 Factores genéticos, epigenéticos e inflamación de tipo 2 juegan un papel clave en la fisiopatogenia del asma. La inflamación crónica conduce al remodelado de las vías respiratorias, incluyendo hipertrofia del músculo liso, depósito de colágeno y aumento de vasos sanguíneos. Además, canales iónicos como TRPA1 y disfunción de receptores muscarínicos M2 facilitan la obstrucción bronquial. El estrés también puede emp

1. Actualidades en la
Fisiopatogenia del asma
Dr. José Antonio Ortega Martell. Universidad Autónoma del Estado de Hidalgo (UAEH)
Camino Real Sumiya, Cuernavaca, Morelos 22-24 Agosto 2019

2. Medicina
1981-1986
Pediatría
1988-1991
Alergia e
Inmunología
1991-1993
Profesor de
Inmunología
2002-2019
Secretario
2018-2019
Presidente
2010-2011
Consejo
directivo
2016-2019
Clínica
particular
1986-2019

3.  Factores genéticos
 Epigenómica
 Inflamación
 Remodelado
 CanalesTRVA1
 Receptores M2
 CRTH y estrés
 CARAS y Futuro

4.  Factores genéticos








5. Remodelado
Edema
h moco
Broncoespasmo
Obstrucción
Inflamación
crónica
Hiperrespuesta

6. Factores
genéticos
Factores
ambientales
Factores
desencadenantes
Inflamación
HRVA
Remodelado
Obstrucción
Síntomas

7. Cromosoma Genes
Asma
1 CRB1, DENND1B, C1orf53, ERO1LB
2 ANTXR1, IL18R1, DPP10, PROCC, HNMT
5 PDE4D, ADRA1B
6 HLA-DQB1, RNGTT
8 CHRNA2, NRG1, FCNB2
9 IL33, TLE4, ZNF618
10 DNAJC1, PRKG1, CTNNA3
14 C14orf180
15 SCG3, SMAD3
16 SLC38A7
17 IKZF3, ZPBP2, GSDMB, ORMDL3, GSDMA
20 PRNP, SALL4, ADAM33
21 C21orf94
X MAGEE1
Lancet2013;382:1360–72

8. www.eaaci.org

9.  Factores genéticos
 Epigenómica







10. Acetilación–Metilación
DNA-Histonas

11. Efectos epigenómicos
Inflamación
Esteroides

12. J Allergy Clin Immunol 2019;143:2016-8
Desarrollo de AsmaFactores no
modificables
Factores
modificables
Asma

13. Genotipo susceptible Genotipo no susceptible
Factores
predisponentes
h Riesgo
Factores
predisponentes
i Riesgo
Asma No Asma

14. Aumentan Disminuyen
Genotipo
Familiares de 1er grado
Asma – Rinitis – Dermatitis
Genotipo
NO Familiares de 1er grado
Asma – Rinitis – Dermatitis
• Tabaquismo pasivo
• Obesidad materna, iVit D
• i peso al nacer, prematuro
• Contaminación ½ amb
• Sensibilización a alergenos
• SuplementoVit E,Vit D
• Parto vs Cesárea
• Lactancia materna (exclusiva)
• Estilo de vida rural (granjas)
• h Diversidad de microbiota

15. Aumentan Disminuyen
Genotipo
Familiares de 1er grado
Asma – Rinitis – Dermatitis
Genotipo
NO Familiares de 1er grado
Asma – Rinitis – Dermatitis
• Infecciones virus (RVH,VSR)
• Medicamentos:
• AB, AINEs, IBP,AntiH2
• i diversidad de microbiota
• Obesidad, dieta “tóxica”
• Dietas:
• Antioxidante
(Frutas y verduras)
• Mediterránea
(Pescado, PUFA)
• Mascotas (no sensibilizados)

16. Front Pediatr. 2017 Apr 28;5:92.
Alergia
 Fenotipos
 Endotipos

18. JVirol. 2010 Aug;84(15):7418-26
Genética + Epigenética
Genética + Epigenética
SANO (no asma)
Exacerbaciones:
• Obstrucción
• Sibilancias, tos
• Dificultad respirar

19. Sibilancias en 1-3 años y Rinovirus
• Locus en Cromosoma 17q (SNP rs7216389)
• 3 veces mayor riesgo de asma a los 6 años (TT)
Childhood Origins of Asthma Copenhagen Prospective
Studies on Asthma in Childhood
Protection against Allergy
Study in Rural Environments
J Allergy Clin Immunol 2016;137:667-79

20. Cromosom
a 17
ORMDL3
Orosomucoid like 3
GSDMB
Gasdermin B
Rinovirus,
Tabaquismo,
Alergenos
ILC2, Th2
IL – 4, IL – 13
Pediatric Research 2014;75(1):165-170
Inflamación
Remodelado
HRVA
Hiperrespuesta VA
SNP: rs7216389 / rs2305480/G / rs11078927/T

21. Desencadenantes
ambientales
Inflamación
episódica
Daño
tisular
Síntomas
pasajeros
Reparación
Remodelado
Función
respiratoria
estable
Cambios
persistentes
EAACI.Global Atlas of Asthma

22. AmJRespirCritCareMed.2015Jul15;192(2):121-2.
Sensibilización con IgE
Nocambios
Cambios
estructurales
Ventana de
oportunidad
1 – 3 años:
Sensibilización, i función
pulmonar y cambios
estructurales en vías aéreas
?

23.  Factores genéticos
 Epigenómica
 Inflamación






24. Broncoespasmo
Inflamación

25. Alergenos Infecciones Irritantes
Células reguladoras
Tipo 2 alto Tipo 2 bajo NoTipo 2
Neutrófilos
Th1 /Th17
ILC1 / ILC3
IL-17
IFN-g
Eosinófilos
Th2 / IgE
ILC2
IL-4 / IL-13
IL-5
+ +

26. Genoma Genoma
Epigenoma
Metaboloma
Célula
Cebada
Th2
ILC
2
Th2A
Eos
Eos
Eos
Eos
Eos
Eos
Bas
ILC
2
Th2
Th2A
Eos
Eos
Eos
Eos
IL-9
IL-9
IL-4
IL-13
IL-5
IL-4
IL-13
IL-5
PGD2 PGD2
LTC4
LTC4
MBP
MBP
ECP
ECP
EPO
EPO
ROS
ROS
ROS
ROS
ROS
Árbol de la
inflamación tipo
2
Tipo 2 alto
Tipo 2 bajo
No Tipo 2
Control

27.  Fenotipo más
frecuente:
 Inflamación
eosinofílica
crónica

28. Inflamación eosinofílica
alérgica
Inflamación eosinofílica no alérgica
NatureImmunology2015;16:45–56

29.  Factores genéticos
 Epigenómica
 Inflamación
 Remodelado





30. Hiperrespuesta, remodelado, producción de moco, contracción e hipertrofia de m. liso
NEnglJMed2017;377:965-76.
Antígenos Irritantes, contaminantes, virus

31. Hiperrespuesta, remodelado, producción de moco, contracción e hipertrofia de m. liso
Hiperrespuesta
de m. liso
Contracción de
m. liso
Hipertrofia de
m. lisoProliferación de
fibroblastos
Depósito
colágena
Exacerbaciones Síntomas Obstrucción
NEnglJMed2017;377:965-76.

32.  h vasos sanguíneos
 Fibrosis subepitelial
 h glándulas (submucosas)
 Hiperplasia e
Hipertrofia del
músculo liso

33. Alérgica
eosinofílica
No Alérgica
eosinofílica Neutrofílica
Paucigranulocítica

34.  Factores genéticos
 Epigenómica
 Inflamación
 Remodelado
 CanalesTRVA1
 Receptores M2
 CRTH y estrés
 CARAS y Futuro

35. Guía Mexicana del Asma. Rev Alerg Mex. 2017;64 Supl 1:s1-s128

36.  No Alérgica: (no respuesta inmunológica específica hacia un Ag)
 ILC2, NKT, ILC1, ILC3
 Osmolaridad, frío, canalesTRPA1
 Tono colinérgico, Ach g AchR
 Contaminantes g ROS, GST, MMPs
 Estrés, CRH g CRHR1

37.  Canales iónicos
 Potencial de acción en las
membranas celulares
 Grupo I (C,V,M,N,A)
 Grupo II (P, ML)
 Respuesta a estrés:
 Físico, Químico
 Dolor, frío, calor, pH, ROS, aldehídos
TRP: Transient receptor potential channels

38.  Neuronas quimiosensoriales, N. Trigémino,
N. Vago, Terminaciones Nerviosas Libres, fibras C,
plexos mientéricos, Ff, Queraf
 Estimulación de TRPA1:
 Liberación neuropéptidos
 Subst P, NKA, CGRP g contracción m. liso

39.  (+)TRPA1 g hh Neuropéptidos

40.  Membranas
 Peroxidación
 Nitración
 h compuestos reactivos
 (+) canalesTRPA1

41. • Extracto de humo de cigarro:
• > 5,000 compuestos
• Aldehídos g + TRPA1
+ +

42.  Factores genéticos
 Epigenómica
 Inflamación
 Remodelado
 CanalesTRVA1
 Receptores M2
 CRTH y estrés
 CARAS y Futuro

43. Receptores M1 facilitan
neurotransmisión
Receptores M3 facilitan
contracción del m. liso
Disfunción de receptores M2
facilita el broncoespasmo
Receptores M2
inhiben
neurotransmisión

44.  Histamina, LTC4 g contracción m. Liso
 Histamina, LTC4 g liberación de Ach
 Ach / AchR (M3) g contracción m. Liso
 Eos g MBP g disfunción de AchR (M2)
 Eos g MBP g daño epitelial g (+)TNL
 Th2 g IL-4, IL-13 g h Arginasa g i Arg
 i Arg g i NO / h ONOO- g contracción
 Inflamación g h proteínas contráctiles

45.  Factores genéticos
 Epigenómica
 Inflamación
 Remodelado
 CanalesTRVA1
 Receptores M2
 CRTH y estrés
 CARAS y Futuro

46.  Estrés g h endorfinas
 Opioides g H-H-A (m-OR)
 h cortisol, h catecolaminas
 Control de la inflamación
Asma:
 Falla en receptores m-OR y GR
 Falla en receptores ADRB2
 ii respuesta a catecolaminas
 hh CRH g (+) C. cebadas

47. Ann AllergyAsthma Immunol 109 (2012) 14–19

48. Am J Respir Crit Care Med 2015; 192 (1): 47-56
 Niños en Puerto Rico:
 Mayor gravedad asma
 Alelos en ADRB2
 ¿Respuesta al estrés?
 h Estrés g i respuesta a B2
adrenérgico
 Variante en gen deAdenil ciclasa
(ADCYAP1R1)

49.  152 niños < 4 años
 Asma, RA, AA, alergia a ácaros
 h Nivel de estrés materno
 h Expresión mRNA IL-6, IL-8 en niños
PeerJ. 2016 Jan 18;4:e1585.

50. Allergology International 67 (2018) 32e42
 Estrés emocional:
 Estrés + asma alérgica
 Falla en GR, ADR, M2R
 iTreg g hTh2, hTh17
 h Inflamación Eos, Neu
 h exacerbaciones

51.  Factores genéticos
 Epigenómica
 Inflamación
 Remodelado
 CanalesTRVA1
 Receptores M2
 CRTH y estrés
 CARAS y Futuro

52. • Rinitis alérgica n Asma
 Fenotipos
 Endotipos
 Biomarcadores
International Immunopharmacology 74 (2019) 105718
Síndrome combinado de rinitis alérgica
y asma (CARAS)

53. International Immunopharmacology 74 (2019) 105718

54. International Immunopharmacology 74 (2019) 105718

55. Lancet 2013; 382: 1360–72
Inflamación
alérgica
Treg

56.  Control de respuesta inflamatoria exagerada
 Inicia desde ambiente uterino
 Ventana de oportunidad en la infancia
 Respuesta madura en la vida adulta
Mucosal Immunol. 2010 May;3(3):216-29.

57. J AllergyClin Immunol 2014;133:318-23
Inmunoterapia específica con alergenos

58. J Allergy Clin Immunol Pract 2017;5:S1-S14
IL-25 IL-33 TSLP
IL-5 IL-4 IL-13
Inflamación T2

59. J Allergy Clin Immunol Pract 2017;5:909-16

60.  Estudios:
 Actualmente = transversales
 Futuro = longitudinales, prospectivos
 Biomarcadores:
 Diagnósticos
 Pronósticos
Front Pediatr. 2019 Apr 2;7:115.
Asma
¿causa?
¿consecuencia?
Inicio temprano Inicio tardío
Asma alérgica Asma no alérgica
¿Remisión? ¿Persistente?
Respuesta al tratamiento
Genómica
Metilómica
Transcriptómica

61. • WAO
• CMICA
• CoMPEDIA
www.worldallergy.org
www.cmica.com.mx
www.compedia.org.mx
Cancún, Oct 9-12, 2019

62. drortegamartell@prodigy.net.mx