oferecer os resultadosem diferentes formas de análise (ANJOS, 2000). 5.2.6 - Citogenética A citogenética estuda a estrutura, função, comportamento e patologia doscromossomos, estes são biologicamente importantes, pois contém a informaçãogenética da espécie (BAIN, 2003). O laboratório analise citogeneticamente amostras de medula óssea esangue periférico dos pacientes. Tais amostras permitem o estudo de padrõescitogenéticos durante os vários estágios do curso da doença e acompanhamentopós – transplante de medula óssea, além de auxiliar no diagnóstico (BAIN,2003). Há dois exames citogenéticos para LMC como a citogenética clássica e acitogenética molecular (BAIN, 2003). O exame feito pela citogenética clássica detecta a presença do cromossomoPhiladelphia ou Ph1, que resulta da translocação dos cromossomos (9; 22). Esteexame é realizado preferencialmente em medula óssea colhidaem heparina ou emmeio de cultura especial fornecido pelo gene. Alternativamente, pode ser usado osangue periférico colhido em heparina de forma estéril, mas a sensibilidade é bemmenor do que o exame em medula óssea (BAIN, 2003). O exame feito pela citogenética molecular detecta o gene quiméricoBCR/ABL, que é um rearranjo gênico formado pela translocação dos cromossomos(9;22). Este exame utiliza DNA amplificado pela técnica de PCR (Reação da Cadeiada Polimerase) e é um método muito sensível para o diagnóstico definitivo da LMC.O DNA utilizado é extraído de sangue periférico coletado com EDTA (BAIN, 2003). O estudo das anormalidades cromossômicas em leucemias é de extremautilidade, por ajudar na obtenção de um diagnóstico mais acurado, fornecendo
  30. 30. 30informações sobre o prognóstico e permitindo uma seleção racional da melhorterapia para cada paciente em particular (BAIN, 2003).Figura 4 – CitogenéticaFonte:<http://www.scielo.br> 5.2.7 - Hibridação In Situ por Fluorescência (FISH) A hibridação in situ por fluorescência é método que utiliza sonda (sequênciade DNA) complementar ao alvo que se pretende analisar. Essa técnica pode serusada para detectar o rearranjo BCR/ABL, ao diagnóstico, e tem sido preconizadapara situações em que não se tem metáfases para análise ou de Ph-mascarado nocariótipo. Pela rapidez do teste, pode também ser usadas em situações específicas(CHAUFFAILLE, 2008). O método de FISH tem sido empregado ao diagnóstico adjutoriamente aocariótipo, para detecção da seleção do derivado 9q. Depois disso, pode ser usadono monitoramento precoce, aos três e seis meses de tratamento, como alternativaao cariótipo da medula óssea, uma vez que pode ser feito em amostra de sangueperiférico. Após a remissão citogenético-molecular, cabe o monitoramento com PCRem tempo real por sua maior sensibilidade. A FISH volta a ter papel destacado na
  31. 31. 31fase acelerada, crise blástica ou de resistência ao tratamento, quando podeevidenciar reaparecimento do rearranjo ou mesmo mais de uma cópia por ocasiãoda amplificação da fusão gênica (CHAUFFAILLE, 2008).Figura 5 – Hibridação in situ por Fluorescência – FISHFonte: <http://www.conspat.com.br> 5.3 - DIAGNÓSTICO DIFERENCIAL O diagnóstico de LMC é feito com base na presença de granulocitose comimaturidade celular, basofilia e esplenomegalia, associado à presença docromossomo Ph ou de um rearranjo BCR no braço longo do cromossomo 22. Podemser detectadas características clínicas bastante semelhantes na Policitemia Vera,Mielofibrose Idiopática e na Trombocitemia Primária, porém, o diagnóstico costumaser possível em virtude dos sinais associados, em especial, quando não há, emoutras doenças, as anormalidades cromossômicas características da LMC(WILLIAMS, 1996).
  32. 32. 32 Podem ocorrer uma leucocitose reativa extrema (reação leucemóide)em pacientes com doença inflamatória, câncer ou infecção, e esta não se associa àbasofilia, imaturidade granulocítica ou esplenomegalia. A atividade da fosfatasealcalina neutrofílica está elevada nas reações leucemóides, e as anormalidadescromossômicas da LMC encontram-se ausentes (WILLIANS, 1996). 5.4 – PROGNÓSTICO O prognóstico, como descrito acima, varia de acordo com a fase evolutiva dadoença (crônica, acelerada e blástica). Na fase crônica, existem várias classificaçõesvisando individualizar grupos de risco em baixo, médio e alto; o mais utilizado dentreeles é o score proposto por Sokal, que leva em conta a idade, o grau deesplenomegalia, a porcentagem de blastos e o número de plaquetas. Estessubgrupos de fase crônica da LMC têm correlação com a qualidade da resposta aointerferon e podem ser de utilidade para a escolha da melhor opção terapêutica(ZAGO et al,. 2001). A cura da LMC é alcançada raramente e o único modo de consegui-la émediante transplantes (LORENZI, 2003). A evolução da doença pode ser avaliada por dados morfológicos e porbiópsia medular. Este exame mostra a característica progressão de uma fibrose queacaba por levar ao quadro de anemia acompanhada de aumento de volume do baço(LORENZI, 2003). A presença de mielofibrose em casos de LMC encaminhados a transplantemedula não parece reduzir as suas chances de “pega”. Após o uso de esquemasmieloablativos e do transplante, o estroma medular exibe edema intersticial muitomarcado e aumento de células adiposas. Além disso, há redução das fibrilasreticulares (LORENZI, 2003). Somente depois de algum tempo, com a recuperação da hematopoese afibrose medular volta a progredir insidiosamente (LORENZI, 2003). Os pacientes que não apresentam mielofibrose, nos quais predomina ahiperplasia da linhagem granulocítica tem geralmente melhor prognóstico (LORENZI,2003).
  33. 33. 33 6 – TRATAMENTO Como a causa da leucemia é desconhecida e ainda só se tem suposições, otratamento tem como objetivo destruir células leucêmicas, porem, pesquisas indicamque o tratamento não destrói a totalidade dessas células e as defesas do organismoestariam encarregadas de destruir as restantes (DOBIIN e GADELHA, 2002). Ainda não existe um medicamento que isoladamente cure a leucemia. Paraque se possa obter a cura é necessário à associação de medicamentos(poliquimioterpia) (DOBIIN e GADELHA, 2002). Para que o tratamento seja eficaz, é necessário um controle rigoroso comexames frequentes. Inicialmente o uso contínuo do Imatinibe leva a remissãohematológica, com normalização do hemograma, o que deve ocorrer em até trêsmeses do início do medicamento (CAVALCANTI, 2009). Chama-se a isto resposta hematológica completa. Neste momento ocromossoma Ph pode ser detectado pelo exame de citogenética, que deve serrealizado a cada seis meses. Idealmente a ausência da detecção do cromossomoPh deve ocorrer em até um ano, ou no máximo em 18 meses do início do Imatinibe. Esta é a resposta citogenética completa (BARBOZA, SOUZA, et al., 2006). A principal causa de falha no tratamento está relacionada à presença demutações, cujo aparecimento está associado ao uso de doses insuficientes. Istoocorre principalmente quando o paciente não faz uso corretamente da medicação,interrompendo o tratamento ou esquecendo-se de tomar os comprimidos(BARBOZA, SOUZA, et al., 2006). É importante lembrar que as mulheres devem evitar a gravidez enquantoestiverem em uso do Imatinibe (THOMAS e CLIFT, 1999). Há várias formas de tratamento, sendo os principais a quimioterapia, aradioterapia, a imunoterapia, o transplante de medula óssea e transfusõessanguíneas (LEE, 1998). Os inibidores de tirosino-quinase de segunda geração são o Nilotinibe e oDasatinibe. São mais potentes que o Imatinibe, e estão indicados para os pacientescom falha ou intolerância ao tratamento com o Imatinibe (BARBOZA, et al., 2006). Seus efeitos colaterais são semelhantes aos do Imatinibe, e a escolha entreeles depende das condições do paciente, se apresenta outras doenças associadas,
  34. 34. 34como diabetes, doenças do coração, pancreatite, ou pela presença de mutação(THOMAS e CLIFT, 1999). O Transplante de Medula Óssea Alogênico (TAMO) é o único tratamentocom potencial curativo. Contudo, este procedimento ainda apresenta um alto riscode morte (15 a 40%). Por esse motivo, o TAMO deve ser indicado em casosselecionados. Para fazer o TAMO, é necessário ter um doador compatível, o queocorre em menos de 20% dos casos (THOMAS e CLIFT, 1999). Os primeiros insucessos com a quimioterapia por um único agente levou aodesenvolvimento de combinações medicamentosas baseadas em ações bioquímicasconhecidas das drogas, e não na eficácia clinica de cada agente, consideradoindividualmente (LEE, 1998). 6.1 – Quimioterapia A quimioterapia vem a ser um tratamento sistêmico, onde a combinação demedicamentos é injetada no corpo do paciente por via intravenosa através deinjeções ou cateter, ou por via intramuscular, ou administrada por via oral. Tambémpode ser recomendada a quimioterapia intratecal, onde a administração domedicamento é feita no liquido que rodeio o cérebro e a medula espinhal. As drogassão injetadas diretamente na parte superior da espinha do paciente, essa forma dequimioterapia é utilizada para eliminar ou prevenir o aparecimento de célulascancerígenas na espinha e no cérebro (FUNKE, et al., 2008). Cada droga na combinação deve ser ativa, quando utilizada isoladamentecontra o tumor, quando selecionadas não devem ter efeitos tóxicos superpostos, demodo que cada agente individualmente possa ser administrado em sua dosemáxima tolerada, as drogas devem ser usadas dentro de suas doses e esquemasótimos e devem ter mecanismo de ação diferentes (SOUZA, 2008). Os medicamentos destroem não só as células cancerosas, mas tambémcélulas de tecidos saudáveis do corpo, pois é impossível limitar o alcance dasdrogas utilizadas (SOUZA, 2008). A quimioterapia pode provocar diversos efeitos colaterais, porém vaidepender do tipo de droga administrada e do organismo de cada pessoa, mas em
  35. 35. 35geral pode incluir a diminuição da resistência do paciente contra infecções, falta deenergia, perda de cabelo e pelos náuseas e vômito, sangramentos e hemorragias eferidas na mucosa da boca. A maioria desses efeitos desaparecem gradualmentedurante o período de recuperação entre os tratamentos chamado aplasia, ou quandoo tratamento é interrompido (SOUZA, 2008). As mulheres podem ter seu período menstrual irregular ou interrompido, etambém podem apresentar sintomas de menopausa, como ondas de calor eressecamento vaginal. Já os homens podem parar de produzir esperma, por isso,alguns optam por ter seu esperma congelado e armazenado para uma futurafertilização. Em crianças, ao passar por tratamento quimioterápico, ao chegar à faseadulta, apresentam índices normais de fertilidade, porém, dependendo da idade dopaciente, das drogas utilizadas e da dosagem, algumas dessas crianças podemapresentar problemas de fertilidade quando adultos (BICALHO, 2002). 6.2 – Radioterapia Na radioterapia, frequentemente as malignidades hematológicas sãoaltamente reativas à radiação, e essa sensibilidade foi reconhecida desde cedo(LEE, 1998). Antes do advento da quimioterapia sistêmica, a radiação era usadafrequentemente como tratamento paliativo com mieloma, leucemia e linfomas. Aradiação desempenhava um papel fundamental no desenvolvimento das estratégiascurativas para Hodgking (HD), outros linfomas e, em menor extensão, leucemiainfantil. Atualmente, a radiação é utilizada com frequência como uma etapapreparatória importante nos protocolos de transplante da medula óssea. Ela continuaa ser um agente útil em pacientes selecionados com virtualmente qualquer dasmalignidades hematológicas, desempenhando um papel-chave na terapia pormultimodalidades dos linfomas e mielomas (LEE, 1998). No inicio deste século, foi descoberto empiricamente que o efeito daradiação depende grandemente não apenas de dose total, mas também dosincrementos da radiação aplicados ao longo do tempo (fracionamento), com a regrageral de que há necessidades de doses mais elevadas para obtenção de um efeito
  36. 36. 36biológico, se a dose foi dividida em determinado número de frações. Esse efeito éespecialmente importante para os resultados teciduais normais á longo prazo.Atualmente, podemos encontrar protocolos que tenham a otimização dofracionamento no tratamento dos linfomas do sistema nervoso central, linfoma deBurkitt e na irradiação preparatória de corpo inteiro para o transplante de medulaóssea (ZAGO et al, 2005). A radioterapia tem aplicações na terapia curativa, adjuvante e paliativa deuma ampla gama de malignidades. Cerca de 60% de todos os pacientes com câncerrecebem radiação em algum momento durante o curso de sua doença. Acombinação da quimioterapia com radiação foi procedimento pioneiro nasmalignidades hematológicas e infantis, estando atualmente em uso numa amplagama de neoplasias. O êxito da terapia combinada como tratamento primário, oucomo medida adjuvante, estimulou uma ação no sentido da terapia conservativa, istoé, planos terapêuticos que reduzem a extensão da ressecção cirúrgica, de modo queórgãos ou membros são preservados, para a obtenção de uma melhor qualidade devida do paciente (ZAGO et al, 2005). Pacientes em tratamento com radioterapia podem apresentar muito cansaço,por isso, períodos de descanso e repouso são muito importantes, mas as atividadesnormais devem ser mantidas sempre que possíveis. Quando a radioterapia éaplicada na cabeça, o paciente pode perder cabelo. A radiação pode fazer com queo couro cabeludo fique vermelho, irritado, ressecado e flácido (ZAGO et al, 2005). O uso da radiação também pode provocar náuseas, vômitos, e perda deapetite. Crianças, principalmente as mais novas, que se submetem à radioterapia nocérebro podem desenvolver problemas de coordenação e aprendizagem, por isto, osmédicos somente optam por este tipo possível (ZAGO et al, 2005). 6.3 – Imunoterapia A imunoterapia vem a ser um tratamento de câncer que promove aestimulação do sistema imunológico, por meio do uso de substancias modificadorasda resposta biológica como o intérferon (FUNKE et al., 2008).
  37. 37. 37 As reações imunológicas podem ser resultado da interação entre antígeno eanticorpo, ou de mecanismos envolvidos na imunidade mediada por células, que srelacionam com os linfócitos T (FUNKE et al., 2008). A imunoterapia é classificada em ativa e passiva, de acordo comsubstâncias utilizadas e seus mecanismos de ação (BERGANTINI et al, 2005). A imunoterapia ativa utiliza substancias estimulantes e restauradoras dafunção imunológica (imunoterapia inespecífica) e as vacinas de células tumorais(imunoterapia especifica) que são administradas com a finalidade de intensificar aresistência ao crescimento tumoral. A imunoterapia especifica pode ser autóloga ouheterologa (BERGANTINI et al, 2005). Já na imunoterapia passiva ou adotiva são utilizados anticorpos antitumoraisou células mononucleares exógenas, e estes proporcionam capacidade imunológicade combate à doença (BERGANTINI et al, 2005). Na LMC, o interferon é a substancia utilizada como tratamento, através daimunoterapia (BERGANTINI et al, 2005). Os interferons são glicoproteínas de ocorrência natural produzida por muitascélulas de vertebrados em resposta à infecção viral. Em células cultivadas, osinterferons são inibidores importantes de replicação viral e também inibem ocrescimento tumoral em certos modelos de tumores experimentais não induzidos porvírus. Os efeitos do interferon são observados em todos os tipos celularesenvolvidos na defesa do hospedeiro. A tecnologia do DNA recombinante fez comque grandes quantidades de interferons fossem prontamente disponíveis. Omecanismo exato de ação antitumoral do a- interferon é desconhecido, masprovavelmente está além de seus efeitos antiproliferativos diretos sobre as célulastumorais (LEE, 1998). O α-interferon está associado a muitos efeitos colaterais potenciais, como asíndrome semelhante as resfriado, que se manifesta por mialgia e fadiga em mais de90% dos pacientes não pré- medicados com antipiréticos. A náusea e o vômito sãoobservados menos frequentemente. Ocorrem sonolência e letargia quando sãoutilizadas doses elevadas desse agente. Outros efeitos colaterais são:mielossupressão, diarreia, alopecia branda, erupções cutâneas e elevação dasenzimas hepáticas (LEE, 1998).
  38. 38. 38 6.4 – Transplante de medula óssea O transplante de medula óssea (TMO) alogênico representa a únicamodalidade terapêutica com potencial curativo provado para pacientes portadoresde leucemia mielóide crônica (LMC). A morbidade e mortalidade associadas aoprocedimento ainda limitam a sua utilização a pacientes jovens e que possuem umdoador HLA-compatível. Os resultados, que começam a ser documentados naliteratura, com o uso do interferon questionam a primeira afirmativa, pois, nospacientes de baixo risco, nos primeiros anos de observação, os resultados obtidoscom o interferon parecem ser superpostos àqueles obtidos com o TMO (BARBOZA,et al, 2000). O interferon não é livre de complicações, com uma tolerância reduzidaprincipalmente em pacientes idosos, e a remissão molecular, obtida com otransplante, ainda não pode ser reproduzida de forma duradoura. Os resultadospreliminares animadores, obtidos com os inibidores de tirosino-quinase, e osresultados muito favoráveis recentemente confirmados por vários grupos em todo omundo, utilizando TMO com doadores não consanguíneos, tornam a indicaçãoimediata do transplante ainda mais complexa (DELAMAIN e CONCHON, 2008). A possibilidade de resgatar as recidivas pós-transplante com infusões delinfócitos do doador precisa ser valorizada, considerando-se a utilização de regimesnão mieloablativos e modificações da profilaxia da doença do enxerto-contra-hospedeiro (DECH). A avaliação da qualidade de vida dos pacientes submetidos às diferentesmodalidades terapêuticas será fundamental para a orientação da melhor estratégia aser adotada para eles (BARBOZA, et al, 2000). 6.5 – Transplante de Células do Cordão Umbilical A utilização de precursores hematopoéticos HLA idênticos de um doadorfamiliar e mesmo de um doador não consanguíneo com 1 ou 2 antígenos distintos, éconsiderada hoje uma alternativa adequada ao uso de medula óssea como fonte de
  39. 39. 39precursores hematopoéticos para transplantes em pacientes pediátricos e vemsendo investigada de forma crescente na população adulta. As principais vantagensna utilização de células do cordão umbilical incluem a maior rapidez nadisponibilização de um doador, quando comparada à medula óssea de um doadornão familiar e a tolerância da disparidade imunogenética, permitindo a expansão dopool de doadores. A pega de enxerto, embora mais lenta, é duradoura. Células docordão umbilical também foram utilizadas com sucesso no tratamento de pacientesportadores de síndromes mielodisplásicas (TABAK, 2002). 6.6 - Hidróxiuréia A hidróxiuréia foi introduzida no tratamento da LMC na década de 70; é umagente citostático paliativo, que promove o controle da proliferação celular pelainibição da síntese do DNA pela inibição da enzima ribonucleotídeo redutase, queinibe as células progenitoras mielóides, produzindo efeito hematólogico com poucosefeitos colaterais e que parece não apresentar efeito sobre a via extrínseca daapoptose celular, mas como todo quimioterápico, é capaz de induzir a apoptosecelular por meio do estresse celular e da ativação da via intrínseca (LORENZI; et al,1999). Atualmente é um medicamento usado para diminuir o número de leucócitos,enquanto o Imatinibe esteja sendo disponibilizado ao paciente. Ela não interfere como curso natural da doença, não impedindo a evolução para as fases acelerada ecrise blástica. Seus principais efeitos colaterais são leves como náuseas, erupçõesna pele, escurecimento das unhas, diminuição das células do sangue(CAVALCANTI, 2009). 6.7 - Interferon O IFN é (interferon) o melhor tratamento convencional disponível para LMCPh, produzindo resposta citogenética completa que varia entre 30 e 80% (com
  40. 40. 40resposta molecular completa entre 10 e 20%) e remissões estáveis (DELAMAIN eCONCHON, 2008). A sobrevida mediana dos respondedores é maior do que 10 anos, emborararamente sejam observadas remissões moleculares. Portanto, o número depacientes realmente curados ainda não pode ser precisado. O tratamento tem custoelevado, requer injeções diárias e a tolerância é baixa, principalmente em idosos. Aprática de tratar os pacientes com a dose máxima tolerada tem sido reavaliada ealguns grupos têm adotado a estratégia de utilizar doses inferiores a 5milhões/m2/dia, permitindo uma melhor relação custo/benefício do tratamento comIFN (CAVALCANTI, 2009). A influência do uso prévio do interferon, na evolução após o transplante,ainda não está bem definida. Uma análise retrospectiva do Registro Internacional deTMO (IBMTR) não demonstrou nenhum efeito negativo na sobrevida de pacientesexpostos previamente à droga, em pacientes que receberam transplante de umdoador familiar HLA-idêntico (DELAMAIN e CONCHON, 2008). Entretanto, uma maior taxa de complicações foi documentada em pacientesexpostos ao interferon e transplantados utilizando um doador não aparentado,principalmente quando a droga é mantida por um período superior a três mesesantes do transplante (CAVALCANTI, 2009). 6.8 - Inibidores de tirosino-quinase O imatinibe tem sido confirmado como terapia de primeira linha para aLeucemia Mielóide Crônica (LMC) por apresentar respostas duradouras na maiorparte dos pacientes, principalmente nos que se encontram em fase precoce dadoença. Entretanto, resistência ou intolerância ao imatinibe podem ocorrer(JABBOUR, et al., 2008). A resistência ao imatinibe ocorre com muito mais frequência em fases maisavançadas da doença, sendo a causa mais comum o desenvolvimento de mutaçõesno sítio BCR-ABL. Em face deste problema, novos inibidores de tirosino-quinase têmsido desenvolvidos, com maior potência, diminuindo assim a chance dedesenvolvimento de resistência ao tratamento (JABBOUR, et al., 2008).
  41. 41. 41 O nilotinibe e o dasatinibe são dois exemplos de inibidores de segundageração de tirosino-quinase recentemente aprovados. Ambos têm demonstradoexcelentes resultados em pacientes que desenvolvem resistência ou sãointolerantes ao imatinibe (BRAVE, et al, 2008). Enquanto o imatinibe é efetivo na maior parte dos pacientes com LMC,alguns ainda em fase crônica e uma maior proporção em fases mais avançadas sãoresistentes ou intolerantes ao imatinibe. A resistência ao imatinibe é incomum empacientes em fase crônica (FC) inicial, enquanto a incidência estimada de resistênciaem dois anos é de 10%-20% em LMC-FC após falha ao interferon-α, 40%-50% emfases acelerada e 70%-80% em crise blástica ou leucemia linfóide aguda (LLA) Ph.(JABBOUR, et al., 2008). Alguns pacientes falham ao tratamento inicialmente (resistência primária),enquanto outros perdem uma resposta previamente adquirida (resistênciasecundária), sendo esta última a mais comum e associada ao desenvolvimento demutações no sítio BCR-ABL. 3,4 As opções terapêuticas para pacientes resistentesou intolerantes ao imatinibe são limitadas (BRAVE, et al, 2008). Inibidores de tirosino-quinase de segunda geração foram desenvolvidos commais potência do que o imatinibe, com a finalidade de diminuir a chance dedesenvolvimento de resistência (BRAVE, et al, 2008). 6.9 - Imatinibe O principal tratamento para a LMC é o mesilato de Imatinibe tambémconhecido como Glivec®. Este medicamento atua competindo com o ATP pelo sítiode ligação da tirosino-quinase bloqueando este fenômeno, inibindo assim a atividadeda tirosino-quinase, levando a destruição da célula Ph. Ao contrário dos outrostratamentos, ele inibe a progressão da doença, levando ao controle com o objetivode tornar o número de células Ph indetectáveis (THOMAS e CLIFT, 1999). Esse medicamento foi aprovado para uso nos Estados Unidos há cerca deseis anos. Existe um bom número de acompanhamentos de longo prazo com essemedicamento, o que nos permite saber que geralmente ele é muito seguro, bem
  42. 42. 42tolerado e os pacientes não têm respostas profundas e duráveis em muitos casos(SHAH, 2007). Os principais efeitos colaterais do Imatinibe são inchaço nos olhos oupernas, câimbras, dores no corpo, náuseas, vômitos, cansaço, ou diminuição nonúmero de células no sangue. Estes efeitos ocorrem principalmente no início dotratamento, quando está ocorrendo à destruição do grande número de célulasdoentes (BARBOZA, et al, 2006). Geralmente os sintomas desaparecem ou vão diminuindo com o tempo. Quando isto não ocorre e os efeitos são graves, paciente pode ser obrigadoa interromper o medicamento por intolerância. Há, nestes casos, a opção de iniciaroutro tratamento com os inibidores de tirosino-quinase de segunda geração(CAVALCANTI, 2009). Sabe-se ainda que os pacientes tratados com imatinibe como terapiaprincipal após serem diagnosticados com LMC em fase crônica, que é a fase maisinicial e a fase em que a maioria dos pacientes nos Estados Unidos é diagnosticadaprimeiramente, têm uma sobrevida significativamente superior em comparação coma que seria esperada antes da terapia com imatinibe. Anteriormente, esperava-seque um paciente portador de LMC em fase crônica tivesse uma expectativa de vidade cerca de cinco a sete anos, o que representava cerca de 50% dos pacientesdiagnosticados com LMC (SHAH, 2007). Agora, têm-se dados de sobrevida de acompanhamento de longo prazo comimatinibe que sugerem que cerca de 90% dos pacientes ainda vivem após cincoanos. Além disso, dos 10% que infelizmente faleceram, cerca da metade delesfaleceu por causas não relacionadas à doença e, assim, apenas aproximadamente5% dos pacientes faleceram devido à LMC quando tratados com imatinibe após odiagnóstico de LMC em fase crônica. Isso, novamente, é muito superior aosresultados antes do uso da medicação. Sabe-se que aproximadamente 7% de todosesses pacientes perderam a resposta ao imatinibe e progrediram para a faseacelerada ou blástica da doença. As drogas de segunda geração, como odasatinibe, tem-se maiores chances de reduzir a probabilidade de os pacientesprogredirem para a fase blástica a um percentual esperado de 1% ou menos apóscinco anos (SHAH, 2007). Há também uma proporção substancial de pacientes que apresenta recidiva(retorno de PCR positivo para BCR-ABL) na fase crônica da doença, o que significa
  43. 43. 43que o imatinibe não está mais funcionando adequadamente para eles. E há ospacientes que não respondem ao imatinibe. Pode-se estimar que aproximadamente15% dos pacientes tratados com imatinibe nunca terão o que se chama de umaresposta citogenética maior dentro dos 12 primeiros meses de terapia. Além disso,há pacientes intolerantes ao imatinibe, talvez 4 a 5%, que poderiam se beneficiar dealgum outro inibidor do tirosino-quinase (SHAH, 2007).Figura 6 - Glivec® - ImatinibeFonte: <http://salutxdesenvolupament.org> 6.10 - Nilotinibe O nilotinibe é uma nova aminopiridina, disponível na forma oral, que é uminibidor ATP-competitivo da atividade da proteína tirosino-quinase do BCR-ABL,prevenindo a ativação das vias mitogênico e antiapoptótica dependentes do BCR-ABL, levando à morte do fenótipo do BCR-ABL. Dados de estudos pré-clínicos
  44. 44. 44demonstram que o nilotinibe atinge concentrações intracelulares mais elevadas doque o imatinibe e inibe a atividade da tirosino-quinase do BCR-ABL induzindo aapoptose em concentrações mais baixas do que o imatinibe (GOLEMOVIC, et al.,2005). Toxicidade hematológica pôde ser observada mais comumente empacientes com fase de doença mais avançada. Neutropenia e trombocitopenia graus3 e 4 foram as citopenias mais comuns e ocorreram em cerca de 60% dospacientes. O evento adverso mais comum não hematológico foi o derrame pleural,sendo responsável por uma incidência de 17%-27% em qualquer grau em pacientescom FC. Todos os eventos adversos puderam ser manejados clinicamente, tendosido o dasatinibe bem tolerado em geral (MANLEY, 2005). 6.11 - Dasatinibe O dasatinibe foi desenvolvido e aprovado nos Estados Unidos e ao redor degrande parte do mundo para o tratamento de pacientes resistentes e/ou intoleranteao imatinibe (SHAH, 2007). Um paciente que não está respondendo adequadamente deve serconsiderado para uma forma alternativa de terapia, como a com o dasatinibe. Umacoisa que se entende muito bem sobre os pacientes que perdem a resposta aoimatinibe é que a maioria deles sofre novas mutações em uma parte da proteínaBCR-ABL, chamada domínio quinase. É o domínio quinase que normalmente liga-seao imatinibe e, quando ocorre uma mutação, destrói a capacidade do imatinibe de seligar. As células que sofrem essa mutação podem continuar a crescer e causardoença resistente. Sabe-se que o dasatinibe é muito eficaz no tratamento da maiorparte dessas mutações, ou de quase todas elas, em laboratório. Na experiênciaclínica descobre-se que o dasatinibe é altamente eficaz em casos de resistência ouintolerância ao imatinibe (SHAH, 2007). Existem efeitos colaterais com o dasatinibe, como com qualquer droga.Dentre eles, em alguns casos, certos efeitos colaterais significativos requeremmonitoramento adequado e controle apropriado. Um deles é o que se chama decitopenias, o que significa contagens sanguíneas muito baixas.
  45. 45. 45 Aproximadamente metade dos pacientes tem contagem de glóbulos brancossubstancialmente baixa e/ou contagens de plaquetas baixas na terapia comdasatinibe. Portanto, é muito importante que os pacientes sejam monitoradosadequadamente, em especial durante os primeiros meses da terapia, para garantirum controle adequado de suas contagens sanguíneas (SHAH, 2007). Figura 7 - Sprycel® - Dasatinibe Fonte: <http://drugline.org> 6.12 - Bosutinibe Outra droga que está passando por avaliação em pesquisa clínica para LMCresistente e intolerante ao imatinibe é chamada bosutinibe, também conhecida comoSKI606. Essa droga, como as outras duas, é mais eficaz em inibir BCR-ABL que oimatinibe e também não tem nem promete ter atividade significativa para visar oBCR-ABL contendo mutação T315I. Nos dados apresentados na reunião mais
  46. 46. 46recente da ASCO, 110 pacientes foram incluídos em uma pesquisa clínica combosutinibe. A maioria deles estava em fase crônica e as taxas de respostaobservadas baseiam-se em uma proporção relativamente pequena de pacientesavaliados: aproximadamente 31 com doença em fase crônica e 5 com doença emfase avançada (SHAH, 2007). Parece que essa droga tem atividade significativa com acompanhamentorelativamente curto. Quarenta e dois por cento dos pacientes na fase crônicaapresentaram uma resposta citogenética maior com essa droga, e 60% na faseavançada. Mas o número de pacientes na fase avançada tratados ainda é muitobaixo. Dos pacientes na fase crônica, 32% apresentaram uma resposta citogenéticacompleta (SHAH, 2007). Essa droga possui seu conjunto próprio de toxicidades, mas ao todo parece,como as demais, ser realmente bem tolerada. As reações mais graves nãorelacionadas a contagens sanguíneas baixas parecem ser diarréia e erupçãocutânea. Considerando-se tudo, essa droga parece ser muito bem tolerada. Parecehaver uma incidência mais baixa de citopenias graves do que no dasatinibe ou nonilotinibe, mas de é muito difícil tirar conclusões e fazer comparações entre essasdiferentes drogas, pois esses estudos não foram realizados em um modo que échamado de randomizado (SHAH, 2007).
  47. 47. 47 7 – CONSIDERAÇÕES FINAIS Através da realização deste trabalho, pode-se considerar que a LMC édecorrente da transformação neoplásica da célula-tronco (ou célula-mãe) dalinhagem mielóide. Isso afeta a produção dos glóbulos brancos, neutrófilos,monócitos, glóbulos vermelhos e das plaquetas. A LMC esta associada a alterações genéticas, exposição à radiação e àenergia nuclear, porém, em grande parte dos casos, nenhum fator casual éidentificado. Os sintomas mais frequentes são anemia, sangramentos,emagrecimento, dor ou desconforto abdominal pelo aumento do baço. O tratamento é por meio de quimioterapia, e nos casos em que é possível érealizado transplante de medula óssea. Isso tem aprimorado as taxas de sucesso dotratamento, permitindo a cura em muitos pacientes. Para aqueles que não podem submeter-se ao transplante, por falta dedoador compatível, ou por não apresentarem condições clínicas favoráveis, novosmedicamentos tem trazido bons resultados no controle da doença. Fundamentalmente, a sinalização do oncogene BCR-ABL tem por funçãocausal na LMC com cromossomo Ph, sendo comprovada por evidência clínica, quea inibição deste gene é a terapia mais eficaz para esta neoplasia. Medicamentos inibidores da tirosino-quinase BCR-ABL representam umprogresso revolucionário no tratamento da LMC, quando comparado com os regimesbaseados em IFN-α e hidroxiuréia, sendo o mesilato de imatinibe o medicamento deprimeira escolha para o tratamento, embora ainda haja pacientes com intolerânciaao tratamento ou que adquirem resistência a esse quimioterápico, nesse casopodendo optar pelos inibidores da tirosino-quinase de segunda geração: Dasatinibee Nilotinibe. Os inibidores da tirosino-quinase se relaciona com o transplante de medulaóssea. Este fármaco tem a capacidade de prolongar a sobrevida dos pacientes quetem esta doença, o transplante de medula óssea alogênico ainda deve continuarsendo o mais indicado, pois é o único tratamento que age eficazmente para a curada doença, apesar do alto risco, das doenças enxerto X hospedeiro e dacompatibilidade do sistema HLA, que é de 1/100.000.
  48. 48. 48 Para que possa se ter um melhor controle da doença, é imprescindível umavanço eficaz em relação a qualquer questionamento sobre a LMC e seustratamentos, onde este tipo de leucemia tem claramente uma maior possibilidade decura ao ser comparada com outras leucemias.
  49. 49. 49 REFERÊNCIASANJOS, A. R. Matriz Extracelular e Leucemia. Rev. Bras. Hematol. Hemoter.[online]. Set./dez. 2000, vol.22, n°3, p.404-412. Disponível em: <HTTP://www.scielo.br/scielo.php?script=sci_arttext&pid=S1516-84842000000300007&Ing=PT&nrm=isso>. Acesso em: 25 set.2012.BAIN, Bárbara J. Células Sanguíneas: Um guia prático. 3 ed. Porto Alegre: Artmed,2004, p. 91-120.BARBOZA, P. L. SOUZA, J. M., SIMÕES, F. V. et al. Análise dos Transcritos daTranslocação t(9; 22) em Leucemia Mielóide Crônica. Revista Brasileira deHematologia e Hemoterapia, Maio/Agosto 2000; Vol. 22(2): 89-98. ISSN 1516-8484. In: VIANNA, J. C. C.; ALMEIDA, E. C. P. Leucemia Mielóide Crônica:tratamentos empregados nas diferentes fases da doença. Rev. Saúde & Ambiente:Duque de Caxias, v.1, n°2, p.60-69, jul/dez., 2006.BERGANTINI, A. P. F.; CASTRO, F. A.; SOUZA, A. M. ET AL. Leucemia mielóidecrônica. Ver. Bras. Hematol. Hemoter. [online]. Abr./jun. 2005, vol.27, n°2, p.120-125. Disponível na World WideWeb:<http://www.scielo.br/scielo.php?script=sci_arttext&pid=S1516-84842005000200012&Ing=pt&nrm=iso>. Acesso em: 29 set.2012.BICALHO, M. G.; RUIZ, T. M., COSTA, S. M. C. da et al. Haplótipos HLA maisfrequentes em doadores voluntários de medula óssea de Curitiba, Paraná. Rev.Bras. Hematol. Hemoter. [online]. Out./dez. 2002, vol.24, n°4, [citado 14 março2008], p. 306-309. Disponível na World Wide Web:<HTTP://www.scielo.br/scielo.php?script=sci_arttext&pid=S1516-84842002000400010&Ing=PT&25/06/2006nrm=isso>. Acesso em: 29 set.2012.BORTOLHEIRO, T. C.; CHIATTONE, C. S. Leucemia mielóide Crônica: histórianatural e classificação. Revista Brasileira de Hematologia e Hemoterapia, v.30,p.3-7,2008BORTOLHEIRO, T. C. Avaliação de fatores prognósticos e das respostashematológica, citogenética e molecular em pacientes com leucemia mielóidecrônica tratados com mesilato de imatinibe. Tese de mestrado, Faculdade deCiências Médicas da Santa Casa de São Paulo, 2007.BRAVE, M., GOODMAN, J., KAMINSKAS, E. Sprycel for chronic myeloid leukemiaand Philadelphia chromosome-positive acute lymphoblastic leukemia resistent to orintolerant of imatinib mesylate. Rev. Clin Câncer Res. V. 14. N.2, p. 2352-9, 2008.
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