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5° incontro. La Fisiologia cellulare e molecolare:                    selezione clonale; contrazione muscolare; azione deg...
Il sistema immunitario• selezione• riconoscimento• specificità• mobilità• memoria
1. Come possono gli anticorpi riconoscere gliantigeni con tanta specificità?
> esistenza di una qualche for ma dicomplementarietà
2. Come possono gli anticorpi produrre gli antigenicon tanta variabilità?
1° hp > teoria dello stampo antigenico
... ma anche gli anticorpi vengono sintetizzati sustampo di mRNA!
2° hp > teoria della selezione clonale
Il sistema immunitario è un mosaico di cloni dilinfociti tutti diversi tra loro e ognuno capace diprodurre un solo tipo di...
Gli Ab sono espressi sulla membrana dei linfociti, lecellule produttrici, in modo da agire comerecettori per il rispettivo...
La cellula ‘testimone’ del legame Ag-Ab viene poiindotta a dividersi e a generare un clone di celluleesprimenti l’Ab
E’ l’Ag a selezionare ed avviare l’attivazione dellinfocita che produrrà l’Ab contro di esso
Tolleranza immunologica:      self e non-self
• Organi linfopoietici primari: fegato (fase fetale), timo (fase infantile), midollo osseo (fase adulta)• Organi   linfopo...
I linfociti migrano dagli organi linfopoietici primari aquelli secondari dopo essere stati selezionati eattivati
Cellula staminale pluripotente
Via linfoide e via mieloide
Via linfoide• linfociti   B• linfociti T• cellule   NK
Via mieloide• monociti• macrofagi• granulociti• piastrine• globuli   rossi
Selezione clonale• creazione   di un repertorio immunologico• incontro   con l’antigene• attivazione: induzione   a divide...
Incontro con l’antigene• negli   organi linfopoietici primari     si lega al suo recettore specifico (BCR), presente su un•...
Attivazione• di   solito necessita della cooperazione tra linfociti B e T• il   linfocita B attivato passa negli organi li...
Cosa sono gli anticorpi?!• Ig   esistenti sia in forma di membrana che in forma solubile• la  forma di membrana è quella d...
I linfociti B legano gli Ab mediante le due forme diIg, mentre i linfociti T legano gli Ag solo se essisono associati a pr...
Antigen Presenting Cells• scindono     l’Ag in tanti piccoli peptidi• li   associano all’MHC (Major Histocompatibility Com...
Dopo che l’Ag si è legato al BCR, esso vieneendocitato, scisso ed associato all’MHC-II. Quindiviene ricondotto in superfici...
I linfociti T helpers secernono citochine (interferone,interleuchina) che attivano il linfocita B che halegato l’Ag.
La cooperazione dei linfociti T non è necessaria intutti i casi di risposta immunitaria (v. Ag polimerici)
Generazione del repertorio immunologico, cioè         della diversità immunologica• dove?• come?
• teoria della linea germinale > tutti i geni presenti in una cellula somatica sono copie di geni presenti nello zigote e ...
Numero dei geni codificanti per le catene H e Ldelle Ig: 1500Numero dei potenziali   Ab: 10 8
Come si può generare una così elevata diversitàcon un numero tanto limitato di geni???!
Riarrangiamento o ricombinazione somatica:i geni per le Ig sono traslocati durante la linea                    somatica
Esclusione allelica
Ipermutazione somatica
Motilità cellulare• contrazione   muscolare• movimento     dei flagelli• movimento     mediato da microtubuli
Legame dell’ATP alle proteine genera unatransizione conformazionale che determina                movimento
Sarcomero
Miosina• testa   e coda• nella   testa: sito ATPasico e sito di legame per l’actina
Actina• complesso    tra più proteine• ruolo   dello ione calcio
Il regolatore fisiologico della contrazione          muscolare scheletrica è lo ione calcio• quando   l’impulso nervoso rag...
I miofilamenti non si accorciano, ma slittano gli uni sugli altri
Il regolatore fisiologico della contrazione        muscolare liscia è il grado di fosforilazione• la   fosforilazione delle...
La creatinafosfato è la riserva di gruppi fosforici nel                   muscolo striato: il livello di ATP non diminuisc...
Trasporto di membrana• garantito dall’esistenza di gradienti ionici dovuti alla permeabilità selettiva delle membrane biol...
Trasporti attivi e passivi
La   Na+-   K+ ATPasi: effettua   un antiporto
La condizione fisiologica di tutte le cellule animali• gradiente    elettrochimico a livello della membrana plasmatica• nel...
Il meccanismo d’azione dei       cardiotonici
Le funzioni derivanti dal gradiente• gradiente   generato principalmente dal sodio• molti  processi di trasporto (cotraspo...
Il caso degli antibiotici di trasporto
Gli ormoni
• piccole  molecole derivate da amminoacidi (adrenalina, glucagone, tiroxina)• polipeptidi o proteine (ossitocina, insulin...
Meccanismo di comunicazione cellulare basato su          una trasduzione del segnale
Differenti meccanismi di trasduzione• cascata   dell’adenilato ciclasi• cascata   del fosfatidilinositolo             dell...
Il cAMP: un secondo messaggero per gli ormoni                   proteici
Il meccanismo d’azione degli ormoni steroidi
• l’ormone     si lega al recettore• il complesso ormone-recettore attiva una  particolare proteina di membrana: la protei...
Il potenziale di membrana
In condizioni di riposo, la membrana di un assonepresenta una ddp pari a -60 mV (valore molto vicino al              poten...
Un impulso nervoso è un’onda di polarizzazione che si propaga lungo la membrana dell’assone
Questo potenziale d’azione è generato davariazioni transitorie della permeabilità di                membrana
•   varia la conduttanza della membrana al sodio, dovuta all’apertura    dei canali del sodio•   valore soglia è -40 mV•  ...
•   .... i canali del sodio si chiudono spontaneamente, perché è cessata    la forza termodinamica trainante il loro ingre...
Soltanto una minima frazione del gradiente   Na+/  K+ viene dissipata durante la generazione del potenziale d’azione (si s...
La tetrodotossina
Le sinapsi
•   l’impulso nervoso passa da un neurone ad un altro grazie    all’esistenza delle sinapsi•   il potenziale di membrana v...
Alcuni neurotrasmettitori• acetilcolina• adrenalina• dopamina• epinefrina• noradrenalina
Due casi particolari: l’inibizione e la competizione
L’inibizione da GABA(acido gamma-amminobutirrico)
La competizione da curaro
Gli essenziali della fisiologia_parte I
Gli essenziali della fisiologia_parte I
Gli essenziali della fisiologia_parte I
Gli essenziali della fisiologia_parte I
Gli essenziali della fisiologia_parte I
Gli essenziali della fisiologia_parte I
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Gli essenziali della fisiologia_parte I

  1. 1. 5° incontro. La Fisiologia cellulare e molecolare: selezione clonale; contrazione muscolare; azione degli ormoni; potenziali di membranaASPETTI DI FISIOLOGIA(molecolare e cellulare...)
  2. 2. Il sistema immunitario• selezione• riconoscimento• specificità• mobilità• memoria
  3. 3. 1. Come possono gli anticorpi riconoscere gliantigeni con tanta specificità?
  4. 4. > esistenza di una qualche for ma dicomplementarietà
  5. 5. 2. Come possono gli anticorpi produrre gli antigenicon tanta variabilità?
  6. 6. 1° hp > teoria dello stampo antigenico
  7. 7. ... ma anche gli anticorpi vengono sintetizzati sustampo di mRNA!
  8. 8. 2° hp > teoria della selezione clonale
  9. 9. Il sistema immunitario è un mosaico di cloni dilinfociti tutti diversi tra loro e ognuno capace diprodurre un solo tipo di anticorpo, in grado dilegare un solo tipo di antigene
  10. 10. Gli Ab sono espressi sulla membrana dei linfociti, lecellule produttrici, in modo da agire comerecettori per il rispettivo Ag
  11. 11. La cellula ‘testimone’ del legame Ag-Ab viene poiindotta a dividersi e a generare un clone di celluleesprimenti l’Ab
  12. 12. E’ l’Ag a selezionare ed avviare l’attivazione dellinfocita che produrrà l’Ab contro di esso
  13. 13. Tolleranza immunologica: self e non-self
  14. 14. • Organi linfopoietici primari: fegato (fase fetale), timo (fase infantile), midollo osseo (fase adulta)• Organi linfopoietici secondari: milza, linfonodi
  15. 15. I linfociti migrano dagli organi linfopoietici primari aquelli secondari dopo essere stati selezionati eattivati
  16. 16. Cellula staminale pluripotente
  17. 17. Via linfoide e via mieloide
  18. 18. Via linfoide• linfociti B• linfociti T• cellule NK
  19. 19. Via mieloide• monociti• macrofagi• granulociti• piastrine• globuli rossi
  20. 20. Selezione clonale• creazione di un repertorio immunologico• incontro con l’antigene• attivazione: induzione a dividersi e a differenziarsi
  21. 21. Incontro con l’antigene• negli organi linfopoietici primari si lega al suo recettore specifico (BCR), presente su un• l’Ag solo linfocita B > selezione
  22. 22. Attivazione• di solito necessita della cooperazione tra linfociti B e T• il linfocita B attivato passa negli organi linfopoietici secondari• trasformazione in un clone di plasmacellule• ilclone produce grandi quantità della forma solubile del recettore che ha legato l’Ag
  23. 23. Cosa sono gli anticorpi?!• Ig esistenti sia in forma di membrana che in forma solubile• la forma di membrana è quella del linfocita B prima dell’attivazione• la forma solubile è quella prodotta dalla plasmacellula dopo l’attivazione
  24. 24. I linfociti B legano gli Ab mediante le due forme diIg, mentre i linfociti T legano gli Ag solo se essisono associati a proteine della membrana di unacellula che li abbia precedentemente inglobati
  25. 25. Antigen Presenting Cells• scindono l’Ag in tanti piccoli peptidi• li associano all’MHC (Major Histocompatibility Complex)•i linfociti T riconoscono gli Ag solo se essi sono legati all’MHC
  26. 26. Dopo che l’Ag si è legato al BCR, esso vieneendocitato, scisso ed associato all’MHC-II. Quindiviene ricondotto in superficie e può essere quindiriconosciuto dai Th
  27. 27. I linfociti T helpers secernono citochine (interferone,interleuchina) che attivano il linfocita B che halegato l’Ag.
  28. 28. La cooperazione dei linfociti T non è necessaria intutti i casi di risposta immunitaria (v. Ag polimerici)
  29. 29. Generazione del repertorio immunologico, cioè della diversità immunologica• dove?• come?
  30. 30. • teoria della linea germinale > tutti i geni presenti in una cellula somatica sono copie di geni presenti nello zigote e quindi derivano dalla linea germinale >> la diversità immunologica sarebbe genetica, cioè si genererebbe durante l’evoluzione della linea somatica > i geni delle cellule• teoria somatiche possono essere modificati per mutazione >> la diversità immunologica si genererebbe durante la vita dell’individuo
  31. 31. Numero dei geni codificanti per le catene H e Ldelle Ig: 1500Numero dei potenziali Ab: 10 8
  32. 32. Come si può generare una così elevata diversitàcon un numero tanto limitato di geni???!
  33. 33. Riarrangiamento o ricombinazione somatica:i geni per le Ig sono traslocati durante la linea somatica
  34. 34. Esclusione allelica
  35. 35. Ipermutazione somatica
  36. 36. Motilità cellulare• contrazione muscolare• movimento dei flagelli• movimento mediato da microtubuli
  37. 37. Legame dell’ATP alle proteine genera unatransizione conformazionale che determina movimento
  38. 38. Sarcomero
  39. 39. Miosina• testa e coda• nella testa: sito ATPasico e sito di legame per l’actina
  40. 40. Actina• complesso tra più proteine• ruolo dello ione calcio
  41. 41. Il regolatore fisiologico della contrazione muscolare scheletrica è lo ione calcio• quando l’impulso nervoso raggiunge la placca motrice, il calcio viene liberato dalle vescicole del reticolo sarcoplasmatico• il complesso della troponina lega il calcio e modifica la conformazione della tropomiosina, localizzata vicino ai siti di attacco delle teste della miosina• viene consentito il legame delle teste della miosina ai siti specifici presenti sull’actina
  42. 42. I miofilamenti non si accorciano, ma slittano gli uni sugli altri
  43. 43. Il regolatore fisiologico della contrazione muscolare liscia è il grado di fosforilazione• la fosforilazione delle teste di miosina provoca la contrazione• ladefosforilazione è un processo lento: la contrazione liscia dura di più di quella striata• modulazione ad opera dell’adrenalina (miorilassante delle cellule che contengono recettori beta-adrenergici)
  44. 44. La creatinafosfato è la riserva di gruppi fosforici nel muscolo striato: il livello di ATP non diminuisce finché non viene consumata tutta la creatinafosfato
  45. 45. Trasporto di membrana• garantito dall’esistenza di gradienti ionici dovuti alla permeabilità selettiva delle membrane biologiche• responsabile dell’eccitabilità di nervi e muscoli• responsabile del trasporto attivo di sostanze
  46. 46. Trasporti attivi e passivi
  47. 47. La Na+- K+ ATPasi: effettua un antiporto
  48. 48. La condizione fisiologica di tutte le cellule animali• gradiente elettrochimico a livello della membrana plasmatica• nel citoplasma elevata concentrazione di K+ e bassa concentrazione di Na+• l’energia spesa per mantenere un simile gradiente è notevole• gli inibitori della Na+-K+ ATPasi fanno aumentare il livello di calcio in cellula >> aumento contrazione cardiaca [es. digitale]
  49. 49. Il meccanismo d’azione dei cardiotonici
  50. 50. Le funzioni derivanti dal gradiente• gradiente generato principalmente dal sodio• molti processi di trasporto (cotrasporto) non sono accoppiati all’idrolisi di ATP ma al flusso di uno ione lungo il suo gradiente elettrochimico• trasporto di glucosio è un simporto• eliminazione di calcio dal citoplasma è un antiporto• neibatteri i sistemi di trasporto sono invece trascinati da gradienti protonici
  51. 51. Il caso degli antibiotici di trasporto
  52. 52. Gli ormoni
  53. 53. • piccole molecole derivate da amminoacidi (adrenalina, glucagone, tiroxina)• polipeptidi o proteine (ossitocina, insulina, fattori di crescita cellulari)• steroidi (estrogeni), derivati dal colesterolo
  54. 54. Meccanismo di comunicazione cellulare basato su una trasduzione del segnale
  55. 55. Differenti meccanismi di trasduzione• cascata dell’adenilato ciclasi• cascata del fosfatidilinositolo dell’attività chinasica (= di fosforilazione del• stimolazione substrato) dei recettori• stimolazione della trascrizione di specifici geni bersaglio (steroidi)
  56. 56. Il cAMP: un secondo messaggero per gli ormoni proteici
  57. 57. Il meccanismo d’azione degli ormoni steroidi
  58. 58. • l’ormone si lega al recettore• il complesso ormone-recettore attiva una particolare proteina di membrana: la proteina G• la proteina G attiva l’adenilato ciclasi• l’adenilato ciclasi produce cAMP• il cAMP attiva l’attività di molte proteine chinasi• la fosforilazione dei substrati li porta ad una forma attiva
  59. 59. Il potenziale di membrana
  60. 60. In condizioni di riposo, la membrana di un assonepresenta una ddp pari a -60 mV (valore molto vicino al potenziale di equilibrio del K+)
  61. 61. Un impulso nervoso è un’onda di polarizzazione che si propaga lungo la membrana dell’assone
  62. 62. Questo potenziale d’azione è generato davariazioni transitorie della permeabilità di membrana
  63. 63. • varia la conduttanza della membrana al sodio, dovuta all’apertura dei canali del sodio• valore soglia è -40 mV• gli ioni Na+ fluiscono in cellula seguendo il loro gradiente elettrochimico• l’ingresso del sodio depolarizza ulteriormente la membrana (feedback positivo)• in 2 ms si giunge a +30 mV• l’ingresso di sodio si arresta perché +30 mV è il valore del suo potenziale elettrochimico di equilibrio....
  64. 64. • .... i canali del sodio si chiudono spontaneamente, perché è cessata la forza termodinamica trainante il loro ingresso• i canali del potassio iniziano ad aprirsi: gli ioni K+ fluiscono all’esterno• il potenziale di membrana torna al valore negativo di -60 mV
  65. 65. Soltanto una minima frazione del gradiente Na+/ K+ viene dissipata durante la generazione del potenziale d’azione (si sposta uno ione su 10 6)
  66. 66. La tetrodotossina
  67. 67. Le sinapsi
  68. 68. • l’impulso nervoso passa da un neurone ad un altro grazie all’esistenza delle sinapsi• il potenziale di membrana viene trasdotto in rilascio di molecole (neurotrasmettitori) nello spazio intersinaptico• il neurotrasmettitore si lega al recettore specifico presente sulla membrana del neurone postsinaptico• il complesso neurotrasmettitore-recettore aumenta la conduttanza al Na+ e quindi induce la depolarizzazione, grazie all’azione degli ioni calcio• un enzima specifico elimina il neurotrasmettitore dallo spazio intersinaptico
  69. 69. Alcuni neurotrasmettitori• acetilcolina• adrenalina• dopamina• epinefrina• noradrenalina
  70. 70. Due casi particolari: l’inibizione e la competizione
  71. 71. L’inibizione da GABA(acido gamma-amminobutirrico)
  72. 72. La competizione da curaro

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