Aspergilosis pulmonar alérgica

ASPERGILOSIS BRONCOPULMONAR
ALÉRGICA
Profesor asesor: Dra. Alejandra Macías Weinmann
Ponente: Dra. Gehnssy Karolina Rocha Silva
Residente de primer año de Alergia e Inmunología Clínica
Julio 2019

DEFINICIÓN
• La aspergilosis broncopulmonar alérgica (ABPA) es un síndrome pulmonar
debido a una reacción de hipersensibilidad a los antígenos de Aspergillus
fumigatus después de la colonización en las vías respiratorias. Se caracteriza
por broncoespasmo, infiltrados pulmonares, eosinofilia y evidencia
inmunológica de alergia a los antígenos de las especies de Aspergillus.
Patel A R, Patel A R, Singh S, et al. (April 24, 2019) Treating Allergic Bronchopulmonary Aspergillosis: A Review. Cureus 11(4): e4538. doi:10.7759/cureus.4538
Dra. Rocha
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DATOS HISTÓRICOS
1952
Dr. K.F. Hinson describió por
primera vez la aspergilosis
broncopulmonar alérgica
1968
Se reportó por primera vez
en los Estados Unidos
1983 y 1986
Greenberger y Patterson
estudiaron 531 pacientes con
asma de los Estados Unidos
Patel A R, Singh S, et al. (April 24, 2019) Treating Allergic Bronchopulmonary Aspergillosis: A Review. Cureus 11(4): e4538. doi:10.7759/cureus.4538
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Aspergillus spp.
900 especies de Aspergillus, que Rapper y Fennell clasifican en 18 grupos
• Aspergillus fumigatus (85%)
• Aspergillus flavus (5-10%)
• Aspergillus niger (2-3%)
• Aspergillus terreus (2-3%)
• Otros: A. versicolor, A. nidulans, A. glaucus, A.
clavatus, A. cervinus, A. candidus, A. flavipes y A.
ustus.
12 se relacionan con enfermedad humana:
http://www.facmed.unam.mx/deptos/microbiologia/micologia/aspergilosis.html
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EPIDEMIOLOGÍA
Prevalencia de
aspergilosis
broncopulmonar
alérgica en adultos
con asma
2.5%
1,062,000
1,461,000
389.900
720,400
Denning DW: Global burden of allergic bronchopulmonary aspergillosis with asthma and its complication chronic pulmonary aspergillosis in adults. Med Mycol. 2013, 51:361-70
193 millones de
adultos con asma
4.8 millones ABPA
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Denning DW: Global burden of allergic bronchopulmonary aspergillosis with asthma and its complication chronic pulmonary aspergillosis in adults. Med Mycol. 2013, 51:361-70
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La inhalación de las esporas
de Aspergillus desencadena
una cascada determinada
por el estado inmunológico.
Fisiopatogenia
Inmunocompetente:
Aspergilosis
broncopulmonar
alérgica o una
respuesta de
hipersensibilización.
Inmunocompromiso:
Aspergilosis
pulmonar invasiva
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I
n
m
u
n
o
s
u
p
r
e
s
i
ó
n
Alérgica
Saprofítico
Semiinvasivo
Invasivo
Asma/fibrosis quística
Aspergilosis broncopulmonar
alérgica
Aspergiloma
Aspergilosis crónica
necrotizante
Aspergilosis invasiva
• Pulmones
• Sinusal
• Piel
• SNC
• Diseminada
Thompson, G., & Patterson, T. (2011). Pulmonary Aspergillosis: Recent Advances. Seminars in Respiratory and Critical Care Medicine, 32(06), 673–681.doi:10.1055/s-0031-1295715
Chris Kosmidis. The clinical spectrum of pulmonary aspergillosis. Postgrad Med J 2015;91:403-410 doi:10.1136/postgradmedj-2014-206291rep
Aspergilosis
pulmonar
crónica
94%
5 años 80%
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Factores del agente
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Fisiopatogenia
Factoresdelhuésped
Asma
Fibrosis quística
Predisposición genética
Linfocitos Th2 CD4+
CMH-II: HLA DR2, DR5,
DR4, DR7 (susceptibles)
DQ2 (resistentes)
Agente(alérgenos)
Asp f 1:
ribonucleasa
Asp f 2: proteína de
unión al fibrinógeno
Asp f 5:
metalopeptidasa
Asp f 6: superóxido
dismutasa
Asps f 8: proteína
ribosómica
Asp f 13, Asp f
18: serinproteasas
S. Chotirmall, Aspergillus-Associated Airway Disease, Inflammation, and the Innate Immune ResponseBiomed Res Int. 2013; 2013: 723129.
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Fisiopatogenia
Rivas Larrauri, Aspergilosis broncopulmonar alérgica, Alergia, asma e inmunología pediátrica, Vol. 16, Núm. 3 Septiembre-Diciembre 2007
S. Chotirmall, Aspergillus-Associated Airway Disease, Inflammation, and the Innate Immune ResponseBiomed Res Int. 2013; 2013: 723129.
TH2
Enzimas
proteolíticas
Activación de
células epiteliales
Adherencia
bronquial y
penetración de
Aspergillus
Activación de
neutrófilos
Daño bronquial
Respuesta humoral y celular
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Cuadro clínico
Asintomático
Síntomas de asma de
difícil control
Síntomas
constitucionales
Fiebre, malestar
general y pérdida de
peso
Expectoración/
hemoptisis
A. Kanj, The spectrum of pulmonary aspergillosis, Respiratory Medicine 141 (2018) 121–131
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Clasificación
ABPA: aspergilosis
broncopulmonar
alérgica
ABPA-S: ABPA-
seropositivo
Asma + requisitos
mínimos de ABPA pero no
tienen bronquiectasias
centrales o periféricas
ABPA-CB: ABPA-
bronquiectasias centrales
Criterios mínimos de ABPA
+ bronquiectasias
centrales.
SAFS: asma grave asociada
a sensibilidad fúngica
Asma grave y sensibilidad
a los hongos pero no
cumplen con los criterios
de ABPA
Aspergilosis pulmonar
invasiva
Aspergilosis pulmonar
crónica
Aspergilosis
pulmonar
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1977 Criterios de Rosenberg-Patterson
Criteriosmayores
Asma.
Presencia de opacidades pulmonares
fugaces o fijas en la radiografía de
tórax.
Reacción de hipersensibilidad
cutánea inmediata a Aspergillus
fumigatus.
IgE sérica total elevada >1000 UI/ml.
Precipitación de anticuerpos contra
Aspergillus fumigatus.
Eosinofilia en sangre periférica.
Bronquiectasias centrales o
proximales con afinamiento normal
de los bronquios distales.
Criteriosmenores
Tapones de esputo marrón dorado
en expectoración.
Cultivo de esputo positivo para
especies de Aspergillus.
Reactividad cutánea tardía (tipo
arthus) a Aspergillus fumigatus.
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Asma
Reacción de hipersensibilidad
cutánea inmediata a Aspergillus
fumigatus
IgE sérica total > de 1000 ng/mL
(417 kU/L)
Bronquiectasias centrales en ausencia
de bronquiectasias distales
Criterios verdaderamente mínimos
(2013)
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2013 Grupo de Trabajo ISHAM
Otros criterios (2 de 3):
• Anticuerpos IgG contra
Aspergillus fumigatus o
anticuerpos precipitantes.
• Opacidades pulmonares fugaces
o radiográficas compatibles con
ABPA.
• Eosinófilos >500 células/μL en
pacientes sin tratamiento con
esteroides.
Condiciones predisponentes:
•Asma.
•Fibrosis quística.
Criterios
obligatorios
Prueba cutánea
positiva de Aspergillus
tipo 1 o niveles
elevados de IgE contra
Aspergillus fumigatus
IgE sérica total >1000
UI/ml (o menos de
1000 si se cumplen
todos los otros
criterios)
Sociedad Internacional de
Micología Humana y Animal.
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Recomendaciones para diagnosticar o excluir ABPA
Prueba cutánea Positiva Tomar IgE sérica específica
Negativa Hacer prueba intradérmica
Prueba intradérmica Positiva Tomar IgE sérica específica
Negativa Excluye ABPA
IgE sérica total, precipitinas
para Aspergillus fumigatus
>2000 Estudios serológicos adicionales
<1000 Probablemente se excluya la ABPA (estudios serológicos deben repetirse si
se encuentran infiltrados radiográficos en el tórax, incluso de forma
transitoria)
Índices de IgE e IgG <2 No concuerda con ABPA (los índices deben repetirse si se encuentran
infiltrados radiográficos en el tórax, incluso de forma transitoria)
>2 ABPA diagnosticado, tomografía para una evaluación adicional
Tomografía de tórax Bronquiectasias
centrales
ABPA-CB
Normal ABPA-S
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Asma
IgE especifica para A. fumigatus
(alternativa prueba cutánea para A. fumigatus)
Negativa Positiva
ABPA excluida
IgE total <1000 Ul/ml
Asma controlada
Sensibilización a A.
fumigatus
IgE total >1000 Ul/ml
Asma no controlada
¿Se excluye ABPA?
SAFS
Precipitinas en suero/IgG para A. fumigatus
Eosinófilos >500 cel/l
TC compatible con ABPA
ABPA
A. Kanj, The spectrum of pulmonary aspergillosis, Respiratory Medicine 141 (2018) 121–131
Si No
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Etapa I: agudo
Hallazgos radiográficos
• Infiltrados homogéneos, taponamiento de
moco, consolidación lobular o colapso,
apariencia de "árbol en bloque",
bronquiectasias.
Descripción
El paciente es diagnosticado con ABPA.
IgE total
elevada
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Etapa II: remisión
Hallazgos
radiográficos
•No se ven
infiltrados.
IgE total:
•Normal o
elevado, pero
inferior al nivel de
la etapa I.
Paciente asintomático con asma controlada subyacente, pero sin nuevos infiltrados
radiológicos y sin aumento de la IgE total durante un mínimo de seis meses.
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• Aparecen nuevos infiltrados pulmonares en la radiografía con
eosinofilia de sangre periférica.
Etapa III: exacerbación
IgE al doble del
nivel de remisión
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Etapa IV: asma dependiente de esteroide
• Los pacientes se vuelven dependientes del tratamiento con
corticosteroides y no pueden disminuirse por completo.
IgE total normal
o elevada
No se ven infiltrados. Puede haber
atelectasia o hiperinflación por asma. Si se
produce una exacerbación, los resultados
se asemejarán a la etapa I.
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Etapa V: enfermedad fibrótica terminal
La radiografía de tórax y la TC muestran
fibrosis irreversible y cavitación crónica.
A pesar de esto, los parámetros
serológicos suelen ser negativos.
Nivel de IgE normal o
elevado
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2013
Grupo de
Trabajo
ISHAM
Sociedad Internacional de
Micología Humana y Animal.
Sisodia J, Bajaj T. Allergic Bronchopulmonary Aspergillosis (ABPA) [Updated 2019 May 25]. In: StatPearls [Internet]. Treasure Island (FL): StatPearls Publishing; 2019 Jan-. Available from: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK542329/
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Diagnóstico diferencial
Asma dependiente
de corticosteroides
sin ABPA
Asma grave con
sensibilidad fúngica
(SAFS)
Fibrosis quística
(FQ)
Bronquiectasias
Aspergilosis
necrotizante
crónica
Neumonía
eosinofílica crónica
Enfermedad
Pulmonar
Obstructiva Crónica
(EPOC)
Síndrome de Churg-
Strauss
Granulomatosis
broncocéntrica
Neumonía
eosinofílica aguda
Tuberculosis
pulmonar
Infecciones
parasitarias
Neumonitis por
hipersensibilidad
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Complicaciones
Aspergiloma
Aspergilosis invasiva
Aspergilosis pulmonar crónica
Cavitación
Enfisema local
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Controlar los síntomas del
asma o la fibrosis quística
Prevenir o tratar las
exacerbaciones pulmonares
de la ABPA
Reducir la inflamación
pulmonar
Reducir la progresión a
enfermedad fibrótica o
cavitaria terminal
Objetivos del
tratamiento
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Tratamiento
No se conoce el programa de dosificación óptimo para prednisolona y
esto se debe a la falta de ensayos clínicos
Dosis inicial de
prednisolona 0.5
mg/kg/día
durante 14 días
0.5 mg/kg cada
dos días
Reducción gradual
Suspensión a los
tres meses.
Esteroides sistémicos son los fármacos más efectivos.
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No se observaron
diferencias significativas,
excepto que la tasa de
efectos adversos fue mayor
en el grupo de prednisolona
de 0.75 mg/kg/día.
1.Agarwal R, Aggarwal AN, Dhooria S, et al.: A randomised trial of glucocorticoids in acute-stage allergic bronchopulmonary aspergillosis complicating asthma. Eur Respir J. 2016, 47:490. 10.1183/13993003.01475-2015
• 2010-2011
• India
• Seguimiento 2 años
92 pacientes
48 (dosis media
0.5 mg/kg/día)
44 (dosis alta 0.75
mg/kg/día)
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La respuesta al tratamiento con
prednisolona se demostró mediante
la reducción de los niveles séricos de
IgE.
Los niveles séricos de IgE deben
disminuir 25% después de un mes de
tratamiento y 60% después de dos
meses.
Una disminución del nivel de IgE en
suero total del 35% se considera una
buena respuesta terapéutica.
Natarajan S, Subramanian P: Allergic bronchopulmonary aspergillosis: a clinical review of 24 patients: Are we right in frequent serologic monitoring?. Ann Thorac Med. 2014, 9:216-20.
P = 0.004
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En la actualidad, sólo se usa itraconazol y voriconazol y sólo para pacientes que no
pueden reducir la prednisolona por vía oral o tienen una exacerbación.
Disminuyen la carga fúngica, lo que ayuda a controlar el estímulo antigénico y, por lo
tanto, disminuyen la respuesta inflamatoria.
Cuando se usa un agente antifúngico, sólo se usa durante 16 semanas.
Tratamiento antimicótico
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Tratamiento con
200 mg de
itraconazol c/12
horas
Placebo durante 16
semanas
Respuesta
↓50% en la dosis de corticoesteroides, ↓25 % en IgE sérica + uno de los
siguientes:
Mejoría de 25 % en la
tolerancia al ejercicio
Función pulmonar
Ausencia de infiltrados
pulmonares.
P = 0.04
13 de 28 pacientes
(46%)
5 de 27 pacientes
(19%)
Stevens DA, Schwartz HJ, Lee JY, et al.: A randomized trial of itraconazole in allergic bronchopulmonary aspergillosis. N Engl J Med. 2000, 342:756-62.
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Omalizumab
Anticuerpo monoclonal humanizado que actúa contra la IgE.
Las exacerbaciones ocurrieron con menos frecuencia
durante la fase de tratamiento activo en comparación
con el período de placebo (2 vs 12 eventos).
La mejoría clínica se acompañó de disminución de la
reactividad de los basófilos a A. fumigatus y FcεR1 y
los niveles de IgE.
P = 0.048Voskamp AL: Clinical efficacy and immunologic effects of omalizumab in allergic bronchopulmonary aspergillosis. J Allergy Clin Immunol Pract. 2015, 3:192-9. 10.1016/j.jaip.2014.12.008
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Efectos
secundarios
Itraconazol
• Interfiere con el metabolismo hepático de varios medicamentos, entre ellos la
ciclosporina, los hipoglucemiantes orales, el tacrolimus, la terfenadina, la cisaprida y
el midazolam.
La absorción deteriorada es más significativa con los inhibidores de la bomba de
protones.
Glucocorticoides:
• Aumento de peso, osteopenia, acné, atrofia de la piel, diabetes mellitus, glaucoma,
cataratas, necrosis avascular del hueso, infección, hipertensión y retraso del
crecimiento en niños.
Omalizumab:
• Edema y enrojecimiento en el lugar de la inyección.
Anafilaxia.
Dra. Rocha
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Monitoreo de tratamiento
IgE en suero cada 1-2 meses.
Resolución de las opacidades
radiográficas y una reducción
mínima del 35% en los niveles
séricos de IgE total.
Niveles séricos de IgE total se
duplican es un indicador de
exacerbación.
La respuesta clínica al tratamiento
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Pronóstico
Las personas con FEV1 por debajo de 0.8 L tienen peor pronóstico.
Los pacientes sin bronquiectasias centrales al diagnóstico tienden a mantener su función pulmonar.
Etapa 1
↓producción de esputo y el broncoespasmo,
↓de >35% en la IgE total en 8 semanas,
eliminación de anticuerpos precipitantes y la
resolución de infiltrados radiográficos.
La progresión de la enfermedad a fibrosis pulmonar se puede prevenir con esteroides en dosis bajas.
Dra. Rocha
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CONCLUSIONES PERSONALES
La aspergilosis broncopulmonar alérgica es una infección micótica del pulmón secundaria a una
reacción de hipersensibilidad a los antígenos de Aspergillus fumigatus.
Es una enfermedad poco frecuente, pero es importante tenerla presente cuando estamos ante un
paciente con asma que no mejora a pesar de tratamiento adecuado.
La detección oportuna es obligada para pacientes con asma y fibrosis quística.
Una historia clínica completa además del apoyo con estudios adecuados son fundamentales para
establecer un diagnóstico temprano e iniciar un tratamiento para prevenir el desarrollo de
bronquiectasias o fibrosis pulmonar.
Dra. Rocha
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