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Bacteriofagos La solución desechada? Dr. Ricardo Varela C
Definición Los bacteriófagos (fagos) son parásitos intracelulares obligados que se multiplican al interior de las bacteria...
Historia <ul><li>Hankin ( 1896 ) reportó que las aguas del Ganges y Jumna en India tenían un factor antimicrobiano que era...
 
 
<ul><li>En  1913 , el bacteriólogo británico  Frederick Twort  descubrió un agente bacteriolítico que infectaba y mataba b...
El aislamiento de fagos por d'Herelle era llevado a cabo de la siguiente forma: <ul><li>El medio nutritivo es infectado co...
La producción de fagos para terapia tuvo cierta continuación a pequeña escala en Europa Occidental y en los Estados Unidos...
<ul><li>En Francia, el Dr. Jean-François Vieu preparó fagos para seudomonas  con los que trataba a sus pacientes. Trabajab...
La presión regulatoria provocó la suspensión de este tipo de terapia en casi todo el mundo excepto en la antigua Unión Sov...
Como funciona?
Acoplamiento <ul><li>Para entrar en una célula, los fagos se acoplan a receptores específicos en la superficie de la bacte...
Replicación  <ul><li>Los fagos pueden generar el  ciclo lítico  o el  ciclo lisogénico , aunque muy pocos son capaces de l...
 
 
 
Terapia fágica <ul><li>Hay una fagoteca de fagos específicos y sus usos terapéuticos en el  Instituto Tbilisi , en la Repú...
<ul><li>En agosto de  2006 , la  FDA   aprobó el uso de bacteriófagos en ciertas carnes con el fin de acabar con la bacter...
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Use of bacteriophage in the treatment of experimental animal bacteremia from imipenem-resistant Pseudomonas aeruginosa. Wa...
International Journal of Medical Microbiology 296 (2006) 5–14 REVIEW Phage therapy: Facts and fiction Mikael Skurnik(a), E...
Conclusiones   Basado en los ejemplos presentados aquí, el uso de bacteriófagos para controlar infecciones bacterianas par...
Muy recientemente se han reiniciado algunos experimentos a pequeña escala que implican a países europeos, que incluyen aná...
Como obtenerlos ? <ul><li>Cada tipo de bacteria tiene sus propios fagos, que pueden aislarse dondequiera que crece la bact...
Como obtenerlos ? <ul><li>Al día siguiente, se ve una densa cubierta de bacterias con halos claras redondos, llamados plac...
 
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Entonces, por qué no se conocen y usan en occidente?
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Bacteriofagos

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Bacteriofagos

  1. 1. Bacteriofagos La solución desechada? Dr. Ricardo Varela C
  2. 2. Definición Los bacteriófagos (fagos) son parásitos intracelulares obligados que se multiplican al interior de las bacterias, haciendo uso de algunas o todas sus maquinarias biosintéticas (virus que infectan bacterias).
  3. 3. Historia <ul><li>Hankin ( 1896 ) reportó que las aguas del Ganges y Jumna en India tenían un factor antimicrobiano que era capaz de filtrar a traves de un muy fino filtro de pocelana; cuya actividad, sin embargo desaparecía al ser hervido. </li></ul>
  4. 6. <ul><li>En 1913 , el bacteriólogo británico Frederick Twort descubrió un agente bacteriolítico que infectaba y mataba bacterias, pero no fue capaz de saber qué era exactamente. </li></ul><ul><li>El microbiólogo canadiense Félix d'Herelle anunció en 1917 su descubrimiento de &quot;un invisible antagonista microbiano del bacilo de la disentería&quot;, al cual llamó bacteriófago . </li></ul>
  5. 7. El aislamiento de fagos por d'Herelle era llevado a cabo de la siguiente forma: <ul><li>El medio nutritivo es infectado con bacterias, con lo que el medio se vuelve opaco. </li></ul><ul><li>Las bacterias son contagiadas de fagos y mueren, produciendo fagos nuevos, con lo que el medio se aclara. </li></ul><ul><li>El medio es filtrado a través de filtros de porcelana, con lo que las bacterias quedan retenidas y únicamente los fagos atraviesan los filtros. </li></ul>Al principio de 1919, d'Herelle aisló fagos de heces de pollo, que usó con éxito en la erradicación de una plaga de tifus de pollo. Tras este éxito en pollo, se sintió preparado para la primera prueba en humanos El primer paciente curado de disentería usando la terapia fágica fue en agosto de 19191 y muchos más le siguieron
  6. 8. La producción de fagos para terapia tuvo cierta continuación a pequeña escala en Europa Occidental y en los Estados Unidos a lo largo de los años 50 y 60. Estos fagos se utilizaban fundamentalmente para tratar infecciones cutáneas, septicemias, osteomielitis, heridas, e infecciones del tracto urinario entre otras. Un ejemplo de este uso es el lisado de fagos de estafilococo (SPL, del inglés Staphylococcal phage lysate). Los ensayos de seguridad se completaron en 1959 y el SPL fue licenciado para su uso en humanos. El SPL fue suministrado en los siguientes años en diversas vías: aerosol, cutánea, tópica, oral, subcutánea e incluso intravenosa. Un ensayo clínico de la eficacia de este lisado, realizado en 607 pacientes que no respondieron al tratamiento con antibióticos, mostró que el 80% se recuperó, el 18% mejoró y un 2% no sufrió cambios. En ningún caso se observaron efectos adversos.
  7. 9. <ul><li>En Francia, el Dr. Jean-François Vieu preparó fagos para seudomonas con los que trataba a sus pacientes. Trabajaba hasta hace 10 años cuando jubiló en el &quot;Service des Entérobactéries&quot; del instituto Pasteur en Paris. </li></ul><ul><li>La terapia con Fagos se utilizó ampliamente en muchas partes de Europa oriental como parte de la práctica clínica, y ahora hay empresas en Moscú y otras ciudades rusas que preparan Fagos con propósitos comerciales. </li></ul><ul><li>Sin embargo, la mayor parte de la investigación y gran parte de la preparación de Fagos están bajo la dirección de 2 centros claves en Tbilisi, Georgia y en Wroclaw, Polonia. </li></ul>
  8. 10. La presión regulatoria provocó la suspensión de este tipo de terapia en casi todo el mundo excepto en la antigua Unión Soviética. En esta región, la terapia con fagos se ha utilizado para tratar un enorme número de infecciones, por parte de profesionales de diversas especialidades médicas. Siempre en este entorno sociopolítico, fueron realizados innumerables ensayos preclínicos y clínicos, con la consiguiente generación de literatura científica especializada. Sin embargo, los estándares soviéticos para ensayos clínicos no cumplían los requisitos de otros países. Este hecho, unido a que la literatura científica soviética (fundamentalmente publicada en ruso o georgiano) a menudo no estaba disponible para el resto del mundo, provocó la desconfianza y reticencia de la comunidad médica internacional hacia este tipo de terapia.
  9. 11. Como funciona?
  10. 12. Acoplamiento <ul><li>Para entrar en una célula, los fagos se acoplan a receptores específicos en la superficie de la bacteria, que pueden ser lipopolisacáridos , ácidos teicoicos , proteínas o incluso flagelos . </li></ul><ul><li>Por ello, cada fago solo podrá infectar ciertas bacterias según sus receptores. </li></ul><ul><li>Puesto que los fagos no son móviles, dependen de encuentros al azar con los receptores adecuados en solución para poder infectar un bacteria. </li></ul><ul><li>Parece que los bacteriófagos presentan una especie de jeringa mediante la cual introducen su material genético en el interior de la célula. Tras el reconocimiento del receptor adecuado, la cola y cuello del fago se contraen, quedando así el fago acoplado a la superficie celular. El material genético puede ser ahora introducido a través de la membrana o bien simplemente depositado sobre la superficie. </li></ul><ul><li>No se descarta que pueda haber fagos con otros métodos diferentes para introducir su material genético en la célula. </li></ul>
  11. 13. Replicación <ul><li>Los fagos pueden generar el ciclo lítico o el ciclo lisogénico , aunque muy pocos son capaces de llevar a cabo ambos. </li></ul><ul><li>En el ciclo lítico, las células huesped del fago son lisadas (destruidas) tras la replicación y encapsulación de las partículas virales, de forma que los nuevos virus quedan libres para llevar a cabo una nueva infección. </li></ul><ul><li>Por el contrario, en el ciclo lisogénico no se produce la lisis inmediata de la célula. El genoma del fago puede integrarse en el ADN cromosómico de la bacteria huesped, replicándose a la vez que lo hace la bacteria o bien puede mantenerse estable en forma de plásmido , replicándose de forma independiente a la replicación bacteriana. </li></ul><ul><li>En cualquier caso, el genoma del fago se transmitirá a toda la progenie de la bacteria originalmente infectada. </li></ul><ul><li>El fago queda así en estado de latencia hasta que las condiciones del medio se vean deterioradas: disminución de nutrientes, aumento de agentes mutagénicos, etc. En este momento, los fagos endógenos o profagos se activan y dan lugar al ciclo lítico que termina con la lisis celular </li></ul>
  12. 17. Terapia fágica <ul><li>Hay una fagoteca de fagos específicos y sus usos terapéuticos en el Instituto Tbilisi , en la República de Georgia . </li></ul><ul><li>La terapia fágica ha sido utilizada desde la década de 1940 en la ex Unión Soviética como una alternativa a los antibióticos para tratar infecciones bacterianas. </li></ul><ul><li>El desarrollo de cepas bacterianas resistentes a múltiples drogas ha conducido a muchos investigadores a reconsiderar a los fagos como una alternativa al uso de antibióticos . </li></ul>
  13. 18. <ul><li>En agosto de 2006 , la FDA aprobó el uso de bacteriófagos en ciertas carnes con el fin de acabar con la bacteria Listeria monocytogenes . </li></ul>
  14. 19. <ul><li>Las publicaciones más detalladas acerca de terapia fágica son procedentes del grupo de Stefan Slopek en el Instituto de Inmunología y Medicina Experimental de la Academia Polaca de Ciencias en Wroclaw. </li></ul><ul><li>Este grupo publicó una serie de documentos detallados en Archivum Immunologiae et Therapie Experimentalis (cf. Slopek et al., 1983, 1985, 1987), que describe los resultados de los tratamientos de Fago realiza desde 1981 a 1986 con 550 pacientes. </li></ul>
  15. 20. <ul><li>Los pacientes oscilaron entre 1 semana y 86 años de edad </li></ul><ul><li>En 518 de los casos, tras un tratamiento infructuoso con uso de todos los antibióticos disponibles. </li></ul><ul><li>Las categorías principales de infecciones tratadas fueron fístulas supurativa, septicemia, abscesos, infecciones supurativa del tracto respiratorio y bronconeumonía, peritonitis purulenta y Forunculosis. </li></ul><ul><li>En un documento de resumen final (Slopek et al, 1987), los autores analizan cuidadosamente los resultados con respecto a factores tales como la naturaleza y la gravedad de la infección y monoinfection frente a la infección con bacterias múltiples. </li></ul><ul><li>La tasa de éxito osciló entre 75 y 100% (92% general), medido por notable mejoría, tendencia a sanar heridas locales y la desaparición de bacterias valorables; 84% demostró la eliminación completa del proceso supurativo y cicatrización de las heridas locales. </li></ul>
  16. 23. Eradication of Enterococcus faecalis by Phage Therapy in Chronic Bacterial Prostatitis – case report Folia Microbiol. 54 (5), 457–461 (2009) S. LETKIEWICZa,b,c * ‡, R. MIĘDZYBRODZKIb,c ‡, W. FORTUNAb,c, B. WEBER-DĄBROWSKAb,c, A. GÓRSKIb,c a Urological and Andrological Clinic UROGEN, 42-600 Tarnowskie Góry, Poland b Bacteriophage Laboratory, Ludwik Hirszfeld Institute of Immunology and Experimental Therapy, Polish Academy of Sciences, 53-114 Wrocław, Poland c Phage Therapy Unit, Healthcare Center, Institute of Immunology and Experimental Therapy, Polish Academy of Sciences, 53-114 Wrocław, Poland Folia Microbiol. 54 (5), 457–461 (2009) Received 26 February 2009 Revised version 27 May 2009
  17. 24. <ul><li>Investigadores del Instituto Hirszef de Polonia, trataron 550 casos de infecciones bacterianas supurativas (enfisemas, peritonitis, osteomielitis y otras) en humanos. </li></ul><ul><li>Se trataba en su mayor parte de casos crónicos en los que estaban implicadas bacterias resistentes a casi todo el arsenal de antibióticos de que se disponía. </li></ul><ul><li>Entre estos microorganismos se encuentran: Staphylococcus aureus , Pseudomonas. aeruginosa , Klebsiella pneumoniae y E. coli . </li></ul><ul><li>Logran curaciones en un 84% de los casos (se detiene la supuración y cierre de hdas y fístulas . </li></ul><ul><li>Los fagos se administraron por vía oral previo tratamiento de los pacientes con antiácidos y gelatina para proteger a los fagos de la acidez gástrica y posterior comprobación de que los fagos usados llegaban al torrente sanguíneo. Más recientemente, los investigadores polacos han informado que de 1300 casos tratados el número de curaciones, en infecciones producidas por diferentes patógenos, se elevaba al 86% de los casos </li></ul>Results of bacteriophages treatment of supurative bacterial infections in the years 1981-1986 Slopek, S., Weber-Dabrowska, B., Dabrowski, M. and Kucharewicz-Krukowska, A. (1987)., Arch. Immunol. Ther. Exp. 35
  18. 25. Bacteriophage Therapy Rescues Mice Bacteremic from a Clinical Isolate of Vancomycin-Resistant Enterococcus faecium National Institutes of Health, Bethesda, Maryland 20892,1 Exponential Biotherapies, Inc., Pt. Washington, New York 110502 Biswajit Biswas,1,2 Sankar Adhya,1 Paul Washart,1,2 Brian Paul,1 Andrei N. Trostel,2 Bradford Powell,1,2 Richard Carlton,2 and Carl R. Merril1* <ul><li>Enterococcus faecium (VRE)fue usado para inducir bacteremia en ratas mediante inyecc. intraperitoneal (i.p.) de 10-9 CFU. </li></ul><ul><li>La bacteremia resultante fue fatal en 48 h. </li></ul><ul><li>Una dosis i.p. de 3 x 10-8 PFU del fago, administrada 45 min después del aporte bacteriano, fue suficiente para rescatar al 100% de los animales. </li></ul><ul><li>Incluso cuando el tratto fue postergado hasta que los animales estaban moribundos, casi el 50% fueron rescatados con una inyeccion del fago por vía i.p. </li></ul>
  19. 26. Phage lytic enzymes as therapy for antibiotic-resistant Streptococcus pneumoniae infection in a murine sepsis model Isabel Jado1, Rubens López2, , Ernesto García2, Asunción Fenoll1, Julio Casal1 and Pedro García2 on behalf of the Spanish Pneumococcal Infection Study Network <ul><li>Phage-coded lysins Cpl-1 vs Streptococcus pneumoniae </li></ul><ul><li>Animales infectados con 5 x 10-7 UFC de Streptococcus pneumoniae murieron dentro de 72 horas, mientras que una sola inyección intraperitoneal Cpl-1 o Pal (200 µg; U 1100) administrados 1 h después de la inyección bacteriana fue suficiente para proteger efectivamente a los ratones (P < 0,0001). </li></ul><ul><li>La bacteremia en ratones sin protección llegó a cuenta de colonias > 10-7 UFC/mL, mientras que el número de media de colonias en los animales protegidos fue < 10-6 UFC/mL en la primeras 2 horas y finalmente pasó a ser indetectable. Curiosamente, se observó un efecto sinérgico in vivo con el uso combinado de 2,5 µg de Cpl-1 y Pal. </li></ul><ul><li>Journal of Antimicrobial Chemotherapy (2003) 52 , 967-973 © 2003 The British Society for Antimicrobial Chemotherapy </li></ul>
  20. 27. In Vitro and In Vivo Bacteriolytic Activities of Escherichia coli Phages: Implications for Phage Therapy Sandra Chibani-Chennoufi,1 Josette Sidoti,1 Anne Bruttin,1 Elizabeth Kutter,2 Shafiq Sarker,3 and Harald Brüssow1* Antimicrobial Agents and Chemotherapy, July 2004, p. 2558-2569, Vol. 48, No. 7 <ul><li>CuatroT4-like coliphages con amplio espectro de serotipos y huespedes para Escherichia coli productora de diarrea se aislaron de fecas de diarrea pediatrica y de aguas servidas . </li></ul><ul><li>Los cuatro fagos aislados mostraron excelente paso a sangre desde intestino al ser administrados con agua de bebida. </li></ul><ul><li>Fagos viables fueron recuperado de las heces en cantidades dosis dependiente. </li></ul><ul><li>En ratas convencionales, la administración oral de fagos se mantuvo restringida al lumen intestinal como era lo que se esperaba para un fago no invasor, no se detectaron cambios en la mucosa intestinal de los animales expuestos al fago respecto a los controles. </li></ul><ul><li>Las cepas de E. coli resistentes a ampicilina introducidas a estas ratas fueron eficientemente lisadas in vivo por los fagos adicionados al agua de beber- por otra parte colonias testeadas in vitro como resistentes a ese fago no fueron lisadas. </li></ul><ul><li>Se consigna además que las E. coli de la flora normal de del intestino fue mínimamente afectada por la aplicación oral del fago a pesar del hecho de haber sido susceptibles in vitro lo que hace suponer la existencia de algún factor físico o fisiológico de protección de la flora residente intestinal a la infección de fagos. </li></ul>
  21. 28. Therapy of Experimental Pseudomonas Infections with a Nonreplicating Genetically Modified Phage Steven Hagens,1, André Habel,2 Uwe von Ahsen,2 Alexander von Gabain,2 and Udo Bläsi1* <ul><li>La terapia fágica de infecciones bacterianas ha recibido una renovada atención debido a la creciente prevalencia de patógenos resistentes a los antibióticos. </li></ul><ul><li>Un efecto secundario de muchos antibióticos, así como de la terapia fágica con Fago lítico es la versión de los componentes de la pared celular, por ejemplo, endotoxinas de bacterias, que median los aspectos patológicos generales de septicemia. </li></ul><ul><li>Hemos explorado una estrategia alternativa mediante el uso de transgénicos Fago nonreplicante, nonlitico para combatir infecciones experimentales a Pseudomonas aeruginosa. </li></ul><ul><li>Esto representa el Pf3 variante (Pf3R) nonreplicative y concomitantemente impidió la liberación de proteinas y toxinas de la célula blanco al medio. </li></ul><ul><li>Antimicrobial Agents and Chemotherapy, October 2004, p. 3817-3822, Vol. 48, No. 10 </li></ul>
  22. 29. El fago Pf3R eficientemente mata a su huesped de tipo silvestre in vitro, y la liberación de endotoxinas fue reducido al mínimo. En el tratamiento de infecciones por P. aeruginosa en ratones con Pf3R o con una replicación Fago lítico a las tasas de supervivencia comparables al target con una dosis letal mínima de 3. Sin embargo, la tasa de supervivencia después del tratamiento de Fago con Pf3R fue significativamente mayor que con el fago lítico con una dosis letal mínima de 5. Esta tasa de supervivencia mayor correlación con una menor respuesta inflamatoria por tratamiento de Pf3R respecto a con el fago lítico. Por lo tanto, este estudio sugiere que la tasa de supervivencia mayor de ratones tratados con Pf3R puede causar liberación de endotoxinas reducida. Así, el uso de un fago nonreplicating modificado para la entrega de genes que codifican las proteínas tóxicas para las bacterias patógenas puede abrir una nueva vía en la terapia antimicrobiana. Antimicrobial Agents and Chemotherapy, October 2004, p. 3817-3822, Vol. 48, No. 10
  23. 30. Coevolution of Bacteriophage PP01 and Escherichia coli O157:H7 in Continuous Culture Katsunori Mizoguchi, Masatomo Morita, Curt R. Fischer, Masatoshi Yoichi, Yasunori Tanji,* and Hajime Unno Department of Bioengineering, Tokyo Institute of Technology, Midori-ku, Yokohama 226-8501, Japan <ul><li>La interacción entre la Escherichia coli O157: H7 y su bacteriófago específico PP01 fue investigada en cultivo continuo. Tras la adición de bacteriófago PP01 se observan, lisis celular de e. coli O157: H7 en órdenes de magnitud superior a 4 a una velocidad de dilución de 0.876 h-1 y 3 órdenes de magnitud a una menor tasa de dilución (0.327 h-1). </li></ul><ul><li>Sin embargo, la aparición de una serie de e. coli resistentes a Fago aislados, que mostró una baja respuesta al bacteriófago PP01, llevó a un aumento en la concentración de células en el cultivo. </li></ul><ul><li>Se compararon la forma de Colonia, expresión de proteínas de membrana externa y producción de Lipopolisacárido de cada mutante de escape. </li></ul><ul><li>La interrupción en la producción de proteínas OmpC de membrana externa y modificación de la composición de Lipopolisacárido permitió a la E. coli O157: H7 escaparde la inefeción por PP01. </li></ul><ul><li>Uno de los mutantes de escape de e. coli O157: H7, que formó una colonia mucoide (Mu) en agar Luria Bertani apareció postincubation de 56 hrs a una velocidad de dilución de 0.867 h-1 y persistió hasta el final del experimento (200 h). Las células mutantes Mu podían coexistir con bacteriófago PP01 en cultivos conjuntos. </li></ul><ul><li>Las concentraciones de las células de Mu y bacteriófago PP01 fueron aumentado juntos. La aparición de un Fago mutante, que mostraba a un rango de penetración diferente los mutantes de escape O157: H7 de tipo silvestre PP01, empezó a ser detectada en el cultivo. </li></ul><ul><li>Así, la coevolución de Fago y e. coli O157: H7 se manifestó como una carrera armamentistica mutua en el cultivo continuo manteniendo poblaciones estables. </li></ul><ul><li>Applied and Environmental Microbiology, January 2003, p. 170-176, Vol. 69, No. 1 </li></ul>
  24. 31. Treatment of post-burns bacterial infections by bacteriophages, specifically ubiquitous Pseudomonas spp. notoriously resistant to antibiotics. Ahmad SI . Department of Life Sciences, Nottingham Trent University, Nottingham, England. Shamim.ahmad@ntu.ac.uk <ul><li>La infección por bacterias multiresistentes aumenta la complejidad al problema del gran quemado. </li></ul><ul><li>Como una alternativa al tratamiento de las infecciones bacterianas por antibióticos, los bacteriófagos han estado en uso en ciertas partes del mundo, como en Tbilisi en Georgia y en Polonia, y este enfoque terapeútico etá siendo ahora más ampliamente reconocido. </li></ul><ul><li>Resultados han demostrado que la terapia fágica tiene un éxito del 80% contra infecciones Enterococcus y hasta 90% contra Staphylococcus aureus, Pseudomonas aeruginosa, Escherichia coli y Klebsiella pneumoniae. </li></ul><ul><li>Los Bacteriófagos pueden utilizarse con eficacia para el tratamiento de las infecciones en quemaduras especialmente a patógenos oportunistas ubicuos, Pseudomonas spp., conocida por ser muy resistente a una gran variedad de antibióticos. </li></ul>
  25. 32. Use of bacteriophage in the treatment of experimental animal bacteremia from imipenem-resistant Pseudomonas aeruginosa. Wang J , Hu B , Xu M , Yan Q , Liu S , Zhu X , Sun Z , Reed E , Ding L , Gong J , Li QQ , Hu J . Department of Immunology, Tongji Medical College, Wuhan, P.R. China. <ul><li>Encontramos que las inyecciones intraperitoneal (i.p.) de una cepa de IMPR-Pa (3 x 10 CFU) causaba bacteremia y todos ratones murieron dentro de 24 horas. </li></ul><ul><li>Una única inoculación i.p. de la CEPA Fago (MOI > = 0.01) hasta 60 minutos después de la injuria bacteriana fue suficiente para rescatar el 100% de los animales. </li></ul><ul><li>Este efecto de salvamento coincidió con la rápida aparición de ØA392 dos horas después de la inyección i.p que se mantuvo en niveles mucho más altos de hasta 48 horas hasta que las bacterias se erradicaron. </li></ul><ul><li>Sin embargo, las tasas de supervivencia de los ratones cayó a aprox- el 50% y 20% cuando la misma dosis de Fago fue administrado en los minutos 180 y 360, respectivamente, después de las inyecciones IMPR-Pa. </li></ul><ul><li>Además, nos demostró que la capacidad de este Fago para rescatar animales bacteremicos fue debido a las capacidades funcionales del fago y no un efecto inmune no específico, por cuanto la protección se produjo sólo en animales inoculados con cepas específicas de fago a bacterias virulentas. </li></ul><ul><li>Cuando se utilizaron los fagos inactivado por el calor, la tasa de supervivencia de los ratones infectados se redujo drásticamente al 20% o inferior. </li></ul><ul><li>Int J Mol Med. 2006 Feb;17(2):309-17 r. </li></ul>
  26. 33. International Journal of Medical Microbiology 296 (2006) 5–14 REVIEW Phage therapy: Facts and fiction Mikael Skurnik(a), Eckhard Strauch(b) a)Department of Bacteriology and Immunology, Haartman Institute, University of Helsinki, P.O. Box 21, FIN-00014, and Helsinki University Central Hospital Laboratory Diagnostics, Helsinki, Finland b)Federal Institute for Risk Assessment, Berlin, Germany Received 15 April 2005; received in revised form 5 September 2005; accepted 12 September 2005
  27. 34. Conclusiones Basado en los ejemplos presentados aquí, el uso de bacteriófagos para controlar infecciones bacterianas parece ser la nueva promesa terapéutica. El aumento en todo el mundo de las bacterias patógenas resistentes a los antibióticos hace un imperativo aprovechar estrategias alternativas para combatir esta amenaza. El uso terapéutico de bacteriófagos - quizás en combinación con antibióticos- puede resultar un enfoque valioso. Sin embargo, también es evidente que el uso seguro y controlado de la terapia fágica requerirá información detallada sobre las propiedades y el comportamiento del sistema específico phage–bacterium, in vitro e in vivo sobre todo. La susceptibilidad in vivo de bacterias patógenas a bacteriófagos es todavía en gran parte poco comprendida.
  28. 35. Muy recientemente se han reiniciado algunos experimentos a pequeña escala que implican a países europeos, que incluyen análisis de estabilidad, pirogenicidad, esterilidad y citotoxicidad. En 2009 una compañía inglesa realizó un ensayo clínico para tratar la otitis crónica mediante terapia con fagos. Este ensayo produjo resultados interesantes: la eliminación de los fagos de forma natural cuando las bacterias fueron eliminadas, la baja dosis empleada (2,4 ng en una sola dosis) y la duración de los efectos de esta única dosis (varias semanas). Algunos de los casos previamente no tratables se curaron completamente. Los humanos se ven constantemente expuestos a altos niveles de bacteriófagos a través de los alimentos y del agua sin sufrir efectos adversos.
  29. 36. Como obtenerlos ? <ul><li>Cada tipo de bacteria tiene sus propios fagos, que pueden aislarse dondequiera que crece la bacteria </li></ul><ul><li>--de aguas residuales, heces, suelo, profundidades oceánicas incluso y el proceso de aislamiento es fácil. </li></ul><ul><li>Sólo es necesario que la muestra se asiente en un caldo de nutrientes adecuado, separando la parte líquida y haciéndola pasar a través de un filtro con poros tan pequeños que las bacterias no pueden filtrar a través de él. Luego mezclarlo (en varias diluciones diferentes) con un cultivo de la bacteria en cuestión. </li></ul><ul><li>Difundir unas gotas en un medio nutritivo adecuado que se haga firme con agar. </li></ul>
  30. 37. Como obtenerlos ? <ul><li>Al día siguiente, se ve una densa cubierta de bacterias con halos claras redondos, llamados placas. </li></ul><ul><li>Cada placa contiene millones de Fago, todos descendientes de un fago que fue allí inmovilizados en el agar. </li></ul><ul><li>Uno puede meter un palillo en una de estas placas, transferir a un cultivo fresco de las bacterias en medio líquido y crecer un material homogéneo de descendientes de ese particular Fago </li></ul>
  31. 39. PREPARACIONES COMERCIALES DISPONIBLES
  32. 40. Bacteriophage Companies: There are about 11 US and international biotechnology companies identified currently by Viridax as working in the field of bacteriophage technology and products, plus a number of academic investigators.
  33. 42. Biochimpharm - Eliava Institute, Tbilisi, Republic of Georgia (www.biochimpharm.ge). Biochimpharm was formed within the Eliava Institute as a business operation and is licensed to produce bacteriophage for the treatment of dysentery and other infections. Biocontrol Limited and Biocontrol International Inc . - Nottingham, England and Richmond VA (www.biocontrol-ltd.com). Biocontrol's lead bacteriophage-based product seeks to control Pseudomonas aeruginosa infections in cystic fibrosis patients and antibiotic-resistant ear infections. Biophage Inc. - Montreal, Canada (www.biophage.com). Biophage exploits new platform technologies in the health industry, with focus on cancer, infectious diseases, inflammation and immune modulation. Biopharm Pharmaceuticals - Tbilisi, Georgia (biopharm@got.ge). Biopharm acquired the phage production plant of the Eliava Institute. They make vitamins, various biomedical reagents, probiotics, and about 20 liters a month of phage products for local use.
  34. 43. GangaGen Biotechnologies Ltd . , Bangalore, India; GangaGen, Inc., Palo Alto, CA, GangaGen Life Sciences Inc., Ottawa, Canada (www.gangagen.com). GangaGen emphasizes the diagnosis and treatment of nosocomial infections, secondary infections and topical infections. Immunopreparat Research Productive Association - Ufa, Bashkortostan, Russian Federation. Immunopreparat is a pharmaceutical company in Ufa, Russia. The Company's subsidiary, Biophag, currently manufactures two complex phage preparations targeting various bacterial pathogens. Intralytix, Inc. - Baltimore, MD (www.intralytix.com). Intralytics is a biotechnology company focused on the production and marketing of products using bacteriophage to control bacterial pathogens in environmental, food processing and medical settings. They are also developing a product that relies on a complex combination of bacteriophage targeted for the treatment of wound infections that include Staphylococcus aureus and other bacterial pathogens.
  35. 44. Biopharm Pharmaceuticals manufactures vitamins, biomedical reagents, probiotics and phages products. The company is based in Tbilisi, Georgia Special Phage Services Pty Ltd (SPS) is an emerging biopharmaceutical company with a pipeline of innovative antibacterials addressing the US$24 Bn antibiotic resistance market. SPH products target bacterial infections caused by “superbugs” such as MRSA (“Golden Staph”) or Pseudomonas aeruginosa. Special Phage Services Pty Ltd A.B.N. 51 102 575 511 PO Box 421 Brookvale NSW 2100 Australia Phone: + 61 (0) 2 9905 7634 + 61 (0) 2 9905 7634 Fax: + 61 (0) 2 9905 7635
  36. 45. Novolytics Limited - Warwick, Coventry, UK (www.novolytics.co.uk). Novolytics was formed in 2002 out of the University of Warwick, Coventry, UK, to exploit the use of bacteriophages to combat bacterial infections, initially antibiotic-resistant Staph infections. Phage Biotech, Ltd. - Tel Aviv, Israel (www.phage-biotech.com). Phage Biotech focuses on the development, production and application of lytic bacteriophage technology toward an array of clinical, veterinary, agricultural, industrial and ecologic applications. Phage International, Inc. - Los Altos, CA (www.phageinternational.com). Phage International was formed in July of 2004. Their goal is to become a primary marketer of bacteriophage therapies in the western world. They collaborate with the Eliava Institute, Tbilisi, Republic of Georgia. Special Phage Services Pty Ltd. - Brookvale, NSW, Australia (www.specialphageservices.com.au). Special Phage Services was established to develop bacteriophage as alternatives to antibiotics. The Company has a license with a Georgian-based company for phage technology and strains.
  37. 46. Available Phage Treatments <ul><li>Staphylococcus bacteriófago </li></ul><ul><li>(monophage) </li></ul><ul><li>Suprime la flora bacteriana, resistente a antibióticos </li></ul><ul><li>Profilaxis y tratamiento de todo tipo de enfermedades purulentas: </li></ul><ul><li>· Infecciones de la piel (forúnculos, carbúnculos, abscesos, hidradenitis, profundamente infiltrado y sycosis abscessesing) </li></ul><ul><li>· Heridas purulenta, pleurisias, mastitis, colecistitis, osteomielitis, flegmon </li></ul><ul><li>· Cavidad bucal (estomatitis, gingivitis) </li></ul><ul><li>· Conjuntivitis </li></ul><ul><li>· Infeccione ORL laringitis, rinitis, Traqueitis </li></ul><ul><li>· Práctica ginecológica </li></ul><ul><li>· Operaciones del sistema digestivo </li></ul>
  38. 47. <ul><li>Coli-Proteus Bacteriophage (monophage) </li></ul><ul><li>Suprime Coli-Proteus, resistente a antibióticos </li></ul><ul><li>Profilaxis y tratamiento de todo tipo de enfermedades purulenta: </li></ul><ul><li>piel heridas purulenta de infecciones (forúnculos, carbúnculos, abscesos, hidradenitis, sicosis </li></ul><ul><li>Infecciones profundas infiltrantes y abscedantes </li></ul><ul><li>Empiemas, mastitis, colecistitis, osteomielitis, </li></ul><ul><li>Enfermedades de la cavidad de boca (estomatitis, gingivitis) </li></ul><ul><li>Conjuntivitis, laringitis, rinitis, </li></ul><ul><li>Práctica ginecológica </li></ul><ul><li>Operaciones intestinales </li></ul>
  39. 48. Intesti Bacteriophage (cocktail) <ul><li>Suppress bacterial flora, resistant to antibiotic </li></ul><ul><li>Shigellas (Flexner, Zonne, Newcastle), </li></ul><ul><li>Salmonellae (Paratyphus A, Paratyphus B, Typhimurium, Enteritidus, Choleraesuis, Oranienburg), </li></ul><ul><li>Enteropathogenic serotypes of Escherichia coli (10 types), </li></ul><ul><li>Proteus, Enterococcus, Staphylococcus, Pseudomonas Aerugynosis phagesIs intended for the treatment of intestine infections. </li></ul><ul><li>The remedy is used per os, or given as an enema for treatment of </li></ul><ul><li>Dyspepsia </li></ul><ul><li>Colitis </li></ul><ul><li>Enterocolitis </li></ul><ul><li>Dysentery </li></ul><ul><li>Salmonellas </li></ul>
  40. 49. Pyo Bacteriophage (cocktail) <ul><li>Suppress pathogenic bacterial flora, resistant to antibiotic </li></ul><ul><li>Staphylococcus phage, </li></ul><ul><li>Streptococcus, </li></ul><ul><li>Pseudomonas Aerugynosis (Bacillus pyocyaneus), </li></ul><ul><li>Proteus (mirabilis y vulgaris ) phages </li></ul><ul><li>Prophylaxis and Treatment of the following infections caused by Staphylococcus , Streptococcus, Pseudomonas Aerugynosis (Bacillus pyocyaneus), Protea (of mirabilis and vulgaris types): </li></ul><ul><li>· Skin infection (furuncles, carbuncles, hidradenitis, abscesses, deeply infiltrated and abscessing sycosis) </li></ul><ul><li>· Purulent wounds, pleurisies, mastitis, etc. </li></ul><ul><li>· Quinsy </li></ul><ul><li>· Freshly infected wounds </li></ul><ul><li>· Operations on abnormal and thoracic cavities </li></ul><ul><li>· Outdoor and occupational injuries </li></ul><ul><li>· Burns </li></ul>
  41. 50. SES Phage (cocktail) <ul><li>Suppress pathogenic bacterial flora, resistant to antibiotic </li></ul><ul><li>Staphylococcus phage,  </li></ul><ul><li>E.coli phage </li></ul><ul><li>Streptococcus phage, </li></ul><ul><li>Prophylaxis and treatment of diseases caused by Staphylococcus, Streptococcus and E.coli: </li></ul><ul><li>· Skin purulent infection(furuncles, carbuncles, abscesses, hidradenitis, deeply infiltrated and abscessing sycosis) </li></ul><ul><li>· Purulent wounds, pleurisies, mastitis, cystitis, cholecystitis etc. </li></ul><ul><li>· Burns </li></ul><ul><li>· Visceral organs diseases </li></ul><ul><li>· Disbacteriosis treatment and the prophylaxis </li></ul><ul><li>· Enterocolitis </li></ul><ul><li>· Urogenital system infections </li></ul>
  42. 51. EncoPhagum (cocktail) <ul><li>Suppress pathogenic bacterial flora, resistant to antibiotic </li></ul><ul><li>Salmonellae (Paratyphus A, Paratyphus B, Typhimurium, Enteritidus, Choleraesuis, Oranienburg,Dublin, Anatum), </li></ul><ul><li>Shigellas (Flexner, Zonne), </li></ul><ul><li>Enterepathogenic serotypes of Escherichia coli (10 types), </li></ul><ul><li>Staphylococcus (3 types) phages </li></ul><ul><li>Treatment of: </li></ul><ul><li>Intestine infections </li></ul><ul><li>Dyspepsia </li></ul><ul><li>Colitis </li></ul><ul><li>Enterocolitis </li></ul>
  43. 52. Fersisi Phage (cocktail) <ul><li>Suppress pathogenic bacterial flora, resistant to antibiotic </li></ul><ul><li>Staphylococcus phage (3 types) </li></ul><ul><li>Streptococcus phage (4 types) </li></ul><ul><li>Treat skin infection (furuncles, carbuncles, abscesses, hidradenitis, deeply infiltrated and abscessesing sycosis) </li></ul><ul><li>Visceral organs diseases </li></ul><ul><li>Disbacterios treatment and the prophylaxis </li></ul><ul><li>Pus complicated wounds, pleurisies, mastitis, tendovaginitis, urogenitis, cystitis, cholecystitis etc </li></ul><ul><li>Burns </li></ul>
  44. 53. <ul><li>EnteroBacterioPhage (cocktail) </li></ul><ul><li>Coli-Proteus, Salmonellae, Shigellas, Yersinia Enterocolitica phages </li></ul><ul><li>Treat intestine infections caused by: </li></ul><ul><li>Dysentery </li></ul><ul><li>Salmonellas </li></ul><ul><li>Dyspepsia </li></ul><ul><li>Coli infections </li></ul><ul><li>Enterocolitis </li></ul><ul><li>Klepsiela </li></ul><ul><li>The remedy is used per os, or given as an enema. </li></ul><ul><li>SPS bacteriophage (cocktail) </li></ul><ul><li>Staphylococcus phage, Streptococcus phage, Pseudomonas phage </li></ul><ul><li>Prophylaxis and treatment of purulent diseases: </li></ul><ul><li>· Dental diseases </li></ul><ul><li>· Gynecological diseases </li></ul><ul><li>· Mouth cavity diseases (stomatitis, gingivitis) </li></ul>
  45. 54. Mikolysis (cocktail) <ul><li>Mezcla de phagolysate filtrados y drogas anti-micoticas: </li></ul><ul><li>Fago Staphylococcus, Pseudomonas au., Proteus, Enterococcus, </li></ul><ul><li>Nistatin, Levorin, Nizoral, Clotrimazol, Diclocan. </li></ul><ul><li>Profilaxis y tratamiento de todo tipo de enfermedades purulentas e infecciones por cándidas: </li></ul><ul><li>· Dermatología práctica </li></ul><ul><li>· Heridas purulentas </li></ul><ul><li>· Patologia infecciosa de la Boca </li></ul><ul><li>· Quemados </li></ul><ul><li>· Práctica ginecológica </li></ul><ul><li>· Órganos internos infecciones </li></ul><ul><li>· Abscesos </li></ul><ul><li>· Pleurisies </li></ul><ul><li>· Peritonitis </li></ul>
  46. 55. Streptococcus Bacteriophage (monophage) <ul><li>Suppress Streptococcus, resistant to antibiotic </li></ul><ul><li>Prophylaxis and treatment of all types of purulent diseases: </li></ul><ul><li>Skin infections (furuncles, carbuncles, abscesses, hidradenitis, deeply infiltrated and abscessesing sycosis) </li></ul><ul><li>Pus complicated wounds, pleurisies, mastitis, cholecystitis, osteomielitis, plegmon </li></ul><ul><li>Mouth cavity diseases (stomatitis, gingivitis) </li></ul><ul><li>Conjunctivitis </li></ul><ul><li>Quinsy, laryngitis, rhinitis, tracheitis </li></ul><ul><li>Secondary infection in case of burns </li></ul><ul><li>Gynecological practice </li></ul><ul><li>During operations on intestines </li></ul>
  47. 56. Intralytix ( Maryland, USA) <ul><li>Ecoshield contra Escherichia coli O157:H7 </li></ul><ul><li>Salmshield contra Salmonella </li></ul><ul><li>ShigActive contra Shigella </li></ul><ul><li>SAP 100 contra Staphylococcus aureus, incluyendo a los meticilina resistentes, y vancomicina resistentes. </li></ul><ul><li>ABPP-100 contra Acinetobacter baumannii </li></ul>
  48. 57. POR QUÉ USAR FAGOS? <ul><li>Son capaces de replicarse y desaparecer espontáneamente, ya que se multiplican sólo mientras las bacterias sensibles están presentes y luego gradualmente se eliminan del individuo y el medio ambiente. </li></ul>
  49. 58. POR QUÉ USAR FAGOS? <ul><li>Son capaces de replicarse y desaparecer espontáneamente, ya que se multiplican sólo mientras las bacterias sensibles están presentes y luego gradualmente se eliminan del individuo y el medio ambiente. </li></ul><ul><li>Pueden orientarse mucho más específicamente que mayoría de los antibióticos para la bacteria problema específica, causando menos daños al equilibrio microbiano normal en el cuerpo. </li></ul>
  50. 59. POR QUÉ USAR FAGOS? <ul><li>Son capaces de replicarse y desaparecer espontáneamente, ya que se multiplican sólo mientras las bacterias sensibles están presentes y luego gradualmente se eliminan del individuo y el medio ambiente. </li></ul><ul><li>Pueden orientarse mucho más específicamente que mayoría de los antibióticos para la bacteria problema específica, causando menos daños al equilibrio microbiano normal en el cuerpo. </li></ul><ul><li>Los Fagos pueden orientarse a menudo a los receptores de la superficie bacteriana que participan en la patogenia, por lo que cualquier mutantes resistente le atenúan virulencia. </li></ul>
  51. 60. POR QUÉ USAR FAGOS? <ul><li>Son capaces de replicarse y desaparecer espontáneamente, ya que se multiplican sólo mientras las bacterias sensibles están presentes y luego gradualmente se eliminan del individuo y el medio ambiente. </li></ul><ul><li>Pueden orientarse mucho más específicamente que mayoría de los antibióticos para la bacteria problema específica, causando menos daños al equilibrio microbiano normal en el cuerpo. </li></ul><ul><li>Los Fagos pueden orientarse a menudo a los receptores de la superficie bacteriana que participan en la patogenia, por lo que cualquier mutantes resistente le atenúan virulencia. </li></ul><ul><li>Se han reportado pocos efectos secundarios de la terapia fágica. </li></ul>
  52. 61. POR QUÉ USAR FAGOS? <ul><li>Son capaces de replicarse y desaparecer espontáneamente, ya que se multiplican sólo mientras las bacterias sensibles están presentes y luego gradualmente se eliminan del individuo y el medio ambiente. </li></ul><ul><li>Pueden orientarse mucho más específicamente que mayoría de los antibióticos para la bacteria problema específica, causando menos daños al equilibrio microbiano normal en el cuerpo. </li></ul><ul><li>Los Fagos pueden orientarse a menudo a los receptores de la superficie bacteriana que participan en la patogenia, por lo que cualquier mutantes resistente le atenúan virulencia. </li></ul><ul><li>Se han reportado pocos efectos secundarios de la terapia fágica. </li></ul><ul><li>La terapia fágica sería especialmente útil para las personas con alergias a los antibióticos. </li></ul>
  53. 62. POR QUÉ USAR FAGOS? <ul><li>Son capaces de replicarse y desaparecer espontáneamente, ya que se multiplican sólo mientras las bacterias sensibles están presentes y luego gradualmente se eliminan del individuo y el medio ambiente. </li></ul><ul><li>Pueden orientarse mucho más específicamente que mayoría de los antibióticos para la bacteria problema específica, causando menos daños al equilibrio microbiano normal en el cuerpo. </li></ul><ul><li>Los Fagos pueden orientarse a menudo a los receptores de la superficie bacteriana que participan en la patogenia, por lo que cualquier mutantes resistente le atenúan virulencia. </li></ul><ul><li>Se han reportado pocos efectos secundarios de la terapia fágica. </li></ul><ul><li>La terapia fágica sería especialmente útil para las personas con alergias a los antibióticos. </li></ul><ul><li>Fagos adecuadamente seleccionados se pueden fácilmente utilizar como profilaxis para ayudar a prevenir la enfermedad bacteriana en personas o animales en tiempos de exposición, o para higienizar hospitales y ayudar a proteger contra infecciones nosocomiales. </li></ul>
  54. 63. POR QUÉ USAR FAGOS? <ul><li>Son capaces de replicarse y desaparecer espontáneamente, ya que se multiplican sólo mientras las bacterias sensibles están presentes y luego gradualmente se eliminan del individuo y el medio ambiente. </li></ul><ul><li>Pueden orientarse mucho más específicamente que mayoría de los antibióticos para la bacteria problema específica, causando menos daños al equilibrio microbiano normal en el cuerpo. </li></ul><ul><li>Los Fagos pueden orientarse a menudo a los receptores de la superficie bacteriana que participan en la patogenia, por lo que cualquier mutantes resistente le atenúan virulencia. </li></ul><ul><li>Se han reportado pocos efectos secundarios de la terapia fágica. </li></ul><ul><li>La terapia fágica sería especialmente útil para las personas con alergias a los antibióticos. </li></ul><ul><li>Fagos adecuadamente seleccionados se pueden fácilmente utilizar como profilaxis para ayudar a prevenir la enfermedad bacteriana en personas o animales en tiempos de exposición, o para higienizar hospitales y ayudar a proteger contra infecciones nosocomiales. </li></ul><ul><li>Especialmente en sus aplicaciones externas, los fagos pueden ser preparados bastante barata y localmente, facilitando sus aplicaciones potenciales a poblaciones marginadas. </li></ul>
  55. 64. POR QUÉ USAR FAGOS? <ul><li>Son capaces de replicarse y desaparecer espontáneamente, ya que se multiplican sólo mientras las bacterias sensibles están presentes y luego gradualmente se eliminan del individuo y el medio ambiente. </li></ul><ul><li>Pueden orientarse mucho más específicamente que mayoría de los antibióticos para la bacteria problema específica, causando menos daños al equilibrio microbiano normal en el cuerpo. </li></ul><ul><li>Los Fagos pueden orientarse a menudo a los receptores de la superficie bacteriana que participan en la patogenia, por lo que cualquier mutantes resistente le atenúan virulencia. </li></ul><ul><li>Se han reportado pocos efectos secundarios de la terapia fágica. </li></ul><ul><li>La terapia fágica sería especialmente útil para las personas con alergias a los antibióticos. </li></ul><ul><li>Fagos adecuadamente seleccionados se pueden fácilmente utilizar como profilaxis para ayudar a prevenir la enfermedad bacteriana en personas o animales en tiempos de exposición, o para higienizar hospitales y ayudar a proteger contra infecciones nosocomiales. </li></ul><ul><li>Especialmente en sus aplicaciones externas, los fagos pueden ser preparados bastante barata y localmente, facilitando sus aplicaciones potenciales a poblaciones marginadas. </li></ul><ul><li>Los Fago puede utilizarse independientemente o en combinación con otros antibióticos para ayudar a reducir el desarrollo de resistencia bacteriana </li></ul>
  56. 66. Entonces, por qué no se conocen y usan en occidente?
  57. 67. Entonces, por qué no se conocen y usan en occidente? <ul><li>Su uso choca con la regulación actual, que considera a los fagos en el mismo grupo de agentes terapéuticos que los antibióticos. Ello da base a la gran oposición que han liderado los productores de antibióticos. </li></ul><ul><li>En este sentido, se argumenta que una solución sería el cambio de regulación de los fagos de “fármacos” a “preparados biológicos”. </li></ul><ul><li>En cualquier caso, el mayor reto para la expansión de la terapia con fagos pasa por la realización de ensayos clínicos a gran escala de acuerdo con las principales agencias reguladoras europeas y estadounidenses. </li></ul>
  58. 68. Es sólo otro ejemplo de como la industria farmacéutica maneja la salud mundial….
  59. 70. FIN ?

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