Fibrosis renal

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Conferencia en el XVII Congreso Nacional de Medicina Interna

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Fibrosis renal

  1. 1. • La ERC se caracteriza por Glomeruloesclerosis, infiltración intersticial de leucocitos, atrofia tubular y fibrosis Tubulointersticial• Glomeruloesclerosis está asociado con pérdida de podocitos con o sin inflamación ó componentes proliferativos• Compromiso Tubulointersticial siempre esta relacionado con inflamación estéril Kidney International (2008) 74: 860-66
  2. 2. Adv Chronic Kidney Dis (2012) ;19(2):93-100
  3. 3. • En el riñón las causas de la injuria pueden ser: - Reacción inmunológica (celulas o complejos inmunes) - Depravación de Oxigeno (hipoxia local o isquemia) - Agentes químicos (drogas o sustancias endógenas) - Defectos genéticos Kidney International (2008) 74: 860-66
  4. 4. Kidney International (2008) 74: 860-66
  5. 5. • Una vez producida la injuria, la progresión depende de factores intrínsecos y extrínsecos J Am Soc Nephrol (2006) 17: 2964- 66
  6. 6. Aunque existen principios básicos aparentemente generales, losmecanismos fisiopatológicos varían de acuerdo a la causa de ERC
  7. 7. Nefropatía Hipertensiva Nefropatía Diabética Pharmacology & Therapeutic (2010) 128: 61-81
  8. 8. Nefropatía por perdida de masa Nefropatía por UPO renal Pharmacology & Therapeutic (2010) 128: 61-81
  9. 9. En la práctica clínica el daño renal es generalmente multifactorial Kidney International (2006) 70: 1694-1705
  10. 10. Si la injuria es persistente seperpetua el daño histológico ya que el riñón tiene mecanismos de regeneración renal
  11. 11. Regeneración Tubular Mecanismos de regeneración en la glomeruloesclerosisJournal of Translational Medicina (2011) 9: 13 Nephrol Dial Transplant (2007) 22: 26 - 30
  12. 12. • No todas las células renales tienen la capacidad de regenerarse: Podocitos (inhibidor de la Kinasa ciclina dependiente)• Si esclerosis es > 50% resultados limitados Kidney International (2007) 72: 1316 - 23
  13. 13. independiente del origen de la injuria, al parecer todas tienen, en mayor o menor medida, el mismo patrón evolutivo
  14. 14. Estos cambios tienen unatraducción histológica multiforme
  15. 15. Modelo general de injuria renal y fibrosis Kidney International (2007) 72: 1316 - 23
  16. 16. Existen diferentes vías celulares identificadas de progresión Injuria Glomerular persistente e HTA glomerular Proteinuria Glomerular masiva Respuesta Inmune y citoquinas Formación de Fibroblastos y Reclutamiento Depósitos de Matriz de Colágeno Fibrosis Intersticial y atrofia tubular Isquemia y cicatrices acelulares
  17. 17. • Historia natural de la ERC incierta en la mayoría de los casos• Líneas de evidencia conflictiva entre estudios animales y humanos• La patogénesis molecular del inicio de NFD es incierta o poco probada• Disfunción tubular piedra base para la NFD inicial Nephrol Clin Prcatic (2011) 118: 407-19
  18. 18. Evolución de nefropatías proteinurias• Nefropatía proteinuria produce HTA capilar, aumento de filtración glomerular y proteinuria• Proteinuria glomerular aumenta ANGII y promueve liberación de mediadores inflamatorios (celulas mono nucleares en el intersticio)• Se remplaza neutrófilos por linfocitos y macrófagos que desencadena rpta inmune: NTI J Bras Nefrol (2011) 33(3): 351 - 64
  19. 19. • La transición mesenquimoepitelial transformará células epiteliales en fibroblastos intersticiales• Los fibroblastos producirán colágeno principalmente en túbulos J Bras Nefrol (2011) 33(3): 351 - 64
  20. 20. Al parecer el compromiso Tubulointersticial es mejorpredictor de progresión de ERC que el glomerular J Am Soc Nephrol (2010) 21: 1819- 34
  21. 21. Fibrosis Tubulointersticial• La fibrosis intersticial empieza con la acumulación en el intersticio de fibroblastos en la forma de miofibroblastos• Su acumulación progresiva es clave Int J Exp Path (2011) 92: 158 - 67
  22. 22. Citoquinas involucradas en la progresión de la ERC Interleucin 1 Interleucina 8 Interleucina 6 Factor de Necrosis Tumoral Factor de Crecimiento Transformante B Proteína Quimotáctica para Monocitos 1 Inhibidor del Activador del Plasminógenos 1 Angiotensina II Factor de crecimiento de Hepatocitos Proteina Morfogenética del Hueso 7 Interferon Gama Factor de Crecimiento parecido a la Insulina Korean J Pediatr (2010) 53(7): 735-40
  23. 23. Células comprometidas en la progresión de la ERC J Bras Nefrol (2011) 33(3): 351 - 64
  24. 24. Efecto de la Inflamación en la progresión de la ERC• Inflamación crónica contribuye a la arterioesclerosis• Aunque hay varios moléculas. El IL6 parece ser la mas importante mediador de fase aguda• El síndrome DIA: Incrementa morbimortalidad Inflammatio & Allergy – Drug Target (2009) 8(5): 379
  25. 25. Efecto de la hipoxia• El incremento de consumo de oxigeno relacionado al aumento de estrés oxidativo• Hipoxia Tubulointersticial: Colágeno 1, Actina de musculo liso alfa, e induce transdiferenciacion mesenquimo epitelial Clin Exp Pharmacol Physio (2011) 38(7): 424 - 30
  26. 26. Factores asociados a inflamación y fibrosis en nefropatías proteinuricas J Am Soc Nephrol (2006) 17: 2974-84
  27. 27. Efecto de la Angiotensina II Int J Exp Path (2011) 92: 158 - 67
  28. 28. SRAA intrarrenal• Activación de SRAA intrarrenal conducen a ERC por diversos mecanismos• Bloqueo del SRAA no retrasa en todos los casos• ¿Estamos bloqueando mal? Am J Nephrology (2010) 31: 541-50
  29. 29. Nefropatía diabética reversible. Lecciones del Transplante de páncreas JNephrol (2012) 25(1) 13-8
  30. 30. Alternativas terapéuticas en el manejo de la fibrosis renal
  31. 31. Balance entre factores fibróticos y antifibróticos Int J Exp Path (2011) 92: 151 - 57
  32. 32. Esquema de las posibles alternativas terapéuticas en ERC J Am Soc Nephrol (2006) 17: 2390-2401
  33. 33. • Estudios que disminuyen la glomeruloesclerosis disminuyendo PAI -1 inhibiendo la ANG Kidney International (2000) 58: 2425-36 J Am Soc Nephrol (2005) 16: 966 - 76• Disminución de la fibrosis Tubulointersticial disminuyendo el factor de crecimiento conectivo tisular J Am Soc Nephrol (2004) 15: 1430- 40
  34. 34. • Disminución de la Nefroangioesclerosis protegiendo el endotelio mediante control del ADMA JNephrol (2010) 23(4) 369- 76• Bloqueo genético de receptores de EGF para inhibir la fibrosis renal J Am Soc Nephrol (2012) 23: 854- 67• Inhibición de receptores de citoquinas y factores de crecimiento con Suramina J Am Soc Nephrol (2011) 22: 1064 - 75
  35. 35. Resumen de las aproximaciones terapéuticas en fibrosis renal Nephrol Dial Transplant (2007) 22: 3391 - 3407
  36. 36. Células de médula ósea y ERC• Células de Medula ósea puede transdiferenciarse en celular tubulares, mesangiales, endotelio glomerular y podocitos• Los estudios se han hecho en escenarios agudos, no crónicos J Am Soc Nephrol (2006) 17: 2390 - 2401
  37. 37. Stem Cell y sus posibilidades en ERC• Stem Cell renal adulto, Stem Cell adulto no renal, Stem Cell embrionario• Controversias en transdiferenciacion in vivo y en escenarios crónicos J Am Soc Nephrol (2006) 17: 2390 - 2401
  38. 38. Los estudios mas difundidos se refieren al bloqueo del SRAA
  39. 39. SRAA esquema actual Mediadores de la fibrosis por ANG IIPeptides (2011) 32(7) 1551-65 Hypertension (2001) 38: 635 - 38
  40. 40. Importancia del Bloqueo de receptores de Aldosterona Potenciales efectos de la Aldosterona• Estudios experimentales en la formación de colágeno y fibrosis demuestran efecto de la Aldosterona en el daño -Desregulación de los receptores de Angiotensina II renal -Potenciación de la respuesta presora de la Angiotensina II -Incremento del flujo de Sodio en las células del• Bloqueo de Aldosterona musculo liso vasculares -Inhibición del consumo de epinefrina en células asociado a IECA/ARA2 del musculo lio vascular y del miocardio reduce proteinuria entre -Participación de la hipertrofia del musculo liso 14 a 50% vascular -Modulación del efecto del ANG II y la expresión del PAI – 1• No esta claro si hay -Estimulación de la síntesis del TGF – b1 -Generación de ROS retraso en progresión de -Promoción de disfunción endotelial ERC Kidney International (2012) 81: 955 - 68 Internal Medicine (2001) 40(7)
  41. 41. • Estudios experimentales evidencian reducción de fibrosis renal en modelos experimentales y algunos modelos humanos• Resultados clínicos han dado resultados conflictivos . ¿Es el fármaco o la disminución de la PA?
  42. 42. Criticas a los estudios que bloquean el SRAA• Muchos RCT son de corta duración• Se enrola pacientes relativamente jóvenes con FR normal o poco alterada• Se incluye oblación con relativas pocas comorbilidades con buena adherencia y que toleran altas dosis de IECA/ARA2• Reno protección mas allá del control de PA no ha sido probado completamente Nephron Clin Pract (2011) 118: 407 - 19
  43. 43. • RCT con marcadores intermedios con dudas en validación interna: proteinuria• RCT con inconsistencias estadísticas (menos TRR y mas mortalidad)• Tasas de descontinuación muy altas (46,5% en RENAAL)• Se excluye pacientes con Creatinina > 2.5 mg/dl Nephron Clin Pract (2011) 118: 407 - 19
  44. 44. • AGT II activa vías genéticas de reparación renal: ¿Lo bloqueamos?• Estudios reducen ESRD pero no mortalidad Nephron Clin Pract (2011) 118: 407 - 19
  45. 45. Quizá el problema sea la formacomo se ha estudiado la fibrosis
  46. 46. Problemas en los estudios sobre fibrosis renal• Modelos en roedores no necesariamente imitan modelos clínicos humanos (se afecta el modelo de injuria renal o el modelo de fibrosis provocado)• Pocas aproximaciones han sido validadas en modelos múltiples• Raramente se inicia el tratamiento al momento de establecerse la fibrosis en modelos experimentales Nephrol Dial Transplant (2007) 22: 3391 - 3407
  47. 47. • Diferentes parámetros y técnicas para evaluar la fibrosis renal• Estudios comparan intervención y no intervención y no intervenciones entre si o combinaciones Nephrol Dial Transplant (2007) 22: 3391 - 3407
  48. 48. Conclusiones• Las injurias persistentes sobrepasan la capacidad de auto regeneración renal• La progresión histológica de la lesión es multifactorial• Terapias experimentales contra las vías profibroticas y estimulando las antifibróticas• Resultados clínicos no concluyentes

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