Dm e efeitos da canela


Published on

Published in: Health & Medicine
  • Be the first to comment

  • Be the first to like this

No Downloads
Total views
On SlideShare
From Embeds
Number of Embeds
Embeds 0
No embeds

No notes for slide

Dm e efeitos da canela

  1. 1. Controversies surrounding the clinical potential of cinnamon for the management of diabetes   Haloom Rafehi1,2, Katherine Ververis1,2 and Tom C Karagiannis1,2  1 Epigenomic  Medicine,  Baker  IDI  Heart  and  Diabetes  Institute,  The  Alfred  Medical  Research  and Education Precinct, Melbourne, Victoria, Australia 2 Department of Pathology, The University of Melbourne, Parkville, Victoria, Australia  Keywords: cinnamon, diabetes, obesity, metabolism, anti‐inflammatory, antioxidant  REVIEW Short title: The use of cinnamon in diabetes  Author for Correspondence:  Dr Tom Karagiannis Epigenomic Medicine BakerIDI Heart and Diabetes Institute  75 Commercial Road, Melbourne, VIC, Australia Email: Phone: +613 8532 1309 Fax: +613 8532 1100    This article has been accepted for publication and undergone full peer review but has not been through the copyediting, typesetting, pagination and proofreading process which may lead to differences between this version and the Version of Record. Please cite this article as an ‘Accepted Article’, doi: 10.1111/j.1463-1326.2011.01538.x Diabetes, Obesity and Metabolism © 2011 Blackwell Publishing Ltd
  2. 2. Abstract  Obesity  levels  have  increased  significantly  in  the  past  five  decades,  and  are  predicted  to  continue rising, resulting in important health implications.  In particular, this has translated to an increase in the  occurrence  of  type  II  diabetes  mellitus  (T2D).  To  alleviate  associated  problems,  certain nutraceuticals  have  been  considered  as  potential  adjuncts  or  alternatives  to  conventional prescription  drugs.  Cinnamon,  a  commonly  consumed  spice  originating  from  South  East  Asia,  is currently  being  investigated  as  a  potential  preventative  supplement  and  treatment  for  insulin resistance, metabolic syndrome and T2D. Extensive in vitro evidence has shown that cinnamon may improve  insulin  resistance  by  preventing  and  reversing  impairments  in  insulin  signalling  in  skeletal muscle. In adipose tissue, it has been shown that cinnamon increases the expression of peroxisome proliferator‐activated  receptors  including,  PPARγ.  This  is  comparable  to  the  action  of  commonly used thiazolinediones, which are PPAR agonists. Studies have also shown that cinnamon has potent anti‐inflammatory  properties.  However,  numerous  human  clinical  trials  with  cinnamon  have  been conducted with varying findings. While some studies have demonstrated no beneficial effect, others have  indicated  improvements  in  cholesterol  levels,  systolic  blood  pressure,  insulin  sensitivity  and postprandial glucose levels with cinnamon. However, the only parameter consistently improved by cinnamon  consumption  is  fasting  glucose  levels.  While  it  is  still  premature  to  suggest  the  use  of cinnamon supplementation based on the evidence, further investigation into mechanisms of action is  warranted.  Apart  from  further  characterization  of  genetic  and  epigenetic  changes  in  model systems,  systematic  large‐scale  clinical  trials  are  required.    Here  we  discuss  the  mechanisms  of action of cinnamon in the context of T2D and we highlight some of the associated controversies.   Introduction  Obesity  is  increasingly  becoming  one  of  the  most  common  metabolic  disorders  in  the  world.  The proportion of people with obesity has risen dramatically in the past fifty years, not only in developed countries, but also in parts of the developing world (1, 2). This can be attributed by an increase in sedentary lifestyle and the growing reliance on convenient ‘fast’ and processed foods, which lack in nutrition and are rich in fats and sugars (3‐5). Numerous studies have demonstrated the important role of diet in the prevention of obesity. For example, it has been shown that a diet which promotes a  pro‐inflammatory  environment  can  increase  the  risk  of  developing  obesity,  in  contrast  to  diets which  promote  an  anti‐inflammatory  environment  (6‐10).  Obesity  can  have  very  serious  health implications.  It  has  been  associated  with  a  greater  risk  of  cardiovascular  diseases,  certain  cancers such as colon, stomach, gall bladder and pancreatic cancers.  Further, it is considered to be one of the  factors  that  has  lead  to  the  significant  rise  in  the  incidence  of  insulin  resistance,  metabolic syndrome  and  type  2  diabetes  mellitus  (T2D)  (11).      With  respect  to  obesity,  the  most  important factors  to  address  are  lifestyle  changes  which  include  exercise  and  a  healthy  diet.  Research  into alternative  methods  such  as  the  use  of  nutraceuticals  has  become  increasingly  common  for  the management  of  insulin  resistance,  metabolic  syndrome  and  T2D  (12).  Nutraceuticals  are  naturally occurring  compounds  found  in  foods  which  may  have  physiological  health  benefits  and  protect against  chronic  disease,  such  as  T2D.  Nutraceuticals  are  an  attractive  option  due  to  their  natural occurrence  in  foods  and  the  perceived  decreased  risk  of  side  effects  compared  to  certain prescription  drugs.  Many  nutracuticals  are  increasingly  becoming  available  commercially.  For example,  resveratrol,  found  in  red  grapes,  is  currently  marketed  as  an  anti‐cancer  and  anti‐inflammatory supplement, which is supported by extensive findings in cell culture and animal model studies (13, 14). A common spice which has been extensively researched as a potential treatment for T2D  is  cinnamon.  Cinnamon  supplements  are  already  being  sold  as  preventative  or  therapeutic supplement  for  various  diseases,  including  T2D,  metabolic  syndrome,  insulin  resistance,  asthma, 
  3. 3. arthritis,  cancer and  elevated cholesterol.  However,  as  with  many  other  nutraceuticals  the  precise health benefits in humans are still controversial.  Cinnamon is a spice produced from the bark of numerous trees from the genus Cinnamomum (Fig. 1). There are several species which are native to South East Asia. Sri Lanka has traditionally been the main exporter  of cinnamon, with reports of  exportation to ancient Egypt as  far back  as  1400  BCE. Cinnamon was introduced to Europe from Sri Lanka in the early 16th century by the Portuguese. This was the Cinnamomum zeylancium species, and is often referred to as true cinnamon. Cinnamon was originally harvested from naturally occurring trees until the Dutch East India Company became the main exporter of cinnamon following their capture of Sri Lanka from the Portuguese and began mass cultivation of cinnamon for trade. The process  involves stripping the bark  from the tree while it  is still wet, after which the outer bark is disposed and the inner bark is allowed to curl into the familiar cinnamon quills after drying. Cinnamon has been used extensively in traditional medicines for many different ailments, including rheumatism, wounds, diarrhoea, headache and colds. It is also used as a natural food preservative.    Biological effects of cinnamon  The potential mechanisms of action of cinnamon in relevant metabolic pathways are summarized in Fig.  2.  Numerous  studies  demonstrate  potential  beneficial  effects  of  cinnamon,  including  potent antioxidant,  anti‐inflammatory and  anti‐bacterial  properties  (12,  15,  16).   Research  into the health benefits  of  cinnamon  has  focused  mostly  on  its  potential  to  treat  or  prevent  insulin  resistance, metabolic  syndrome  and  T2D  (17‐19).  T2D  is  a  complex  metabolic  disorder  of  impaired  insulin sensitivity  (insulin  resistance)  of  peripheral  tissue  such  as  skeletal  muscle  and  impaired  insulin secretion  (20,  21).  The  exact  mechanism  of  insulin  resistance  is  poorly  understood,  but  involves defects in the insulin signalling pathway, such as impaired activation of phosphatidylinositol 3‐kinase (PI3K)  and  downstream  signalling  (22).    As  a  result  of  insulin  resistance,  glucose  is  not  taken  up effectively  by  the  peripheral  tissue  and  since  the  pancreas  cannot  compensate  for  the  insulin resistance  by  over  producing  insulin  (hyperinsulineamia,  which  occurs  in  pre‐diabetic  insulin resistance  and  metabolic  syndrome),  glucose  concentration  increases  in  the  blood  stream.  T2D occurs in certain individuals as a result of lifestyle factors such as diet and obesity, as well as genetic predisposition  (23).  T2D  can  lead  to  severe  and  life  threatening  complications,  including cardiovascular disease, retinopathy, nephropathy and non‐healing diabetic foot ulcers.   The modern literature indicates that the potential anti‐diabetic properties of cinammon have been studied  for  over  20  years.  An  early  in  vitro  study  using  the  rat  epididymal  fat  cell  assay,  indicated that  cinnamon,  or  specifically,  an  unidentified  water  soluble  component  of  cinnamon,  potentiated insulin  activity  (16).  However,  cinnamon  contains  many  different  compounds  such  as cinnamaldehyde, eugenol, camphor and polyphenols as well as trace elements (calcium, chromium, copper,  iodine,  iron,  manganese,  phosphorus,  potassium,  zinc)  and  vitamins  making  it  difficult  to identify which compounds were mediating this effect. In a more recent study, which indicated a 20‐fold  enhancement  in  insulin‐dependent  glucose  metabolism  following  treatment  with  cinnamon, active water soluble components were isolated, and found to be the components which mediate the beneficial  effects  (24).  These  components  were  identified  as  the  double  linked  procyanidin  type‐A polymers which usually occur as trimers and tetramers, of the flavanoids catechin and epicatechin and possess potent antioxidant properties.       
  4. 4. Molecular mechanisms of action of cinnamon  A main mechanism of action of cinnamon focuses on the ability of water soluble extracts to promote insulin  signalling.  Firstly,  treatment  with  cinnamon  polyphenols  has  been  shown  to  increase  the autophosphorylation  of  insulin  receptors  as  well  as  decrease  the  activity  of  tyrosine  phosphatase which  inactivates the receptor in  vitro (25). The combined  effect  of these actions  is  an  increase  in insulin sensitivity. It also increases the amount of IRβ, insulin receptor substrate‐1 and GLUT4, which allows  glucose  uptake  into  the  cell,  thus  enhancing  cellular  glucose  uptake  (26,  27).  Increased glycogen  biosynthesis,  activated  glycogen  synthase  and  inhibition  of  glycogen  synthase  kinase‐3β (GSK3 β) has also been observed (28). Furthermore, increased expression of tristetraprolin (TTP), an anti‐inflammatory  compound,  may  be  involved  in  the  prevention  of  inflammation  associated  with adipose tissue in obesity (26).   Another  potential  mechanism  of  action  of  cinnamon  extract  involves  the  activation  of  the transcription factors, peroxisome proliferator‐activated receptors (PPARs). PPARs have been shown to  be  involved  in  the  regulation  of  insulin  resistance  and  adipogenesis,  and  PPAR  agonists  such  as thiazolinediones  have  long  been  used  clinically  in  the  treatment of T2D  and  insulin  resistance  (29‐31). In one study it was found that water soluble cinnamon extract was able to induce the expression of PPARγ and PPARα both in vitro and in vivo in mouse adipose cells (32). It was shown in 3T3‐L1 that there was an increase in the expression of PPARγ and PPARα and their target genes (GLUT4, CD36, LPL,  FAS,  ACO).  Further,  cinnamon  extract  caused  the  differentiation  of  3T3‐L1  pre‐adipocytes  to adipocytes (32). In vivo it was found that in a mouse model of diabetes where the mice were fed a high calorie diet, supplementation with cinnamon extract improves the results of an intra‐peritoneal glucose tolerance test compared to controls (32). Also, cinnamon extract improved hyperinsulinemia and reduced serum free fatty‐acid levels. However, increases in the expression of in PPARγ and the related  genes  CD36  and LDL in white  fat tissue  and  PPARα  and  the target gene ACO in  liver, were also observed. However, these effects have only been demonstrated in animal models and it has yet to be proven that cinnamon has similar effects in humans. In contrast, another study has shown that cinnamaldehyde,  one  of  the  main  components  of  the  essential  oil  of  cinnamon,  resulted  in  a decrease in the levels of PPARγ (33).  Cinnamon  may also mediate anti‐diabetic effects  by preventing inflammation.  In  one study,  it was found that treatment with cinnamon extract resulted in the decreased expression of IL‐1β, IL‐6 and TNF‐α mRNA, while increasing the expression of IR, IRS1, IRS2, PI3K and Akt1 in hamster enterocytes (34).  Cinnamon  extract  also  inhibited  regulators  of  lipid  metabolism  CD36  and  microsomal triglyceride  transfer  protein  (MTTP)  in  enterocytes.  Using  an  in  vivo  model  of  TNF‐α‐induced dyslipidemia  in  Triton  WR‐1339  treated  hamsters,  it  was  found  that  diet  supplementation  with  50 mg/kg  water  soluble  cinnamon  extract  resulted  in  a  reduction  in  serum  triglyceride  levels  and inhibition of the postprandial overproduction of intestinal apolipoprotein B48 containing lipoprotein. This indicates that cinnamon extract may be involved in the improvement of the postprandial state and intestinal dyslipidemia by its ability to counteract gene changes induced by the proinflammatory cytokine TNFα, one of the main contributors of obesity associated meta‐inflammation (34).      Clinical studies with cinnamon  Overall, a plethora of studies have demonstrated the beneficial metabolic effects of cinnamon and its components in vitro and in animal models.  Numerous trials have been conducted in humans to determine  the  metabolic  effects  of  cinnamon  and  the  results  remain  controversial.  We  have reviewed sixteen studies that have been performed to investigate the biological effects of cinnamon in humans. Of those, only five found no significant affect on the parameters studied, while all of the other  studies  found  significant  beneficial  changes  caused  by  cinnamon.  Of  the  studies  conducted, 
  5. 5. five  investigated  the  effects  of  cinnamon  consumption  in  healthy  individuals  and  six  studies investigated effects in individuals with T2D.  The remaining studies have investigated the effects of cinnamon  in  people  with  type  1  diabetes  mellitus  (T1D),  metabolic  syndrome,  impaired  fasting glucose,  postmenopausal  women  and  women with  polycystic ovarian  syndrome. The  first study to examine the effects of cinnamon in humans showed very promising results. A group of 30 men and 30  women  with  T2D  being  managed  using  sulfonylurea  drugs  were  randomly  allocated  into  six groups, and were instructed to consume either 1, 3 or 6 grams of cinnamon each day for 40 days, in the form of capsules. The remaining three groups were given placebos which corresponded with the number  of  cinnamon  capsules  being  taken  by  the  cinnamon  group.  After  the  40  day  period  of cinnamon  consumption,  it  was  found  that  with  all  the  different  doses  of  cinnamon  there  was  a decrease  in  fasting  serum  glucose  levels  (18‐29%),  as  well  as  the  triglyceride,  LDL  cholesterol  and total  cholesterol  levels,  which  was  not  matched  by  the  placebo  groups  (17).  Although  many  other studies  have  demonstrated  beneficial  effects  of  cinnamon,  this  study  indicated  the  most  striking results  and  changes.  One  reason  for  this  may  be  that  the  patients  were  also  taking  sulfonylurea drugs which increase insulin secretion – this increased secretion coupled with the role of cinnamon in reducing insulin resistance may have lead to improved outcomes.   There are five other studies performed in T2D patients, two of which indicated no significant effects with  cinnamon.  Of  the  studies  that  did  show  beneficial  effects,  Mang  et  al  found  that  intake  of  3 grams  of water  soluble cinnamon extract  for 120 days  resulted  in  decreased  fasting  glucose  levels (35)  while  Crawford  et  al  demonstrated  that  cinnamon  (1  gram/day)  decreased  HbA1c  (36).  The study by Blevins et al did not show any significant effects as a result of cinnamon supplementation and  neither  did  a  study  involving  postmenopausal  woman  with  T2D  (37,  38).  This  may  be  a consequence  of  patients  already  taking  various  diabetic  drugs,  including  metformin, thiazoledinedione  and  hydroxylmethylglutaryl‐coenzyme  A  reductase  inhibitors  (statins).  Furthermore, duration may be an important issue.  The duration of the study with postmenopausal women was only 6 weeks and other studies have indicated a lack of beneficial effects after 6 weeks, in contrast to 12 weeks (39‐41). In addition, one study was performed in patients with T1D, and no significant  results  were  found  with  cinnamon  supplementation.  This  result  is  expected  as  T1D  is primarily a disease of insulin secretion and not insulin resistance (42).   Of  the  five  studies  performed  in  healthy  individuals,  four  showed  some  beneficical  effects  of cinnamon  whereas  only  one  did  not.  This  negative  study  was  designed  to  determine  the  effect  of cinnamon consumption on oxalate excretion; however fasting plasma glucose, total cholesterol, and triacylglycerols levels were also measured, and no significant effect with cinnamon was found (43). In one study with seven healthy, lean young males, consumption of cinnamon lead to a decrease in the total plasma glucose response to an oral glucose test, which was found to be sustained effect for over 12 hours (44). In a follow up study where cinnamon was consumed over two 14 day periods, it was  shown  there  was  an  improvement  in  both  glucose  and  insulin  sensitivity  (45).  Other  studies showed that when 6 grams of cinnamon was taken simultaneously with food (rice pudding), there was  a  decrease  in  postprandial  glucose  and  a  decrease  in  gastric‐emptying  rate  (46),  however  the same effect was not found in a follow up study using 1 and 3 grams of cinnamon (47). These findings highlight the potential preventative effects of cinnamon.   In a study with participants with metabolic syndrome, it was shown that 500 mg/day of Cinnulin PF® (a commercial aqueous extract of cinnamon containing the bioactive double linked procyanidin type‐A  trimers  and  tetramers)  resulted  in  improvements  in  the  fasting  blood  sugar  levels,  as  well  in systolic  blood  pressure  and  body  fat  composition  (40).  In  another  study  where  participants  had impaired fasting glucose, it was found that there was an improvement in impaired fasting glucose as well as an improvement in the antioxidant status and therefore reduction of oxidative stress which was attributed to cinnamon intake (39). A study in which women with PCOS, which is associated with 
  6. 6. insulin  resistance,  also  demonstrated  that  daily  cinnamon  consumption  (1  gram/day  Cinnulin  PF) resulted  in  the  improvement  in  insulin  sensitivity.  Although  some  studies  with  cinnamon  did  not show any effects, the majority of studies performed did consistently demonstrate beneficial effects of  cinnamon  on  multiple  parameters,  especially  decreasing  fasting  and  postprandial  glucose  levels and  improving  insulin  sensitivity.  One  meta‐analysis  of  the  available  literature  indicated  that cinnamon  did  cause  a  significant  decrease  in  fasting  blood  glucose  (48).    However,  another  meta‐analysis  concluded  that  cinnamon  did  not  appear  to  improve  A1C,  FBG,  or  lipid  parameters  in patients with T1D or T2D highlighting the controversial nature of the field (49).   Conclusions  Overall, the potential beneficial metabolic effects of cinnamon remain controversial. There may be many different reasons for the discrepancies observed in human trials to date. One possibility may be  the  variation  in  the  type  of  cinnamon  used.  There  are  many  different  species  of  cinnamon available commercially and these may differ in their properties and the effects they elicit. Further, the chemical composition of the same type of cinnamon may be affected based on geography and preparation. Most studies have used Cinnamomum cassia, although many did not specify. In some studies  only  the  water  soluble  extract  of  cinnamon,  rather  than  the  whole  spice,  is  used,  which  is likely  to  add  variability.  It  is  possible  that  use  of  the  extract  may  help  to  concentration  the  active components. Furthermore, there was variation in the sample population chosen, which ranged from healthy individuals, to those with metabolic syndrome and T1D and T2D. Since cinnamon is believed to promote insulin sensitivity, it may be expected that the effectiveness would be greater in those whose  disease  state  was  more  progressed  such  as  in  T2D,  rather  than  those  with  milder  insulin resistance,  or  minimal  insulin  resistance.  Furthermore,  it  has  yet  to  be  established  whether cinnamon  polyphenols,  believed  to  be  the  key  active  components  are  absorbed  in  the  gut  and whether  they  reach  relevant  concentrations  in  the  plasma.  It  is  also  unclear  whether  they  act directly to influence gene expression, or by other mechanisms. By considering the evidence it does appear that cinnamon has beneficial effects at least on fasting blood glucose. In contrast, the effects of cinnamon on other parameters have not been as consistent.  Given the interest in nutraceuticals, undoubtedly  further  research  will  delineate  the  mechanisms  of  action  of  cinnamon  in  metabolism and systematic large‐scale human studies will resolve the current controversies.    Acknowledgements  The support of the Australian Institute of Nuclear Science and Engineering is acknowledged. TCK was the  recipient  of  AINSE  awards.      Epigenomic  Medicine  is  supported  by  the  National  Health  and Medical Research Council of Australia. Supported in part by the Victorian Government’s Operational Infrastructure Support Program.             
  7. 7. References   1.  Flegal  KM,  Carroll  MD,  Ogden  CL,  Curtin  LR.  Prevalence  and  trends  in  obesity  among  US adults, 1999‐2008. JAMA. 2010 Jan 20;303(3):235‐41. 2.  Hossain  P,  Kawar  B,  El  Nahas  M.  Obesity  and  diabetes  in  the  developing  world‐‐a  growing challenge. N Engl J Med. 2007 Jan 18;356(3):213‐5. 3.  Fontana  L,  Klein  S,  Holloszy  JO.  Effects  of  long‐term  calorie  restriction  and  endurance exercise  on  glucose  tolerance,  insulin  action,  and  adipokine  production.  Age  (Dordr).  2010 Mar;32(1):97‐108. 4.  Reeds DN. Nutrition support in the obese, diabetic patient: the role of hypocaloric feeding. Curr Opin Gastroenterol. 2009 Mar;25(2):151‐4. 5.  Varady KA, Hellerstein MK. Do calorie restriction or alternate‐day fasting regimens modulate adipose tissue physiology in a way that reduces chronic disease risk? Nutr Rev. 2008 Jun;66(6):333‐42. 6.  Ghanim H, Garg R, Aljada A, Mohanty P, Kumbkarni Y, Assian E, et al. Suppression of nuclear factor‐kappaB  and  stimulation  of  inhibitor  kappaB  by  troglitazone:  evidence  for  an  anti‐inflammatory effect and a potential antiatherosclerotic effect in the obese. J Clin Endocrinol Metab. 2001 Mar;86(3):1306‐12. 7.  Lamas O, Moreno‐Aliaga MJ, Martinez JA, Marti A. NF‐kappa B‐binding activity in an animal diet‐induced  overweightness  model  and  the  impact  of  subsequent  energy  restriction.  Biochem Biophys Res Commun. 2003 Nov 14;311(2):533‐9. 8.  Aggarwal BB, Shishodia S. Molecular targets of dietary agents for prevention and therapy of cancer. Biochem Pharmacol. 2006 May 14;71(10):1397‐421. 9.  Navab M, Gharavi N, Watson AD. Inflammation and metabolic disorders. Curr Opin Clin Nutr Metab Care. 2008 Jul;11(4):459‐64. 10.  Hotamisligil GS. Inflammation and metabolic disorders. Nature. 2006 Dec 14;444(7121):860‐7. 11.  Reaven GM. Insulin resistance, the insulin resistance syndrome, and cardiovascular disease. Panminerva Med. 2005 Dec;47(4):201‐10. 12.  Aggarwal  BB.  Targeting  inflammation‐induced  obesity  and  metabolic  diseases  by  curcumin and other nutraceuticals. Annu Rev Nutr. 2010 Aug 21;30:173‐99. 13.  Vang  O,  Ahmad  N,  Baile  CA,  Baur  JA,  Brown  K,  Csiszar  A,  et  al.  What  is  new  for  an  old molecule?  Systematic  review  and  recommendations  on  the  use  of  resveratrol.  PLoS  One. 2011;6(6):e19881. 14.  Wang H, Yang YJ, Qian HY, Zhang Q, Xu H, Li JJ. Resveratrol in cardiovascular disease: what is known from current research? Heart Fail Rev. 2011 Jun 19. 15.  Brahmachari  S,  Jana  A,  Pahan  K.  Sodium  benzoate,  a  metabolite  of  cinnamon  and  a  food additive,  reduces  microglial  and  astroglial  inflammatory  responses.  J  Immunol.  2009  Nov 1;183(9):5917‐27. 16.  Khan A, Bryden NA, Polansky  MM, Anderson RA. Insulin potentiating factor and chromium content of selected foods and spices. Biol Trace Elem Res. 1990 Mar;24(3):183‐8. 17.  Khan A, Safdar M, Ali Khan MM, Khattak KN, Anderson RA. Cinnamon improves glucose and lipids of people with type 2 diabetes. Diabetes Care. 2003 Dec;26(12):3215‐8. 18.  Suppapitiporn  S,  Kanpaksi  N.  The  effect  of  cinnamon  cassia  powder  in  type  2  diabetes mellitus. J Med Assoc Thai. 2006 Sep;89 Suppl 3:S200‐5. 19.  Chase CK, McQueen CE. Cinnamon in diabetes mellitus. Am J Health Syst Pharm. 2007 May 15;64(10):1033‐5. 20.  Spellman  CW.  Pathophysiology  of  type  2  diabetes:  targeting  islet  cell  dysfunction.  J  Am Osteopath Assoc. 2011 Mar;110(3 Suppl 2):S2‐7. 21.  Unger  J,  Parkin  CG.  Type  2  diabetes:  an  expanded  view  of  pathophysiology  and  therapy. Postgrad Med. 2010 May;122(3):145‐57. 
  8. 8. 22.  Choi  K,  Kim  YB.  Molecular  mechanism  of  insulin  resistance  in  obesity  and  type  2  diabetes. Korean J Intern Med. 2010 Jun;25(2):119‐29. 23.  Lois K, Kumar S. Obesity and diabetes. Endocrinol Nutr. 2009 Dec;56 Suppl 4:38‐42. 24.  Anderson  RA,  Broadhurst  CL,  Polansky  MM,  Schmidt  WF,  Khan  A,  Flanagan  VP,  et  al. Isolation  and  characterization  of  polyphenol  type‐A  polymers  from  cinnamon  with  insulin‐like biological activity. J Agric Food Chem. 2004 Jan 14;52(1):65‐70. 25.  Imparl‐Radosevich J, Deas S, Polansky MM, Baedke DA, Ingebritsen TS, Anderson RA, et al. Regulation  of  PTP‐1  and  insulin  receptor  kinase  by  fractions  from  cinnamon:  implications  for cinnamon regulation of insulin signalling. Horm Res. 1998 Sep;50(3):177‐82. 26.  Cao H, Polansky MM, Anderson RA. Cinnamon extract and polyphenols affect the expression of  tristetraprolin,  insulin  receptor,  and  glucose  transporter  4  in  mouse  3T3‐L1  adipocytes.  Arch Biochem Biophys. 2007 Mar 15;459(2):214‐22. 27.  Qin B, Nagasaki M, Ren M, Bajotto G, Oshida Y, Sato Y. Cinnamon extract (traditional herb) potentiates  in  vivo  insulin‐regulated  glucose  utilization  via  enhancing  insulin  signaling  in  rats. Diabetes Res Clin Pract. 2003 Dec;62(3):139‐48. 28.  Jarvill‐Taylor  KJ,  Anderson  RA,  Graves  DJ.  A  hydroxychalcone  derived  from  cinnamon functions as a mimetic for insulin in 3T3‐L1 adipocytes. J Am Coll Nutr. 2001 Aug;20(4):327‐36. 29.  Mayerson  AB,  Hundal  RS,  Dufour  S,  Lebon  V,  Befroy  D,  Cline  GW,  et  al.  The  effects  of rosiglitazone on insulin sensitivity, lipolysis, and hepatic and skeletal muscle triglyceride content in patients with type 2 diabetes. Diabetes. 2002 Mar;51(3):797‐802. 30.  Kumar  S,  Boulton  AJ,  Beck‐Nielsen  H,  Berthezene  F,  Muggeo  M,  Persson  B,  et  al. Troglitazone,  an  insulin  action  enhancer,  improves  metabolic  control  in  NIDDM  patients. Troglitazone Study Group. Diabetologia. 1996 Jun;39(6):701‐9. 31.  Miyazaki  Y,  Mahankali  A,  Matsuda  M,  Glass  L,  Mahankali  S,  Ferrannini  E,  et  al.  Improved glycemic  control  and  enhanced  insulin  sensitivity  in  type  2  diabetic  subjects  treated  with pioglitazone. Diabetes Care. 2001 Apr;24(4):710‐9. 32.  Sheng  X,  Zhang  Y,  Gong  Z,  Huang  C,  Zang  YQ.  Improved  Insulin  Resistance  and  Lipid Metabolism  by  Cinnamon  Extract  through  Activation  of  Peroxisome  Proliferator‐Activated Receptors. PPAR Res. 2008;2008:581348. 33.  Huang  B,  Yuan  HD,  Kim  do  Y,  Quan  HY,  Chung  SH.  Cinnamaldehyde  prevents  adipocyte differentiation  and  adipogenesis  via  regulation  of  peroxisome  proliferator‐activated  receptor‐gamma (PPARgamma) and AMP‐activated protein kinase (AMPK) pathways. J Agric Food Chem. 2011 Apr 27;59(8):3666‐73. 34.  Qin  B,  Dawson  H,  Polansky  MM,  Anderson  RA.  Cinnamon  extract  attenuates  TNF‐alpha‐induced  intestinal  lipoprotein  ApoB48  overproduction  by  regulating  inflammatory,  insulin,  and lipoprotein pathways in enterocytes. Horm Metab Res. 2009 Jul;41(7):516‐22. 35.  Mang  B,  Wolters  M,  Schmitt  B,  Kelb  K,  Lichtinghagen  R,  Stichtenoth  DO,  et  al.  Effects  of  a cinnamon  extract  on  plasma  glucose,  HbA,  and  serum  lipids  in  diabetes  mellitus  type  2.  Eur  J  Clin Invest. 2006 May;36(5):340‐4. 36.  Crawford P. Effectiveness of cinnamon for lowering hemoglobin A1C in patients with type 2 diabetes: a randomized, controlled trial. J Am Board Fam Med. 2009 Sep‐Oct;22(5):507‐12. 37.  Blevins  SM,  Leyva  MJ,  Brown  J,  Wright  J,  Scofield  RH,  Aston  CE.  Effect  of  cinnamon  on glucose  and  lipid  levels  in  non  insulin‐dependent  type  2  diabetes.  Diabetes  Care.  2007 Sep;30(9):2236‐7. 38.  Vanschoonbeek  K,  Thomassen  BJ,  Senden  JM,  Wodzig  WK,  van  Loon  LJ.  Cinnamon supplementation does not improve glycemic control in postmenopausal type 2 diabetes patients. J Nutr. 2006 Apr;136(4):977‐80. 39.  Roussel  AM,  Hininger  I,  Benaraba  R,  Ziegenfuss  TN,  Anderson  RA.  Antioxidant  effects  of  a cinnamon  extract  in  people  with  impaired  fasting  glucose  that  are  overweight  or  obese.  J  Am  Coll Nutr. 2009 Feb;28(1):16‐21. 
  9. 9. 40.  Ziegenfuss  TN,  Hofheins  JE,  Mendel  RW,  Landis  J,  Anderson  RA.  Effects  of  a  water‐soluble cinnamon extract on body composition and features of the metabolic syndrome in pre‐diabetic men and women. J Int Soc Sports Nutr. 2006;3:45‐53. 41.  Anderson  RA.  Chromium  and  polyphenols  from  cinnamon  improve  insulin  sensitivity.  Proc Nutr Soc. 2008 Feb;67(1):48‐53. 42.  Altschuler  JA,  Casella  SJ,  MacKenzie  TA,  Curtis  KM.  The  effect  of  cinnamon  on  A1C  among adolescents with type 1 diabetes. Diabetes Care. 2007 Apr;30(4):813‐6. 43.  Tang M, Larson‐Meyer DE, Liebman M. Effect of cinnamon and turmeric on urinary oxalate excretion,  plasma  lipids,  and  plasma  glucose  in  healthy  subjects.  Am  J  Clin  Nutr.  2008 May;87(5):1262‐7. 44.  Solomon  TP,  Blannin  AK.  Effects  of  short‐term  cinnamon  ingestion  on  in  vivo  glucose tolerance. Diabetes Obes Metab. 2007 Nov;9(6):895‐901. 45.  Solomon  TP,  Blannin  AK.  Changes  in  glucose  tolerance  and  insulin  sensitivity  following  2 weeks of daily cinnamon ingestion in healthy humans. Eur J Appl Physiol. 2009 Apr;105(6):969‐76. 46.  Hlebowicz  J,  Darwiche  G,  Bjorgell  O,  Almer  LO.  Effect  of  cinnamon  on  postprandial  blood glucose, gastric emptying, and satiety in healthy subjects. Am J Clin Nutr. 2007 Jun;85(6):1552‐6. 47.  Hlebowicz J, Hlebowicz A, Lindstedt S, Bjorgell O, Hoglund P, Holst JJ, et al. Effects of 1 and 3 g cinnamon on gastric emptying, satiety, and postprandial blood glucose, insulin, glucose‐dependent insulinotropic polypeptide, glucagon‐like peptide  1, and ghrelin  concentrations in  healthy subjects. Am J Clin Nutr. 2009 Mar;89(3):815‐21. 48.  Davis  PA,  Yokoyama  W.  Cinnamon  Intake  Lowers  Fasting  Blood  Glucose:  Meta‐Analysis.  J Med Food. 2011 Apr 11. 49.  Baker  WL,  Gutierrez‐Williams  G,  White  CM,  Kluger  J,  Coleman  CI.  Effect  of  cinnamon  on glucose control and lipid parameters. Diabetes Care. 2008 Jan;31(1):41‐3.                            
  10. 10. Figure Legends  Figure  1.    Cinnamon  has  been  a  highly  valued  spice  for  its  culinary  and  medicinal  properties  since antiquity.    Both  true  cinnamon  (Cinnamomum  zeylancium)  and  cassia  (depicted,  Cinnamomum aromaticum)  contain  numerous  bioactive  compounds,  a  principle  component  being cinnamaldehyde.  Contemporary  research  indicates  that  cinnamon  may  be  beneficial  in  Type‐II diabetes.    It  is  thought  that  the  double‐linked,  water‐soluble  procyanidin  Type‐A  polymers  of  the potent catechin antioxidant are responsible for the favourable effects of cinnamon in diabetes.                          
  11. 11. Figure 2. In addition to genetic predisposition, lifestyle factors such as a sedentary lifestyle and poor diet are important determinants in the development of obesity and T2D. As depicted by the robust cartoon (blue font), obesity can have very serious health implications. It has been associated with a greater risk of cardiovascular diseases and cancer. It also results in an increase in free fatty acids and inflammation  in  adipose  tissue.  All  these  factors  can  contribute  to  insulin  resistance  of  peripheral tissue such as skeletal muscle and impaired insulin secretion, and increase the chance of metabolic syndrome and type 2 diabetes  mellitus (T2D).  A cartoon depicting  a healthy physique (black font), with  an  active  lifestyle  and  healthy  diet  has  opposing  metabolic  effects  which  include:  effective glucose uptake, low adiposity and no insulin resistance. These factors decrease the risk of metabolic disorder  such  as  obesity  and  T2D.  The  middle  cartoon  (green  font)  represents  genetic/epigenetic predisposition to the development of diabetes and obesity. Alteration in lifestyle can impact the risk of developing metabolic disorders. The intake of nutraceuticals such as cinnamon, which may have health  benefits  in  the  context  of  diabetes  (indicated  in  the  pathways  in  red)  may  potentially decrease the risk. A potential mechanism of action of cinnamon extract involves the activation of the transcription factors, peroxisome proliferator‐activated receptors (PPARs). PPARs have been shown to  be  involved  in  the  regulation  of  insulin  resistance  and  adipogenesis,  and  PPAR  agonists  such  as thiazolinediones  have  long  been  used  clinically  in  the  treatment  of  T2D  and  insulin  resistance.  (A) Increases in the expression of in PPARγ and the related genes CD36 and LDL in fat tissue. (B) In the liver,  cinnamon  extract  increases  PPARα  and  the  target  gene  ACO.  (C)  Treatment  with  cinnamon polyphenols has been shown to increase the autophosphorylation of insulin receptors as well as to decrease the activity of tyrosine phosphatase which inactivates the receptor in skeletal muscle. The combined  effect  of  these  actions  is  an  increase  in  insulin  sensitivity.  Cinnamon  also  increases  the amount  of  IRβ,  insulin  receptor  substrate‐1  and  GLUT4,  which  allows  glucose  uptake  into  the  cell, thus  enhancing  cellular  glucose  uptake,  increased  glycogen  biosynthesis,  activated  glycogen synthase  and  inhibition  of  glycogen  synthase  kinase‐3β  (GSK3  β).  (D)  Cinnamon  may  also  mediate anti‐diabetic  effects  by  preventing  inflammation.  Cinnamon  extract  may  result  in  the  decreased expression  of  IL‐1β,  IL‐6  and  TNF‐α  mRNA,  while  increasing  the  expression  of  pro‐inflammatory cytokines in enterocytes.    
  12. 12. Table 1. A summary of human studies where patients with type 2 diabetes, metabolic syndrome, impaired fasting glucose and associated diseases were treated with cinnamon.  Condition  Study  Cohort  Age (years)  Country  Medication  Duration  Amount of  Baseline  Glycemia  Main findings  (Male/  cinnamon used  (fasting)  reduction   Female)  per day  glycemia T2D  Khan 2003  60  52.2 ± 6.32   Pakistan  Sulfonylurea drugs  40 days  1, 3, or 6 g of  7.8 ‐ 22.2  23 ‐ 30 %  Significant reduction of  (30/30)  cinnamon  mmol/L  glucose, triglyceride, LDL  (average 11.6‐ cholesterol, and total  13.0 mmol/L)  cholesterol levels T2D  Mang 2006  65  62∙8 ± 8∙37  Hannover,  Anti‐diabetic drugs (metformin,  4 months  ACE*,  9∙26 ± 2∙26  10% (8∙15 ±  Significant reduction of  (44/21)  (cinnamon),  Germany  sulphonylureas, glinides,   equivalent of 3  mmol/L  1∙65)  glucose levels  63∙7 ± 7∙17  glitazones, combination  g of cinnamon  (placebo)  therapies), or diet only. No  powder  insulin therapy T2D  Vanschoonbeek  25   62.9 ± 1.5   Netherlands  Sulfonylurea derivatives,  6 weeks  1.5 g,  8.37 ± 0.59  7.91 ± 0.71  No significant changes  2006  (‐/25)  Post‐ thiazolidinediones,  metformin  Cinnamomum  mmol/L  mmol/L    menopause  derivatives,   cassia  or diet only  T2D  Blevins 2007  58  63.6  USA  Variable anti‐diabetic  3 months  1 g cinnamon  132.9 ± 9.3  Δ glucose  No significant changes  (49/51)  (cinnamon),  medications (metformin,  mg/dL  9.8 ± 5.9  58.0  thiazoledinedione,  mg/dL  (placebo)  hydroxymethylglutaryl‐CoA  reductase inhibitor) T2D  Crawford 2009  109  60.5 ± 10.7  USA  Insulin, variable anti‐diabetic  90 days  1 g cinnamon  N/A  N/A  Significant reduction of HbA1C  (64/45)  (cinnamon),  drugs  (0.83%)  59.9  ± 9.2  (control) Metabolic  Ziegenfuss 2006  22  46.0 ± 9.7   USA  Not treated  12 weeks  ACE, 0.5 g,  116.3 ± 12.8  106.5 ± 20.1  Significant reduction in fasting syndrome  (11/11)  equivalent of 10  mg/dL  mg/dL  glucose levels after 12 weeks,  g of cinnamon  and systolic blood  powder  pressure and body fat levels Polycystic  Wang 2007  15   31.1 ± 2.0   USA  Not treated  8 weeks  ACE, 1 g  92.57 mg/dL  85.43  No significant changes in ovary  (‐/15)  mg/dL  glucose levels. Significant syndrome  increase in insulin sensitivity. Impaired  Roussel 2009  22  45.6 ± 2.7  France  Not treated  12 weeks  ACE, 0.5 g,  114 ± 2.2  102 ± 4.3  Significant reduction in fasting fasting  (cinnamon)  equivalent of 10  mg/dL  mg/dL  glucose levels after 12 weeks glucose  45.8 ± 3.6  g of cinnamon  years  powder  (placebo) *ACE: Aqueous cinnamon extract