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Clasificación de la oms de tumores del sistema nervioso central en niños kcm (1)

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Tumores del SNC, síndromes hereditarios:
Síndrome de Gorlin (NBCCS):
Gen PTCH en 9q22.3 (o Gen SUFU en 10q24.32)
Infantes, meduloblastoma desmoplásico/nodular/SHH
Turcot tipo 2:
Gen APC en 5q21
FAP, cáncer de colon y meduloblastomas
Síndrome Li Fraumeni:
Gen TP53 en 17p13
Meduloblastomas, PNETs y CPCs
Síndrome de predisposición Rabdoide:
SMARCB1 (INI1) Gen en 22q11.2
ATRTs y MRTs en niños

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Clasificación de la oms de tumores del sistema nervioso central en niños kcm (1)

  1. 1. MC, MSc. Sandro Casavilca Zambrano Profesor de la Facultad de Medicina de San Fernando UNMSM Patólogo Oncólogo. Jefe de Banco de Tejidos Tumorales Consultor de Tumores del SNC Instituto Nacional de Enfermedades Neoplásicas
  2. 2. CLASIFICACIÓN Biomarcadores predictivos (respuesta al tratamiento) Biomarcadores pronósticos (supervivencia global) Biomarcadores diagnósticos Biomarcadores enOncología 4 Se han sugerido múltiples biomarcadores genéticos y moleculares para la detección de diferentes enfermedades, aunque la mayoría de ellos no tienen la sensibilidad y/o especificidad requeridas, siendo un reto su validación.
  3. 3. La inmunohistoquímica (IHC) está desempeñando un papel cada vez más importante en el suministro de información genética para tumores Alteraciones detectables por IHC incluyen: Translocaciones cromosómicas específicas Mutaciones específicas Deleción o pérdida genética Amplificación génica Virus asociados con tumores
  4. 4. Algunas mutaciones pueden detectarse por: Localización aberrante del producto proteico • β-catenina Acumulación anormal del producto proteico como resultado de la estabilización de la proteína • p53 Anticuerpos específicos de la mutación dirigidos contra la proteína mutante • Mutación del gen R132H del isocitrato deshidrogenas y la mutación del gen BRAF V600E.
  5. 5. Glioma difuso Mutación de IDH1 Oligodendroglioma Codeleción 1p/19q Astrocitoma pilocítico KIAA 1549-BRAF AT/RT INI1 Mut/Del TGNFR de 4toV Mutación PIK3CA
  6. 6. Distribución en Niños y Adolescentes (Edad 0-19 años) de Cerebro Primario y Tumores del SNC por Agrupaciones e Histología de Histología de CBTRUS (N = 23,113), Informe Estadístico CBTRUS: NPCR y SEER, 2008-2012
  7. 7. Síndrome de Gorlin (NBCCS): Gen PTCH en 9q22.3 (o Gen SUFU en 10q24.32) Infantes, meduloblastoma desmoplásico/nodular/SHH Turcot tipo 2: Gen APC en 5q21 FAP, cáncer de colon y meduloblastomas Síndrome Li Fraumeni: Gen TP53 en 17p13 Meduloblastomas, PNETs y CPCs Síndrome de predisposición Rabdoide: SMARCB1 (INI1) Gen en 22q11.2 ATRTs y MRTs en niños Síndromes hereditarios Radiaciones ionizantes.
  8. 8. OMS 2007 Meduloepitelioma Ependimoblastoma Meduloblastoma (MB) Tumor neuroectodermal primitivo (PNET) Tumor Teratoide/Rabdoide atípico OMS 2016 MB genéticamente definido MB histológicamente definido MB NOS Tumor embrionario con rosetas de múltiples capas C19MC alterado Tumor embrionario con rosetas de múltiples capas NOS Meduloepitelioma Neuroblastoma del SNC Ganglioneuroblastoma del SNC Tumor embrionario NOS del SNC Tumor teratoide/rabdoide atípico Tumor embrionario del SNC con cambios rabdoides
  9. 9. Tumor embrionario anaplásico de células pequeñas del cerebelo. EPIDEMIOLOGÍA 1° década de la vida(15-20 % de todos los tumores intracraneales infantiles y el más frecuente de los tumores cerebrales malignos en edad pediátrica) . Segundo pico entre los 20-30 años. Predominio masculino 2:1 con respecto a mujeres. 10 a 35 %  diseminación en el momento del diagnóstico.
  10. 10. MB Clásico MB Desmoplásico/Con extensa nodularidad MB de células grandes/ MB anaplásico Clásico: ~ 70% Nodular / desmoplásico: ~ 15-20% Células grandes / anaplásicas: grado de anaplasia requerido y porcentaje de área de sección transversal tumoral poco clara, pero generalmente anaplasia severa y / o tipo de células grandes de más del 50% o más del área tumoral
  11. 11. ICD-O 9471/3 OMS GRADO IV Arquitectura expansiva, lobular debido a que las zonas libres de reticulina llegan a ser inusualmente grandes. Se presenta en infantes y está íntimamente relacionado con el meduloblastoma desmoplásico/nodular.
  12. 12. ICD-O 9474/3 OMS GRADO IV Se caracteriza por marcado pleomorfismo y amoldamiento nuclear, “wrapping”, marcada actividad mitótica (mitosis atípicas). Apoptosis
  13. 13. A. Incremento del tamaño nuclear B. Abundantes mitosis C. Numerosas apoptosis D. Pleomorfismo con nucleolos prominentes y amoldamiento nuclear. Expresión de p53, c-myc y n-myc se asocian a mal pronóstico. Histopathologic grading of medulloblastomas: A Pediatric Oncology Group study CANCER January 15, 2002 / Volume 94 / Number 2
  14. 14. Gessi, M., Von Bueren, A. O., Rutkowski, S., & Pietsch, T. (2012). P53 expression predicts dismal outcome for medulloblastoma patients with metastatic disease. Journal of Neuro- Oncology, 106(1), 135–141
  15. 15. MB, WNT activado MB, SHH activado y TP53-mutado MB, SHH activado y TP53-nativo MB, no WNT/no SHH MB grupo 3 (MYC) MB grupo 4 (i17q)
  16. 16. Células precursoras de las neuronas de la granular externa (tipo nodular / desmoplásico): Activación de la vía de Sonic hedgehog (SHH) Derivados de la zona de la matriz ventricular: Tipo clásico: Activación de la vía Winless (WNT) de MB La mayoría de los subtipos de vía WNT de MB son MB clásicos, pero la mayoría de los MB clásicos no son vía WNT ya que los tumores de vía WNT son raros
  17. 17. Ellison, D. W., Dalton, J., Kocak, M., Nicholson, S. L., Fraga, C., Neale, G., … Gilbertson, R. J. (2011). Medulloblastoma: Clinicopathological correlates of SHH, WNT, and non-SHH/WNT molecular subgroups. Acta Neuropathologica, 121(3), 381-396 (cont) Kaur, K., Kakkar, A., Kumar, A., Mallick, S., & Julka, P. K. (2016). Integrating Molecular Subclassification of Integrating Molecular Subclassification of Medulloblastomas into Routine Clinical Practice: A Simplified Approach. Brain Pathology, 26, 334–343
  18. 18. Paciente varón de 2 meses, procedente de Lima. Con TE 20 días, con vómitos y dolor. @Sandro_CZ
  19. 19. En general favorable con la terapia, pero depende de la etapa y el subtipo Muy favorable, (80% de supervivencia), para la vía WNT / tipos clásicos y desmoplásicos nodulares en niños, ambos con resección total Favorable (~ 70% de supervivencia global) para tipo Sonic hedgehog desmoplásico nodular Especialmente desfavorable cuando se asocia con la amplificación MYC
  20. 20. Tumor embrionario con rosetas de múltiples capas C19MC alterado Tumor embrionario con rosetas de múltiples capas NOS Otros Tumores embrionarios del SNC Meduloepitelioma Neuroblastoma del SNC Ganglioneuroblastoma del SNC Tumor embrionario NOS del SNC Tumor teratoide/rabdoide atípico Tumor embrionario del SNC con cambios rabdoides
  21. 21. Cualquier tumor embrionario del SNC con amplificación o fusión de C19MC ha sido designado ETMR, incluyendo aquellos sin rasgos histopatológicos distintivos (tales como rosetas verdaderas) : La sinaptofisina (+), especialmente las áreas neuropilares Amplificación 19q13.42 LIN28A (+)
  22. 22. Áreas primitivas no estructuradas altamente celulares Neuropil finamente fibrilar paucicelular Rosetas verdaderas Diferenciación focal, en áreas neuropilares, a neurocitos y células ganglionares en algunos casos Rosetas delineadas por zona compuesta de uniones célula-célula Características de la anaplasia similar al meduloblastoma anaplásico en algunos casos
  23. 23. Tara Spence et al., CNS-PNETs with C19MC amplification and/or LIN28 expression comprise a distinct histogenetic diagnostic and therapeutic entity. Acta Neuropathol (2014) 128:291–303
  24. 24. Abundante neuropil altamente sugestivo de la entidad Los rosetones pueden ser discretos Rosetas poseen luz verdadera, no del tipo Homer Wright
  25. 25. Paciente mujer de 2 años de edad, quien presenta, desde los 10 meses de vida, vómitos en repetidas oportunidades, fiebre intermitente que no mejora con tratamiento y trastorno progresivo del nivel de conciencia; en la tomografía encefálica presenta imagen compatible con tumoración a nivel del tercer ventrículo e hidrocefalia, se le realiza resección amplia del tumor y derivación ventrículo peritoneal, seguida de 13 cursos de Quimioterapia. La RMN encefálica, posterior al tratamiento mostró imágenes compatibles con lesión neoformativa persistente a nivel del tercer ventrículo, que compromete el quiasma óptico cuyas dimensiones se habían incrementado en relación al estudio previo. Por ello se realiza una nueva resección del tumor
  26. 26. Neoplasia del SNC altamente maligna similar a tumores renales y extrarrenales que ocurren en lactantes y niños pequeños. Distintivo, sin embargo, indefinido, grandes células pálidas Células de aspecto rabdoide. Células indiferenciadas, simulando a veces el meduloblastoma. Glándulas, rosetas o matriz condroidea (poco común)
  27. 27. Varón de 4 años, procedente de Piura, con tumoración en región pineal, llega a emergencia con vómitos explosivos, cefalea e irritabilidad
  28. 28. Puede ocurrir esporádicamente o como parte del Síndrome de predisposición a tumores rabdoides Mutación o pérdida del locus del SMARCB1 (22q11.2)
  29. 29. Diferenciación multilinaje, con positividad variable, a menudo en células individuales o grupos pequeños EMA, citoqueratinas, GFAP, proteína S100, sinaptofisina, neurofilamento, cromogranina, actina del músculo liso, desmina La pérdida de inmunoreactividad nuclear para INI1 / BAF47 esencialmente diagnóstica y requerida Las deleciones, mutaciones en el gen INI1 / hSNF5 / SMARCB1 / BAF47 en casi todos los casos
  30. 30. Considerar la posibilidad de AT / RT en cualquier tumor hipercelular, mal diferenciado en los lactantes, incluyendo embrionarios (anteriormente PNETs), meduloblastomas, carcinomas de plexo coroideo. Muchos presentan escasez de células rabdoides y pérdida difusa de INI1 inmunotinción en todas las células tumorales. Los vasos sanguíneos atrapados con INI1 nuclear positivo en las células endoteliales son control interno. Pocos no muestran pérdida de INI1 nuclear mutación en el gen SMARCA4 / BRG1. La mayoría han heredado, mutaciones en la línea germinal. Peor pronóstico Pérdida / mutación INI1 en el gen INI1 / hSNF5 / SMARCB1 / BAF47.
  31. 31. Louis, D. N., Perry, A., Burger, P., Ellison, D. W., Reifenberger, G., von Deimling, A., … Wesseling, P. (2014). International Society Of Neuropathology–Haarlem consensus guidelines for nervous system tumor classification and grading. In Brain pathology
  32. 32. INI1 KI67
  33. 33. Los astrocitomas pediátricos de alto grado (astrocitomas anaplásicos, glioblastomas) carecen de la mutación IDH1 / 2 y en su mayoría carecen de alteraciones de EGFR y PTEN. La mayoría de los gliomas pontinos intrínsecos difusos se comportan adversamente, independientemente del grado histológico; Muchos tienen mutaciones en los genes que codifican proteínas histonas (H3F3A, HIST1H3B, otros)
  34. 34. Cada mutación H3F3A define un subgrupo epigenético de GBM con un patrón de metilación global distinto, y que son mutuamente excluyentes con mutaciones IDH1, que caracterizan un tercer subgrupo definido por mutación.
  35. 35. Mutaciones de H3F3A se han encontrado recientemente en hasta un tercio de los glioblastomas pediátricos, el más agresivo de HGGs. Los tumores de la línea media están asociados con una mutación H3F3A que codifica una sustitución p.Lys27Met, y esta mutación es particularmente prevalente en los gliomas pontinos difusos
  36. 36. H3K27M se identifica cada vez más en los gliomas de la línea media, especialmente el tálamo y el tronco encefálico, así como en la médula espinal, tanto en niños como en adultos. Puede ser probado por IHC.
  37. 37. Describen una clasificación molecular basada en la expresión genética de GBM en subtipos proneuronales, neuronales, clásicos y mesenquimales e integran datos genómicos multidimensionales para establecer patrones de mutaciones somáticas y número de copias de ADN. Las aberraciones y la expresión génica de EGFR, NF1 y PDGFRA / IDH1 definen cada uno de los subtipos Clásico, Mesenquimal y Proneural, respectivamente.
  38. 38. Actualmente, unos pocos factores moleculares son prometedores para el pronóstico o la predicción de la respuesta al tratamiento. Un factor pronóstico emergente es el estado de metilación del promotor MGMT que sin embargo en niños es raro y no tiene un rol pronostico significativo
  39. 39. Ependimoma Ependimoma Anaplásico Ependimoma Mixopapilar Sub ependimoma
  40. 40. Incidencia de 0.3 por 100000 La localización más común es la fosa posterior en niños y medula espinal en adultos Los tumores supratentoriales son a menudo quísticos y anaplásicos Ependimomas parenquimales pueden ocurrir fuera del sistema ventricular, particularmente en niños y en localización supratentorial Picos de incidencia de 0 a 16 y de 30 a 40 años El hallazgo más característico es la presencia de pseudorosetas perivasculares, con rosetas ependimales verdaderas y canales en 5 a 10% de los casos
  41. 41. EPENDIMOMA GENETICA: PERDIDA DE 22q Y GANANCIA DE 1p. IHQ: PGAF, PS100, EMA, CD99 Y CK (FOCAL). KI 67 >4%; mal pronóstico. Incremento de la celularidad y actividad mitótica prominente, a menudo asociada con proliferación vascular y necrosis en pseudopalizada.
  42. 42. EPENDIMOMA GRADO II (F, 6 a)
  43. 43. Más de dos tercios de los ependimomas supratentoriales contienen fusiones oncogénicas del gen RELA, el efector principal (Driver) de la señalización de NF-κ B, y un gen no caracterizado, C11orf95. Se identifica la primera alteración genética altamente recurrente de RELA en el cáncer humano y la proteína de fusión C11orf95- RELA como un potencial objetivo terapéutico en el ependimoma supratentorial Parker, M., Mohankumar, K. M., Punchihewa, C., Weinlich, R., Dalton, J. D., Li, Y., … Gilbertson, R. J. (2014). C11orf95-RELA fusions drive oncogenic NF-κB signaling in ependymoma, Nature, 506(7489), 451-455.
  44. 44. Parker,M.,Mohankumar,K.M.,Punchihewa,C.,Weinlich,R.,Dalton,J.D.,Li,Y.,…Gilbertson,R.J. (2014).C11orf95-RELAfusionsdriveoncogenicNF-κBsignalinginependymoma,Nature, 506(7489),451-455(cont)
  45. 45. La ciclina D1 podría ser utilizado como un marcador inmunohistoquímico para guiar el seguimiento y el tratamiento en estos casos
  46. 46. Neoplasias Neuronales / Embrionarias Ganglio = Neuronas maduras grandes Neurocito= Neuronas maduras pequeñas Neuroblasto = Neuronas primitivas pequeñas Paraganglio = Célula autonomica neuroendocrina Estesio = Célula neuronal olfatoria Pineo = Célula neuronal pineal Retino = Célula neuronal retinal
  47. 47. Ganglioglioma y gangliocitoma Astrocitoma infantil desmoplasico y ganglioglioma Tumor disembrioplasico Neuroepitelial Neurocitoma central Liponeurocitoma cerebelar Paraganglioma
  48. 48. ChildsNervSyst. LassalettaA ZapotockyM BouffetE HawkinsC TaboriU
  49. 49. BRAF V600E: PXA: 66% Ganglioglioma: 18% Astrocitoma Pilocítico: 9% DNET: 30% (OMS 2016)
  50. 50. Ganglioglioma, Gangliocitoma (OMS I): Niños / Adultos jovenes Desordenes convulsivos crónicos Lobulo temporal Benignos / Curables quirurgicamente Variante anaplásica, rara: Definición OMS grado III (El grado II se elimino el 2007) Genética inconsistente
  51. 51. 90% de casos presentan la primera convulsión antes de los 20 años (Edad media 15) Se localizan con mayor frecuencia en lóbulo temporal, seguido por lóbulo frontal
  52. 52. Ganglioglioma desmoplásico infantil Edad < 2 años Masa hemisférica masiva sólido / quística Comúnmente adherido a la dura Células glioneuronales pequeñas en un fondo tipo fibrohistiocítico Focos tipo PNET Pronóstico favorable
  53. 53. Neurocitoma Central Niños mayores / Adultos jóvenes V. lateral, 3er V. Monro, S. pellucidum Hidrocefalo obstructivo Globular / Calcificado Generalmente benigno pero puede recurrir (Ki 67 > 2%) DDx: Oligodendroglioma, ependimoma Geneticamente inconsistente, pero no pérdida de 1p19q
  54. 54. Visto en niños y adultos jóvenes, a menudo con convulsiones Pronóstico generalmente bueno cuando es superficial, quístico y totalmente extirpado Pronóstico menos favorable con resección subtotal y / o características de anaplasia Microscópico: Componente sólido en gran parte en el espacio subaracnoideo con Pleomorfismo y células gigantes Cuerpos granulares eosinofílicos Componente de infiltración intracortical Características anaplásticas, grado III de la OMS Aumento de la tasa mitótica ≥ 5 por 10 HPF Necrosis, raramente palisading tipo Proliferación endotelial vascular Ocasionalmente, el componente rabdoide
  55. 55. Clínica: Niños y adultos jóvenes: De 0 a 14 y 15 a 19 años, (21% y 16% de los tumores del SNC en la infancia) Predilección: Cerebelo (67%), hipotálamo, tercer ventriculo, nervio óptico, hemisferios cerebrales, medula espinal Progresión lenta de síntomas Excelente pronóstico (80% de sobrevida a 20 años) Transformación maligna, extremadamente rara
  56. 56. Estudios de imágenes: Bien delimitados A menudo parcialmente quísticos con nódulo mural captador de contraste. REGLA 4C: CHILDHOOD CEREBELLAR CIRCUMSCRIBED CYSTIC
  57. 57. Comprenden alrededor de 5% a 6% de todos los gliomas No tiene predilección por genero En adultos se presenta 10 años antes que los Astrocitomas difusos de bajo grado, alrededor de los 22 años El tumor compromete la corteza con poca frecuencia por lo que las convulsiones son poco comunes
  58. 58. HISTOLOGIA: PATRÓN BIFÁSICO ZONA COMPACTA: astrocitos bipolares “piloso”+ fibras Rosenthal (gruesas, alargadas y eosinofilicas) ZONA LAXA: astrocitos multipolares pequeños + microquistes y cuerpos granulares eosinofilicos. Raro: transformación maligna. (Kleinman et al., 1978; Kocks et al., 1989; Obana et al., 1991; Tomlinson et al., 1994)
  59. 59. Se han detectado recientemente en los AP esporádicos alteraciones consistentes, la más frecuente es la ganancia en el cromosoma 7q región 3 banda 4 (7q34), asociada a menudo a duplicaciones del BRAF o HIPK2 Aparentemente no se evidencia rol de la mutación de TP53 o PDGF aberrante en el desarrollo de AP que son eventos tempranos comunes en los astrocitomas difusos de bajo grado
  60. 60. Muestra semejanza a astrocitos y oligodendrocitos fetales Algunos casos de lesiones hipotalámicas y quiasmáticas han sido asociadas a siembra leptomeningea y pobre pronóstico En contraste con los astrocitomas difusos del puente, el Astrocitoma pilocítico en esta localización se presenta como un tumor exofitico de localización dorsal
  61. 61. GERMINOMA CARCINOMA EMBRIONARIO TUMOR DEL SENO ENDODERMAL CORIOCARCINOMA TERATOMA TUMORES GERMINALES MIXTOS 90% MENORES DE 20 AÑOS AFECTAN MUY FRECUENTEMENTE LA REGION PINEAL
  62. 62. PLAP AFP HCG CK EMA VIM CD30 Germinoma (+) (-) (+/-) 10% (-) (+) Teratoma (+) (+/-) (-) (+/-) (+/-) Ca embrionario (+) (-) (-) (+) (-) (+) T. seno endodermal (+/-) (+) (-) (+) (+/-) Coriocarcinoma (+/-) (-) (+) (+) (+) CD30 ES EXPRESADO EN CARCINOMAEMBRIONARIO Y CD 117 (C-KIT) Y OCT3/4 EN GERMINOMAS, DISGERMINOMAS Y SEMINOMAS)
  63. 63. Papiloma del plexo coroideo Papiloma atípico Carcinoma del plexo coroideo
  64. 64. Neoplasias intraventriculares derivadas de los plexos coroideos Incidencia de 0.3 por 100000 Relación papiloma-carcinoma de 5 a 1 80% se originan en niños 80% se originan en los ventriculos laterales en las primeras 2 decadas Los tumores del cuarto ventriculo se ven en todos los grupos de edad Los carcinomas se caracterizan por marcado pleomorfismo nuclear, incremento de la actividad mitotica, incremento de la celularidad e invasión del parenquima cerebral SV40 en aproximadamente 50% de tumores
  65. 65. ICD-O 9390/1 OMS GRADO II Papiloma del plexo coroideo con un incremento de la actividad mitótica, 2 o más mitosis por 10 HPF
  66. 66. Incremento de la celularidad Pleomorfismo nuclear Pérdida de la arquitectura papilar Areas de necrosis
  67. 67. Pineocitoma Tumor Pineal Parenquimal de Diferenciación Intermedia Pineoblastoma Tumor papilar de la región pineal
  68. 68. ICD-O 9395/3 OMS GRADO II/III Tumor neuroepitelial poco frecuente que se caracteriza por una arquitectura papilar
  69. 69. Expresa citoqueratinas particularmente en las áreas papilares. Puede haber expresión focal de GFAP. También tiñe para s100 y vim. Puede ser positivo a EMA (dot like). Ki67 moderado. Tumor exclusivo de la región pineal. Mide de 2 a 4 cm. bien circunscrito, indistinguible macroscopicamente del pineocitoma.
  70. 70. Gracias

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