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Isabelle Janoueix Lerosey | Comprendre le neuroblastome

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Isabelle Janoueix Lerosey | Comprendre le neuroblastome

  1. 1. L'origami pour comprendre le neuroblastome Isabelle JANOUEIX-LEROSEY, PhD Inserm U830, Institut Curie, SIREDO, PARIS 22/11/2017SIREDO : Soins Innovation Recherche en oncologie de l’Enfant, aDOlescent et l’adulte jeune 1
  2. 2. Le neuroblastome, une tumeur du système nerveux sympathique périphérique 222/11/2017SIREDO : Soins Innovation Recherche en oncologie de l’Enfant, aDOlescent et l’adulte jeune • Majoritairement sporadique Altérations génétiques récurrentes : • Amplification du gène MYCN • Mutations du gène ALK • Réarrangements du gène TERT • Rares formes familiales avec mutations germinales des gènes PHOX2B ou ALK • Responsable de 15% des décès par cancer chez l’enfant • Localisé au niveau de la chaîne sympathique et de la médullo-surrénale, tissus dérivés de cellules de crête neurale multipotentes (NCC).
  3. 3. Neuroblastome  Epigénétique  Identité cellulaire  Plasticité 322/11/2017SIREDO : Soins Innovation Recherche en oncologie de l’Enfant, aDOlescent et l’adulte jeune
  4. 4. Quelques rappels de biologie  Les cellules d’un même individu possèdent un patrimoine génétique (ADN) identique  Il existe différents types cellulaires : neurones, cellules cardiaques, cellules intestinales… → identité particulière  Chaque identité est associée à un programme d’expression de gènes spécifiques contrôlé par des facteurs de transcription clés  Le programme d’expression est lié à des modifications épigénétiques qui concernent en particulier les protéines associées à l’ADN, les histones.  En fonction de l’expression de certains facteurs et du repliement de la chromatine, une cellule présente une identité propre 422/11/2017SIREDO : Soins Innovation Recherche en oncologie de l’Enfant, aDOlescent et l’adulte jeune ADN cerveau coeur muscle foie intestin neurones Cellules cardiaques Cellules intestinales hépatocytes Cellules musculaires
  5. 5. L’art de l’origami 522/11/2017SIREDO : Soins Innovation Recherche en oncologie de l’Enfant, aDOlescent et l’adulte jeune Cellule identité A Cellule identité B ADN Modifications épigénétiques
  6. 6. Identité cellulaire et Neuroblastome  Etude de 25 lignées cellulaires  Analyse de la marque H3K27ac (ChIP-seq)  Analyse des profils d’expression (RNA-seq)  Identification des facteurs clés qui régulent l’identité cellulaire 622/11/2017SIREDO : Soins Innovation Recherche en oncologie de l’Enfant, aDOlescent et l’adulte jeune ChIP-Seq 1. Purification ARNm 2. Séquençage Illumina 3. Alignement des séquences Echantillon 1 Echantillon 2 Echantillon 1 Echantillon 2 RNA-seq Noyau Crosslink protéines et fragm. ADN Ajout AC spécifique IP et purif. des complexes Seq des fragm. ADN et alignement sur le génome Réverse Crosslink, Purific. ADN Gène A Gène B Gène A Gène B
  7. 7. Neuroblastome: différents types d’identité 722/11/2017SIREDO : Soins Innovation Recherche en oncologie de l’Enfant, aDOlescent et l’adulte jeune Identité B : mésenchymateuse proche des cellules de crête neurale Facteurs clés : AP-1 et autres Identité A : noradrénargique Facteurs clés : PHOX2B, HAND2, GATA3
  8. 8. Neuroblastome: différents types d’identité 822/11/2017SIREDO : Soins Innovation Recherche en oncologie de l’Enfant, aDOlescent et l’adulte jeune Lignées « intermédiaires » Analyse au niveau cellule unique (SK-N-SH) PHOX2B
  9. 9. 922/11/2017SIREDO : Soins Innovation Recherche en oncologie de l’Enfant, aDOlescent et l’adulte jeune Propriétés des 2 identités : réponse à la chimiothérapie • Les cellules noradrénergiques (identité A) sont plus sensibles à la chimiothérapie • Le traitement de la lignée SK-N-SH avec de la chimiothérapie résulte en un enrichissement en cellules mésenchymateuses (identité B) chimio • Sélection des cellules résistantes • Plasticité permettant le passage de l’identité A à l’identité B
  10. 10. 1022/11/2017SIREDO : Soins Innovation Recherche en oncologie de l’Enfant, aDOlescent et l’adulte jeune Plasticité de l’identité cellulaire : de l’identité A vers l’identité B et réciproquement Tri Identité A Identité B Culture pendant 4 semaines + Analyse FACS Identité A Identité B Identité A Identité B Identité A Identité B
  11. 11. 1122/11/2017SIREDO : Soins Innovation Recherche en oncologie de l’Enfant, aDOlescent et l’adulte jeune Conclusions et perspectives • Il existe deux identités cellulaires principales dans le neuroblastome, gouvernées par des facteurs de transcription spécifiques • Certaines cellules présentent une plasticité et sont capables de passer d’une identité à l’autre. • Mécanismes de la transition d’une identité A à une identité B ? • Impact pour la prise en charge thérapeutique des patients • Marqueurs spécifiques de chaque identité • Molécules ciblant les 2 identités
  12. 12. 1222/11/2017SIREDO : Soins Innovation Recherche en oncologie de l’Enfant, aDOlescent et l’adulte jeune Remerciements Caroline Louis Agathe Peltier • U830 Olivier Delattre Simon Durand Cécile Pierre-Eugène • Aix-Marseille University, France: Heather Etchevers • INSERM U1163, Imagine Institute, Paris, France: Sophie Thomas • Gustave Roussy, Villejuif, France: Birgit Georger, Estelle Daudigeos • High Throughput qPCR facility, Paris, France: Elise Diaz, Bertrand Ducos • Centre Léon Bérard, Lyon, France: Valérie Combaret • Goethe University, Frankfurt/M, Germany: Hermann Rohrer, Thomas Deller • Institute of Pathology, LMU Munich, Germany: Martin Orth, Thomas Grünewald • Institut de Recerca Sant Joan de Deu, Barcelona, Spain: Angel Carcaboso • Gudrun Schleiermacher • Sandrine Grossetête-Lalami • Didier Surdez • NGS platform of Institut Curie Virginie Raynal, Sylvain Baulande • Inserm U900 Alban Lermine, Emmanuel Barillot • Unité de Génétique Somatique Eve Lapouble, Gaelle Pierron • Institut Cochin Valentina Boeva Irina Medvedeva

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