Nuevas Terapias para laEnfermedad de Alzheimer                                   Francisco J. Miñano                      ...
CONCEPTO Y DATOS GENERALES:   “La demencia es un estado clínico caracterizado por una pérdida   de funciones cognitivas qu...
CLASIFICACIÓN ETIOLÓGICA DE        LAS DEMENCIAS:            PRIMARIAS                          SECUNDARIAS:              ...
Manejo de las demencias.        Aproximación general:- plan terapéutico, que incluirá:   -- adaptación de su entorno próxi...
ENFERMEDAD DE ALZHEIMER-   Inicio insidioso y progresión lenta, con una evolución media de unos 8 ó 10 años    desde el in...
Este grupo de patologías supone, junto con las enfermedadescardiovasculares y oncológicas, una de las principales causas d...
August D : La primera descripción clinica y patológica        de la Enfermedad de Alzheimer (1906)                        ...
Neuropatología de August D (1906)                           Dr. Alzheimer                   (conferencencia en Tübingen)  ...
 Fisiopatología:-   El    proceso     degenerativo     presenta      2    manifestaciones patológicas características:   ...
Amiloide :Placas neuríticas cerebro y pared vasos sanguíneos  NH2            Protofibrils                 Oligomers       ...
Placas de Amiloide y Ovillos Neurofibrilares en la E. de Alzheimer y el Envejecimiento                  Normal  PlacasAlzh...
Patogénesis Enfermedad deAlzheimer:                                       Modelo empírico  Abnormal                       ...
Cascada Patogénica de la EA                                                                               Synapse         ...
Terapia del Alzheimer: Primeros cien años         y mirando al futuro……….                                                 ...
Nuevos tratamientos   APP   gene            Production                                               Fe, Cu2+             ...
Objetivos para el Tratamieno        del Alzheimer        •Mejorar memoria   •Mejorar estado funcional •Mejorar síntomas co...
Tratamientos Farmacológicos para               la EA                                                                      ...
Terapia con Inhibidores de la          Colinesterasa en EA                   Severidad Enfermedad     MCI          Estadio...
Terapia con Memantina en EA*                      Severidad de la enfermedad           MCI           MCI            Leve-M...
Efectos adversos comunes      Inhibidores de la                                   Antagonista        Colinesterasa        ...
¿Como se pueden realizar avances       prometedores en el tratamiento de la EA?      Modificación de la enfermedad       ...
Propuesta Progresión Temporal de la Enfermedad de Alzheimer    Genetic Factors                       Environmental factors...
¿Dónde estamos en términos de avances            farmacoterapéuticos?   Decepciones:      Tarenflurbil      Tramiprosat...
¿Dónde estamos en términos de avances            farmacoterapéuticos?   Demasiado pronto para saberlo      Cloruro de Me...
Polifarmacia Racional   Debido a que el número de posibles terapias combinadas es    demasiado grande para permitir todas...
Enfermedad de Alzheimer:       Horizonte del tratamiento   Terapia modificadora de enfermedad   Combinación terapia modi...
Podemos utilizar información de múltiples fuentes para      mejorar el diagnóstico y evaluar el tratamientoActividad neuro...
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Javier miñano

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Ponencia del profesor Javier Miñano sobre enfermedad de Alzheimer y nuevas terapias en las I Jornadas Nacionales de la Farmacia Rural organizadas por la SEFAR. Madrid, 16 de Marzo de 2013

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  • Figura 1.  Ejemplo de un paciente que padece enfermedad de Alzheimer. (A) los cortes clásicos; (B) resultados del análisis SPM (p < 0,01); (C) resultados del análisis NeuroGam TM . Se puede comprobar una hipoperfusión parieto-temporal izquierda significativa.
  • The literature is accumulating on a range of interventions that might possibly prevent or delay Alzheimer ’s disease. Under investigation at some level for use in AD are: antihypertensive therapy hormonal agents NSAIDs such as naproxen and celecoxib High-dose vitamin B Folic acid supplementation Statins PPAR-gamma agonists Fish oil or omega 3 fatty acids Weight control and a healthy diet
  • Javier miñano

    1. 1. Nuevas Terapias para laEnfermedad de Alzheimer Francisco J. Miñano Director Unidad de Farmacología Experimental y Clínica, Hospital Universitario de Valme, Sevilla Catedrático de Farmacología Facultad de Medicina Universidad de Sevilla
    2. 2. CONCEPTO Y DATOS GENERALES: “La demencia es un estado clínico caracterizado por una pérdida de funciones cognitivas que es capaz de afectar a las actividades funcionales del paciente de forma suficientemente intensa y mantenida como para interferir con su vida social o laboral normal”-Constituye la causa principal de incapacidad a largo plazoen la 3ª edad.-La mayoría de demencias se deben a procesosneurodegenerativos diseminados y/o multifocales(Alzheimer: 50-90% de casos).- Prevalencia: 5-10%.- Deterioro crónico de funciones.- Adquirido.- Nivel de conciencia y atención normales.
    3. 3. CLASIFICACIÓN ETIOLÓGICA DE LAS DEMENCIAS: PRIMARIAS SECUNDARIAS: 1. Origen vascular: isquémico.Demencia como Demencia como 2. Origen endocrino-metabólico. manifestación parte del cuadro 3. Origen carencial (vit. B12) principal clínico 4. Origen tóxico. 5. Por mecanismos expansivosEnfermedad de Corea de intracraneales. Alzheimer Huntington (50-90%) 6. Asociada a carcinoma. 7. De origen infeccioso. Demencia por Parálisiscuerpos de Lewy supranuclear 8. Demencia por priones, enfermedad progresiva desmielinizante, alteraciones del colágeno y vasculares, enf. psiquiátricas, asoc. a epilepsia, Degeneración Enfermedad de postradioterapia, etc. frontotemporal Parkinson (enf. de Pick)
    4. 4. Manejo de las demencias. Aproximación general:- plan terapéutico, que incluirá: -- adaptación de su entorno próximo (medidas detipo social,, tratamiento conductual,, estimulacióncognitiva) y - tratamiento farmacológico.
    5. 5. ENFERMEDAD DE ALZHEIMER- Inicio insidioso y progresión lenta, con una evolución media de unos 8 ó 10 años desde el inicio hasta la muerte.- Período preclínico: errores puntuales de memoria, sin otros déficits.- Posteriormente, alteración de la memoria reciente y de la capacidad de aprendizaje.- Con el transcurso de la enfermedad, también acaba afectándose la memoria remota.- Se van sumando alteraciones del lenguaje y trastornos práxicos y visuo- espaciales, agnosia visual.- Síntomas secundarios (apatía, abulia, agitación, irritabilidad, conductas desinhibitorias, depresión, ideas delirantes...).- Fases muy avanzadas: signos extrapiramidales.- Estado vegetativo, muerte (que suele ser una enfermedad interrecurrente, sobre todo infecciones).FACTORES DE RIESGO:Edad avanzada.Sexo (+ en mujeres).Existencia de daño cerebral agudo previo (AVC, tx).Enf. Cardiovascular.Síndrome de Down.Mutaciones en el gen de la apolipoproteína E4 (Apo-E4)
    6. 6. Este grupo de patologías supone, junto con las enfermedadescardiovasculares y oncológicas, una de las principales causas demortalidad y morbilidad en países desarrollados
    7. 7. August D : La primera descripción clinica y patológica de la Enfermedad de Alzheimer (1906)   Memoria Lenguage Orientación   Conducta Otros hallazgos    Alzheimer A Allgemeine Zeitschrift fur Psychiatrie 1907;64 44
    8. 8. Neuropatología de August D (1906) Dr. Alzheimer (conferencencia en Tübingen) 3 hallazgos neuropatológicos:   Daño y número de neuronas   Daño cerebral Acumulación progresiva de material anormal en cerebro y vasos sanguíneos – amyloid plaques (amyloid core) – neurofibrillary tangles (p-tau) Title “On the peculiar disease process of the cerebral cortex” Über eine eigenartige Erkrankung der Hirnrinde; Alzheimer 1906) Allgemeine Zeitschrift fur Psychiatrie 1907;64 55
    9. 9.  Fisiopatología:- El proceso degenerativo presenta 2 manifestaciones patológicas características: a) Acúmulo de proteína β-amiloide en parénquima cerebral (placas seniles) y en vasos sanguíneos cerebrales (amiloide vascular). b) Depósitos intraneuronales (ovillos neurofibrilares) de proteína tau hiperfosforilada.- Inflamación, muerte de neuronas (mayor vulnerabilidad de céls. piramidales colinérgicas, NA y 5-HT).- Disminución de ACh y receptores nicotínicos. FACTORES GENÉTICOS (EA familiar/no familiar). FACTORES AMBIENTALES.
    10. 10. Amiloide :Placas neuríticas cerebro y pared vasos sanguíneos NH2 Protofibrils Oligomers Blood vessel β-secretase amyloid γ - secretase Brain amyloid Membrane Amyloid Amyloid β (Aβ) Species 1-40,1-42 Precursor Protein (APP) 66
    11. 11. Placas de Amiloide y Ovillos Neurofibrilares en la E. de Alzheimer y el Envejecimiento Normal PlacasAlzheimer Normal Ovilllos
    12. 12. Patogénesis Enfermedad deAlzheimer: Modelo empírico Abnormal Aβ accumulation (CSF/PET) Synaptic dysfunction (FDG-PET/fMRI) tau-mediated neuronal injury (CSF) Brain structure (volumetric MRI) Cognition Biomarker magnitude Clinical function Aβ FDG-PET Tau vMRI Clinical Cognition CSF PET fMRI CSF function Normal Asymptomatic Mild Dementia Cognitive Clinical disease stage ImpairmentSperling R, et al. Alz and Dementia. 2011;7:280-292. 10
    13. 13. Cascada Patogénica de la EA Synapse dysfunction Décadas de Evolución Estrés Oxidativo Production de Aβ, Formación de Inflamación Antecedentes agregación, ovillosGenes/ambiente Disregulación eliminación Calcio Impaired plasticity and Co-morbilidades cerebrales: infartos, neurogenesis agregados proteicos, envejecimiento Neuro- transmitter imbalances Modified from Mattson MP, et al. Nature 2004 Snowdon D et al JAMA 1996 11
    14. 14. Terapia del Alzheimer: Primeros cien años y mirando al futuro………. Memantine NMDA Uncompetitive Receptor Antagonist1906 1910 1974 1982 1997 2004 2010 2015 The Acetylcholinesterase cholinergic inhibitors (AchEI), hypothesis ? First Disease Modifying Treatments Passive immunotherapy ■ IVIG ■ Bapineuzumab ■ Solaneuzumab 12
    15. 15. Nuevos tratamientos APP gene Production Fe, Cu2+ Chelator Immunotherapy APP PBT2 Bapineuzumab Antisense Aβ Solaneuzumab Si RNA Monomer IVIG Aβ Secretase Oligomer inhibitors & modulators Aggregation Aβ Beta and Fibril Gamma Deposition Secretase Fibrillogenesis inhibitors & modulators Diffuse Plaque modulators Scylloinositol Tramiprosate Senile PlaqueCourtesy of Dr. Norman Relkin, Weill Cornell Medical School, New York, NY. 6
    16. 16. Objetivos para el Tratamieno del Alzheimer •Mejorar memoria •Mejorar estado funcional •Mejorar síntomas conductuales •Enlentecer progresión •Prevenir o retrasar onset
    17. 17. Tratamientos Farmacológicos para la EA Antagonista M. Acción Inhibidores Colinesterasa Receptor NMDA Fármaco Donepezilo Galantamina Rivastigmina Memantina Leve-moderada Indicación Leve-moderada EA Leve-moderada EA Moderada-severa EA EA; severa EA Tableta/sol. oral: Capsule/oral Dosis Tableta: Tableta/sol. oral: 4 mg bid solution: 1.5 mg bid inicial 5 mg qd 5 mg qd Cápsula ER: 8 mg qd Patch: 4.6 mg qd Tableta/sol. oral: Cápsula/sol.oral: Dosis Tablet:a 12 mg bid Tableta/sol. oral: 6 mg bid máxima 10 mg qd ER cápsula ER: 10 mg bid Patch: 9.5 mg qd 24 mg qd ER = extended-release; MOA = mechanism of action; NMDA = N-methyl-D-aspartate. National Institute on Aging. Alzheimer ’s disease medications. November 2008. NIH PublicationNo. 08-3431. Available at: http://www.nia.nih.gov/Alzheimers/Publications/medicationsfs.htm. Accessed July 24, 2009.
    18. 18. Terapia con Inhibidores de la Colinesterasa en EA Severidad Enfermedad MCI Estadio temprano Demencia  ¿Beneficios  Beneficio cognitivo cognitivos? Moderada Demencia Moderada Demencia  Beneficio cognitivo  Preserva estado global  Preserva ADLs  Beneficio conducta Severa Demencia Severa Demencia  Beneficiocognitivo  Preserva estado global  Preserva ADLs Clase aprobada para leve-moderada EA  ¿Beneficios conductuales?Donepezilo también aprobado para severa EA
    19. 19. Terapia con Memantina en EA* Severidad de la enfermedad MCI MCI Leve-Moderada Demencia Leve-Moderada Papel desconocido  Efectos inconsistentes Moderada-Severe Demencia Demencia  Beneficios cognitivos  Preserva función global  Preserva ADLs  Beneficios conductuales *Aprobada para EA moderada-severa en USA, sola o en combinación con inhibidores de la colinesterasa
    20. 20. Efectos adversos comunes Inhibidores de la Antagonista Colinesterasa Receptor NMDA• Nausea • Vértigo• Vómitos • Cefalea• Diarrea • Constipación• Pérdida de apetito y peso • Confusión• Debilidad muscularNational Institute on Aging. Alzheimer ’s disease medications. November 2008. NIH Publication No. 08-3431. Available at: http://www.nia.nih.gov/Alzheimers/Publications/medicationsfs.htm. .
    21. 21. ¿Como se pueden realizar avances prometedores en el tratamiento de la EA?  Modificación de la enfermedad  Aumentando neuroprotección contra las placas Aβ y ovillos neurofibrilares  Revertiendo daño neuronals  Mejorando la eficacia  No solo cognitiva, sino también ADLs y conducta  Fortaleciendo la respuesta  Retraso de la discapacidad  Pocos efectos adversos  Simple de administrar  Número reducido de pacientes no respondedores al tratamientoHusain MM, et al. Neuropsychiatr Dis Treat . 2008;4(4):765–777.
    22. 22. Propuesta Progresión Temporal de la Enfermedad de Alzheimer Genetic Factors Environmental factors Age Endogenous Factors Protective Factors A PP mutations Head Inj ury Di et Estrogen Pres enili n 1, 2 m utations Toxins Cardiovascular risk factors Anti-inflamm atory Drugs APOE4 alleles Diabetes APOE2 alleles S mok ing Family history Education Menopause Physical Activity Intellectual Acti vity Efecto neto = estrés y vulnerabilidad al estrés Neuropatología Fenotipo M olecular Fenotipe clínico ESTRESORES INICIALES Normal Norm al Apoptosis Proxim al Disregulac ión APP Deterioro función neurotróf ica Estrés Oxidati vo E xcitotoxici dad FRACASO RESPUESTAS AL ESTTRÉS Di sregulación ciclo celul ar Normal Norm al Disfunción i nofosfatasa Desplegami ento proteinas Reparaci ón A DN alterada Disfunción membrana vascular DAÑO CELULAR Ovil los, Placas Inflamación Deteri oro c ogni tivo Disfunci ón citoesqueleto leve Di sf uncción sináptica Daño mitocondri al CELL DEATH Tangles, Plaques Dement ia Distal apoptos is Neurodegeneration Neurotransmitter fail ure T he figure depicts apparent ly continuous processes, t hough they are l ikely to be asynchronous . Yaari and T ariot 2008
    23. 23. ¿Dónde estamos en términos de avances farmacoterapéuticos? Decepciones:  Tarenflurbil  Tramiprosate  Vitamina E  B6, B12, folato (combinación)  Omega 3 fatty acid  Estatinas  Glitazonas  Valproato  Litio  Gingko biloba para prevención  NSAID’s para tratamiento, prevención  THS para tratamiento, prevención  Pero las preguntas siguen siendo importantes
    24. 24. ¿Dónde estamos en términos de avances farmacoterapéuticos? Demasiado pronto para saberlo  Cloruro de Metiltioninio (rember™)  Huperzine (Ensayos +/- resultados)  Glitazonas en deterioro cognitivo leve  Fase III:  Latreperdine (dimebolin) Otras terapias potenciales antiamiloideas  Bapineuzumab  Otros Ab monoclonales  IVIG (Inmunoglobulina iv)  Inhibidores de la secretasa  Inhibidores RAGE (Receptor for Advanced Glycation Endproducts)  Antiagregantes (derivados esciloinositol)  Insulina
    25. 25. Polifarmacia Racional Debido a que el número de posibles terapias combinadas es demasiado grande para permitir todas las combinaciones a probar, es posible una polifarmacia racional en base a lo siguiente:  Efectos aditivos or sinérgicos  Grado de progresión de la enfermedad  Interacciones  Fácil administración  Seguridad  Tolerabilidad Disease modification may slow deterioration without improvement if existing symptoms, and concomitant therapy with symptomatic agents is anticipated1 1. Salloway S, et al. Alzheimers Dementia . 2008;4:65-79.
    26. 26. Enfermedad de Alzheimer: Horizonte del tratamiento Terapia modificadora de enfermedad Combinación terapia modificadora de enfermedad y terapia sintomática Reconocimiento temprano de la enfermedad de Alzheimer Integración de los biomarcadores en la práctica clínica  LCR  Sangre  Imagenes  Genética Una gran cantidad de preguntas sin respuesta
    27. 27. Podemos utilizar información de múltiples fuentes para mejorar el diagnóstico y evaluar el tratamientoActividad neuronal Biomarcadores Reserva Cognitiva FDG PET fMRI Diágnostico TratamientoCarga de “Placas” Atrofia estructural PIB-PET MRI Perfil de Perfil Funcional riesgo genético Cognitivo
    28. 28. Intervenciones que pueden prevenir o retrasar la EA • Terapia Antihipertensiva • Hormonas (estrógenos) • AINEs (naproxen y celecoxib) • Altas dosis de vitamina B, suplementos ácido fólico • Estatinas • Agonistas PPAR-gamma • Aceite pescado, omega 3 • Control peso, dietas saludables

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