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14 miopatmetab

  1. 1. 14 Miopatías metabólicas Carmen Navarro, Susana Teijeira, Beatriz San Millán Complejo Hospitalario Universitario de VigoDEFINICIÓN Formas clínicas: Aunque clásicamente se han considerado las formas infantil, juvenil y delLas miopatías metabólicas son enfermedades adulto, actualmente se tiende a agruparlas enque afectan exclusiva o predominantemente dos tipos, la infantil y la de inicio tardío, se-al músculo esquelético, debidas a un déficit gún la edad de comienzo y la gravedad delenzimático conocido, genéticamente deter- cuadro clínico.minado y causante de la enfermedad. Forma infantilSe clasifican en tres grandes grupos: Cuadro clínico. Edad de comienzo neonatal,A) miopatías por alteraciones en el metabo- con gran hipotonía, debilidad muscular, he- lismo del glucógeno (glucogenosis). patomegalia, cardiomegalia y macroglosia.B) miopatías por alteraciones en el metabo- Muerte antes de los dos años, debido a fallo lismo lipídico. cardiaco o insuficiencia respiratoria.C) miopatías debidas a deficiencias de enzi- Datos paraclínicos. Creatín quinasa (CK) mas de la cadena respiratoria mitocon- moderadamente elevada, enzimas hepáticos drial. y lactodeshidrogenasa (LDH) elevados. Electromiograma (EMG) miopático y des- cargas pseudomiotónicas características. LaA) GLUCOGENOSIS MUSCULARES curva de ácido láctico y la respuesta a la ad- ministración de glucagón y epinefrina sonSe dividen en dos grandes grupos, según cur- normales.sen con debilidad muscular o con intoleran- Diagnóstico. La biopsia muscular y la cutá-cia al ejercicio. nea son diagnósticas, aunque se requiere la confirmación bioquímica del déficit enzi-A 1) Glucogenosis que cursan con debili- mático. Se trata de una miopatía vacuolar dad muscular severa con depósito de glucógeno intraliso- somal, amilasa sensible, con aumento de la1. Glucogenosis tipo II, déficit de maltasa actividad de la fosfatasa ácida, indicador li- ácida o Enfermedad de Pompe sosomal. Ultraestructuralmente, se obser-Es una enfermedad autosómica recesiva, pro- van acúmulos de glucógeno rodeados degresiva y a menudo fatal, debida al déficit de membrana, tanto en fibras muscularesla alfa-glucosidasa ácida que metaboliza el como en otras células del intersticio, fibro-glucógeno lisosomal. El glucógeno se acumu- blastos, células endoteliales y pericitos,la en el interior de los lisosomas en múltiples músculo liso de paredes vasculares y célulascélulas y tejidos. perineurales. La biopsia cutánea muestra el © Asociación Española de Pediatría. Prohibida la reproducción de los contenidos sin la autorización correspondiente. Protocolos actualizados al año 2008. Consulte condiciones de uso y posibles nuevas actualizaciones en www.aeped.es/protocolos/
  2. 2. 97 Protocolos Diagnóstico Terapeúticos de la AEP: Neurología Pediátricamismo depósito en fibroblastos y otras célu- respiratoria, que requiere en ocasiones venti-las dérmicas. lación mecánica.Bioquímica en músculo y fibroblastos culti- La afectación cardiaca no es significativa. Lavados: se encuentra una disminución notable actividad de la GAA en fibroblastos cultiva-de la actividad de la alfa-glucosidasa ácida, dos puede variar entre 10 a un 40% de los va-generalmente menor del 1% del nivel de los lores normales.controles. Terapia. En formas de inicio tardío es útil laGenética. Existe una gran heterogeneidad dieta con alto contenido proteico y bajo engenética, con más de 100 mutaciones descri- carbohidratos, combinada con fisioterapia.tas en la región codificante o zonas adyacen- El empleo de soporte ventilatorio nocturnotes del gen de la alfa-glucosidasa ácida no invasivo mejora la hipoxemia nocturna y(GAA, 17q23) en homozigosis o doble hete- la hipercapnia diurna. Actualmente, la tera-rozigosis. pia con alfa-glucosidasa recombinante, apro- bada en 2006, ofrece un nuevo campo de tra-Formas de inicio tardío tamiento, con resultados esperanzadores yTienen una progresión más lenta y mucho regresión de la sintomatología, especialmen-mejor pronóstico. En el adulto, no suele ha- te en las formas de inicio tardío. Para que estaber afectación sistémica, y los pacientes de- terapia sea eficaz es necesario un diagnósticobutan con debilidad muscular variable y len- temprano de la enfermedad. Entre los efectostamente progresiva, mayor afectación de adversos destaca el desarrollo de anticuerposcintura pelviana, y frecuente insuficiencia contra la enzima recombinante. Sospecha clínica de ENFERMEDAD DE POMPE Determinación enzimática de maltasa ácida en leucocitos, fibroblastos cultivados o músculo No déficit Déficit Gen GAA Biopsia muscular Secuenciación Identificación de portadores en la familia Consejo genético Diagnóstico prenatal Diagnóstico preimplantacionalFigura 1. Diagrama de flujo para el estudio de Glucogenosis II. © Asociación Española de Pediatría. Prohibida la reproducción de los contenidos sin la autorización correspondiente. Protocolos actualizados al año 2008. Consulte condiciones de uso y posibles nuevas actualizaciones en www.aeped.es/protocolos/
  3. 3. Miopatías metabólicas 982. Glucogenosis tipo III, déficit de enzima 3. Glucogenosis tipo IV, déficit de enzima desramificante o Enfermedad de Cori- ramificante o Enfermedad de Andersen Forbes Cuadro clínico. Esta rara enfermedad es de co-Cuadro clínico. La sintomatología es cam- mienzo típicamente neonatal, con hipotoníabiante a lo largo de la vida. En el niño, la hi- y debilidad muscular grave, hepatomegalia,potonía es menos marcada y predomina la esplenomegalia, cirrosis hepática e hiperten-hepatomegalia, crisis de hipoglucemia en sión portal. Miocardiopatía severa y afecta-ayunas, retraso en el crecimiento, produc- ción de sistema nervioso central (SNC). Lación de cuerpos cetónicos, convulsiones oca- muerte se suele producir en los primeros añossionales e hiperlipidemia. Fibrosis o cirrosis de vida, generalmente por fallo hepático.ocasional. Excepcionalmente, se ha descrito Datos paraclínicos. La CK sérica está variable-miocardiopatía hipertrófica. En la adolescen- mente aumentada. El test del ácido láctico ycia los síntomas hepáticos y la hepatomegalia la respuesta al glucagón y a la epinefrina sonregresan y se hace más marcada la debilidad normales. El EMG es miopático, inespecífico.muscular progresiva, con distribución de cin-turas y afectación distal en cuadros evolucio- Diagnóstico. El examen ultraestructural delnados y en el adulto. Puede existir intoleran- músculo es diagnóstico por la estructura típi-cia al ejercicio. La herencia es autosómica ca de los depósitos de glucógeno anómalo orecesiva. amilopectina. Ópticamente, es una miopatía vacuolar con depósito de glucógeno parcial-Datos paraclínicos. La CK está discretamente mente resistente a la digestión con amilasa.elevada y los enzimas hepáticos tienen nive- La biopsia hepática es también diagnósticales séricos variables. La curva de ácido lácti- por microscopía electrónica.co con ejercicio e isquemia del antebrazo esanómala, con muy escaso aumento de lácti- Bioquímica: disminución notable o ausenciaco. El EMG es miopático, pudiendo observar- de la actividad del enzima ramificante en fi-se descargas pseudomiotónicas. broblastos cultivados y músculo.Diagnóstico. La biopsia muscular es muy su- Genética. Se han descrito escasas mutacionesgestiva, especialmente en el adolescente o puntuales en la región codificante del genadulto, pero el diagnóstico se debe confirmar (GBE1, 3p12).bioquímicamente. Se trata de una miopatíavacuolar severa con depósito de glucógeno li-bre, amilasa sensible, sin aumento de la acti- A 2) Glucogenosis que cursan con intole-vidad de fosfatasa ácida. rancia al ejercicio y mioglobinuriaBioquímica: disminución notable o ausencia 1. Glucogenosis tipo V, déficit de miofos-de la actividad de la amilo-1,6-glucosidasa o forilasa o Enfermedad de McArdleenzima desramificante del glucógeno, en fi- A diferencia de las anteriores glucogenosis,broblastos cultivados y en músculo. ésta afecta exclusivamente al músculo esque-Genética. Se han descrito escasas mutaciones lético.en la región codificante o zonas adyacentes Cuadro clínico. Es la glucogenosis musculardel gen de la amilo-1,6 glucosidasa (AGL, más frecuente y se hereda de forma autosómi-1p21) en homozigosis o doble heterozigosis. ca recesiva. Los síntomas aparecen en la ado- © Asociación Española de Pediatría. Prohibida la reproducción de los contenidos sin la autorización correspondiente. Protocolos actualizados al año 2008. Consulte condiciones de uso y posibles nuevas actualizaciones en www.aeped.es/protocolos/
  4. 4. 99 Protocolos Diagnóstico Terapeúticos de la AEP: Neurología Pediátricalescencia o juventud, siendo raros en la in- glucógeno subsarcolémico amilasa sensible.fancia. Se han descrito casos excepcionales El examen estructural muestra acúmulos dede una forma infantil con muerte precoz. Es glucógeno libre, no lisosomal, preferente-característica la intolerancia al ejercicio, con mente subsarcolémico.mialgias, calambres musculares y rigidez mus-cular. Alrededor de un 50% de los casos pre- Bioquímica: disminución notable o ausenciasenta crisis de mioglobinuria tras el ejercicio de la actividad de la miofosforilasa en músculo.intenso, y en la mitad de éstos puede desen-cadenarse un fracaso renal agudo. Es típico el Genética. Hay un elevado grado de heteroge-llamado «fenómeno del second wind» o recu- neidad genética con más de 70 mutacionesperación parcial tras el reposo después de un descritas en la región codificante o zonas ad-episodio de intolerancia. yacentes del gen (PYGM, 11q13) en homozi-Datos paraclínicos. Más del 90% de los casos gosis o doble heterozigosis. La mutación máspresentan CK moderadamente elevada en frecuente (R49X) es una mutación «nonsen-periodos intercríticos y muy elevada tras las se» situada en el exón 1, con una frecuenciacrisis (hasta 100 veces o más el valor nor- alélica variable entre el 32 y 64% de los ca-mal). El test del ácido láctico con ejercicio e sos, descrita en Europa y EEUU. La mutaciónisquemia muestra una curva característica- “missense” G204S es la segunda en frecuenciamente plana y discreto aumento del amonio. en países europeos (7-10%), mientras que en España la W797R tiene una frecuencia delLa electromiografía muestra un patrón mio- 14%. Esta mutación no se ha descrito enpático o normal en periodos intercríticos. otros países. El estudio de estas 3 mutacionesDiagnóstico. La biopsia muscular es siempre en pacientes españoles es positivo en el 54%diagnóstica, ya que la actividad de la miofos- aproximadamente, por lo que algunos auto-forilasa es nula. Esta reacción se puede deter- res recomiendan el estudio genético en lugarminar histoquímicamente. Se trata de una de la biopsia muscular si la sospecha clínicamiopatía vacuolar moderada con depósito de de enfermedad de McArdle es alta. Sospecha clínica de ENFERMEDAD DE McARDLE Test de ácido láctico y amonio Curva de ácido láctico plana Curva de ácido láctico normal Gen PYGM RFLP: R49X, W797R, G204S Negativo 1 alelo mutado Secuenciación Biopsia muscularFigura 2. Diagrama de flujo para estudio de Glucogenosis V RFLP: restriction fragment length polymorphism. © Asociación Española de Pediatría. Prohibida la reproducción de los contenidos sin la autorización correspondiente. Protocolos actualizados al año 2008. Consulte condiciones de uso y posibles nuevas actualizaciones en www.aeped.es/protocolos/
  5. 5. Miopatías metabólicas 1002. Glucogenosis tipo VII, déficit de fosfo- donde son metabolizados mediante la ß- oxi- fructoquinasa o Enfermedad de Tarui dación, proporcionando la energía necesaria al músculo. Además del músculo pueden es-Cuadro clínico. Es similar al de la enfermedad tar afectados otros tejidos, especialmente elde McArdle, con intolerancia al ejercicio, hígado, corazón y el SNC, dando lugar a cua-mialgias, calambres y rigidez muscular, de ini- dros clínicos diferentes.cio en la juventud, aunque se han descritovariantes. 1. Déficit primario de carnitina muscularDatos paraclínicos. CK elevada de forma in-constante y EMG generalmente miopático. Clínica. Se trata de una enfermedad autosó- mica recesiva por déficit de carnitina, encar-Diagnóstico. La biopsia muscular es diagnósti- gada de transportar los ácidos grasos de cade-ca por la negatividad histoquímica de la fos- na larga a la mitocondria. Se inicia en lafofructoquinasa (PFK). Morfológicamente es infancia y cursa con cardiomiopatía progresi-una miopatía vacuolar con depósito de glucó- va en el 50 % de los casos, fallo cardiaco ygeno subsarcolémico que se digiere parcial- miopatía con debilidad proximal y de tronco.mente con la amilasa. Ocasionalmente puede haber encefalopatía.Bioquímica: disminución notable o ausencia Diagnóstico. La biopsia muscular es caracte-de la actividad de PFK en músculo, que se pue- rística y muestra numerosos acúmulos de lípi-de determinar por métodos histoquímicos. dos neutros, sobre todo en las fibras de tipo 1.Genética. Gran heterogeneidad, con diversas Se puede encontrar depósitos en corazón emutaciones descritas en el gen (PFKM, hígado. El diagnóstico de certeza requiere la12q13.3) en homozigosis o doble heterozigosis. determinación de los niveles de carnitina en músculo.3. Otras glucogenosis musculares menos frecuentes El déficit primario de carnitina está causado por mutaciones en el gen SLC22A5 (soluteDéficits de fosforilasa b quinasa o glucogeno- carrier family 22 member 5), también denomi-sis VIII, fosfoglicerato quinasa (IX), fosfogli- nado OCTN2, localizado en 5q31. La mayo-cerato mutasa (X) y lactato deshidrogenasa ría de las mutaciones descritas son nonsense y(XI). Son formas leves, con intolerancia al producen ausencia de actividad transporta-ejercicio y mialgias, de inicio en la adoles- dora de carnitina. Las mutaciones missensecencia o juventud. La biopsia muscular no es identificadas mantienen una actividad trans-específica y el diagnóstico se realiza con las portadora de carnitina residual. No se ha des-determinaciones bioquímicas pertinentes en crito correlación genotipo-fenotipo.músculo. 2. Déficit sistémico de carnitinaB) MIOPATÍAS LIPÍDICAS Clínica. Es una enfermedad de herencia auto- sómica recesiva. Se inicia en la infancia yEstas enfermedades se caracterizan por la al- cursa con hipotonía, debilidad muscular,teración en el transporte de los ácidos grasos miocardiopatía, encefalopatía hipoglucémi-de cadena larga al interior de la mitocondria ca, retraso en el crecimiento y anemia. © Asociación Española de Pediatría. Prohibida la reproducción de los contenidos sin la autorización correspondiente. Protocolos actualizados al año 2008. Consulte condiciones de uso y posibles nuevas actualizaciones en www.aeped.es/protocolos/
  6. 6. 101 Protocolos Diagnóstico Terapeúticos de la AEP: Neurología PediátricaDiagnóstico. El diagnóstico es bioquímico, cientes, es la 413delAG. Existe controversiacon niveles de carnitina reducidos en fibro- entre los diferentes autores en cuanto a la co-blastos cultivados y en otros tejidos como hí- rrelación fenotipo-genotipo.gado, corazón y riñón.Hay formas de deficiencia de carnitina sisté- 4. Otras formas de déficit de Carnitinamica secundaria a síndrome de Fanconi, de- Palmitoil Transferasafectos de la cadena respiratoria mitocondrialo insuficiencia renal aguda. Se distingue una forma neonatal fatal que cursa con crisis severas de hipoglucemia, es- teatosis generalizada y muerte a los pocos días3. Déficit muscular de Carnitina Palmitoil de vida. Característicamente los niños pre- Transferasa (CPT II) sentan múltiples malformaciones orgánicasClínica. De herencia autosómica recesiva, se como displasia renal quística, nefromegalia,inicia en la primera o segunda década de la microgiria, hemorragia subaracnoidea y dis-vida. Los síntomas se desencadenan por el morfismo facial.ejercicio prolongado y consisten en crisis demialgias, calambres, debilidad muscular y ri- La forma infantil presenta crisis de hipoglu-gidez con mioglobinuria, y en casos severos cemia, letargia, convulsiones, hepatomega-fracaso renal agudo. Las crisis se favorecen lia, fallo renal, cardiomegalia y arritmia, concon el ayuno, la fiebre, el frío o el «stress». daño cerebral secundario.Característicamente cuando se desencadenauna crisis no se puede frenar su evolución. El diagnóstico se realiza mediante la determi- nación de la actividad de la CPT II, que sue-El aumento de CK en las crisis es muy eleva- le menor del 10 % de la normal.do, pudiendo llegar a cifras de 100 veces lonormal o más.Diagnóstico. La biopsia muscular es inespecí- C) MIOPATÍAS MITOCONDRIALESfica y en los periodos intercríticos suele sernormal. Si la biopsia se realiza tras una crisis, La mayor parte de las enfermedades mito-se encuentra necrosis, miofagia y ocasional- condriales son de herencia materna debidomente infiltrados inflamatorios que pueden a mutaciones en el ADN mitocondrial, aun-dificultar el diagnóstico correcto. que se han descrito casos de herencia auto-El diagnóstico se realiza mediante la determi- sómica por mutaciones en el ADN nuclearnación de la actividad de la CPT en múscu- que codifica proteínas mitocondriales. En ello, leucocitos o fibroblastos, o por genética caso de mutaciones en el ADN mitocon-molecular. drial, la gran heterogeneidad clínica que existe viene determinada por la diferenteEl gen CPT2 está localizado en 1p32. Se han proporción de ADN normal y mutado queidentificado más de 20 mutaciones diferen- hay en las células y tejidos (heteroplasmia).tes, siendo la más frecuente la Ser113Leu que Es necesaria una cantidad mínima de ADNse encuentra en el 60% de los alelos mutados. mitocondrial mutado (efecto umbral) paraLa segunda mutación más frecuente, identifi- causar patología en determinado tejido o in-cada en aproximadamente el 20% de los pa- dividuo. © Asociación Española de Pediatría. Prohibida la reproducción de los contenidos sin la autorización correspondiente. Protocolos actualizados al año 2008. Consulte condiciones de uso y posibles nuevas actualizaciones en www.aeped.es/protocolos/
  7. 7. Miopatías metabólicas 102A menudo, la biopsia muscular es muy carac- mento de proteínas en líquido céfalo-raquí-terística, con fibras “ragged-red» o «rojo ras- deo. Puede haber alteraciones endocrinasgadas» (FRR) y aumento de la actividad de la asociadas. Es fatal en la segunda o tercera dé-succino deshidrogenasa (SDH) indicativas cada de la vida. La mayoría de los casos sonde proliferación mitocondrial, y fibras cito- esporádicos.cromo oxidasa (COX) negativas. La biopsia muscular muestra FRR, fibrasLa gran mayoría se manifiesta en la edad COX negativas, y anomalías morfológicas ul-adulta, aunque los siguientes cuadros clínicos traestructurales con frecuentes inclusionespueden aparecer en la infancia o en la adoles- paracristalinas en las crestas mitocondriales.cencia: Genética. El 90 % de los pacientes presenta reordenamientos del ADN mitocondrial (de-1. Oftalmoplejia externa progresiva (PEO) leciones, duplicaciones o ambas), siendo laClínica. De inicio en la adolescencia o juven- mutación más frecuente la deleción de 4977tud, cursa con miopatía ocular aislada, ptosis pares de bases, también identificada en pa-palpebral bilateral y debilidad de los múscu- cientes con PEO.los extraoculares. Es frecuente la debilidadmuscular proximal, con intolerancia al ejer- 3. Epilepsia mioclónica con fibras ragged-cicio. Se puede asociar encefalopatía y reti- red (Myoclonic Epilepsy with Raggednopatía. Red Fibers, MERRF)La biopsia muscular muestra FRR y fibras Clínica. De inicio en la juventud tardía o enCOX negativas. el adulto, cursa con epilepsia mioclónica, ataxia y debilidad muscular, aunque existeGenética. En el 50% o más de los casos se ob- una gran heterogeneidad clínica, incluso in-servan grandes deleciones o duplicaciones (o trafamiliar. Se han descrito casos con demen-ambas) del ADN mitocondrial, generalmen- cia, neuropatía periférica, sordera, atrofia óp-te esporádicas. Se han descrito mutaciones tica, talla corta, lipomas múltiples ypuntuales en el gen del tRNALeu de herencia paraparesia espástica.materna, también asociadas a cuadros deMELAS (acrónimo de MyoEncephalopathy, Puede haber aumento del ácido láctico séricoLactic Acidosis and Stroke-like episodes). y en LCR.Menos frecuentemente, la herencia puede ser La biopsia muscular presenta, aunque noautosómica recesiva o dominante, debido a siempre, FRR y fibras COX negativas.deleciones múltiples del ADN mitocondrialsecundarias a defectos en genes nucleares. Genética. El 80 % de los casos está asociado a la mutación puntual A8344G del gen mito-2. Síndrome de Kearns-Sayre condrial tRNALys, aunque se han descrito otras mutaciones en los genes del tRNALys yClínica. De inicio en la niñez o adolescencia, del tRNASer, esta última asociada a un sín-se caracteriza por oftalmoplejia externa pro- drome similar al MERRF. Es frecuente en-gresiva, retinitis pigmentaria, ataxia, retraso contrar cuadros superpuestos entre MERRF yen el crecimiento, sordera neurosensorial, al- MELAS con una mutación característica enteraciones de la conducción cardiaca y au- el gen del tRNASer. © Asociación Española de Pediatría. Prohibida la reproducción de los contenidos sin la autorización correspondiente. Protocolos actualizados al año 2008. Consulte condiciones de uso y posibles nuevas actualizaciones en www.aeped.es/protocolos/
  8. 8. 103 Protocolos Diagnóstico Terapeúticos de la AEP: Neurología Pediátrica Historia clínica. Datos paraclínicos Biopsia muscular Laboratorio Miopatología M/E Congelación Banco de Tejidos Cortes criostato Extracción de ADN Banco de ADN Histoquímica Wb PCR multiplex Inmunohistoquímica Bioquímica RFLP Secuenciación Otras DIAGNÓSTICO Consejo genéticoFigura 3. Diagrama de flujo para biopsia muscular. M/E: microscopía electrónica: Wb: Western blot ; PCR: Polymerase Chain Reaction; RFLP: restric- tion fragment length polymorphism.BIBLIOGRAFÍA Identification of six novel mutations in the acid alpha-glucosidase gene in three Spanish 1. DiMauro S, Servidei S, Tsujino S. Disorders paitents with infantile onset glycogen storage of Carbohydrate Metabolism: Glycogen Sto- disease type II (Pompe´s disease). Neuromusc rage Diseases. In RN Rosenberg, SB Prusiner, Disord 2002; 12: 159-166 S DiMauro, RL Barchi (eds). The Molecular 4. Kishnani PS, Corzo D, Nicolino M, Byrne B, and Genetic Basis of Neurological Disease. Mandel H, Hwu WL, et al. Recombinant hu- Boston: Butterworth-Heinemann, 1997: man acid [alpha]-glucosidase: major clinical 1067-1097 benefits in infantile-onset Pompe disease. 2. DiMauro S, Lamperti C. Muscle glycogeno- Neurology 2007; 68: 99-109 ses. Muscle Nerve 2001; 24: 984-999 5. MA Martín, JC Rubio, J Buchbinder, R Fer- 3. R Fernández-Hojas, ML Huie, C Navarro, C nández-Hojas, P del Hoyo, S Teijeira, J Gá- Domínguez, M Roig, D López-Coronas, S mez, C Navarro, JM Fernández, A Cabello, Y Teijeira, K Anyane-Yeboa, R Hirschhorn. Campos, C Cervera, JM Culebras, AL An- © Asociación Española de Pediatría. Prohibida la reproducción de los contenidos sin la autorización correspondiente. Protocolos actualizados al año 2008. Consulte condiciones de uso y posibles nuevas actualizaciones en www.aeped.es/protocolos/
  9. 9. Miopatías metabólicas 104 dreu, R Fletterick, J Arenas. Molecular hete- clinical, morphologic, biochemical and pa- rogeneity of myophosphorylase deficiency thophysiological features. Neurology 1975; (McArdle´s disease): a genotype-phenotype 25: 16-24 correlation study. Ann Neurol 2001; 50: 574- 581. 11. Wieser T, Deschauer M, Olek K, Hermann T, Zierz S. Carnitine palmitoyltransferase II de- 6. Rubio JC, Garcia-Consuegra I, Nogales-Ga- ficiency: molecular and biochemical analysis dea G, Blazquez A, Cabello A, Lucia A, An- of 32 patients. Neurology 2003; 60: 1351- dreu AL, Arenas J, Martin MA. A proposed 1353 molecular diagnostic flowchart for myophos- phorylase deficiency (McArdle disease) in 12. Moraes CT, DiMauro S, Zeviani M, et al. Mi- blood samples from Spanish patients. Hum tochondrial DNA deletions in progressive Mutat 2007; 28: 203-204. external ophthalmoplegia and Kearns-Sayre syndrome. N Engl J Med 1989; 320: 1293- 7. DiMauro S, Bruno C. Glycogen storage dise- 1299 ases of muscle. Current Opinion in Neuro- logy 1998; 11: 477-484 13. Blementhal DT, Shanske S, Schochet SS, et 8. Treem WR, Stanley CA, Finegold DN, et al. al. Myoclonus epilepsy with ragged red fibers Primary carnitine deficiency due to a failure and multiple mtDNA deletions. Neurology of carnitine transport in kidney, muscle, and 1998; 50: 524-525 fibroblasts. N. Engl J Med 1988; 319: 1331- 14. Jacobs HT. Pathological mutations affecting 1336 mitochondrial protein synthesis. In Holt I 9. DiMauro S, DiMauro-Melis PM. Muscle car- (ed). Genetics of mitochondrial diseases. Ox- nitine palmityltransferase deficiency and ford University Press, 2003: 125-144 myoglobinuria. Science 1973; 182: 929-931 15. DiMauro S, Schon EA. Mitochondrial respi-10. Karpati G, Carpenter S, Engel AG, et al. The ratory-chain diseases. New Engl J Med 2003; syndrome of systemic carnitine deficiency: 348: 2656-2668.NOTAS © Asociación Española de Pediatría. Prohibida la reproducción de los contenidos sin la autorización correspondiente. Protocolos actualizados al año 2008. Consulte condiciones de uso y posibles nuevas actualizaciones en www.aeped.es/protocolos/

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