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FÁRMACOSFÁRMACOS
Dra. Patricia Bento d...
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NANOTECNOLOGIANANOTECNOLOGIA
Nanotecnologia
Química Física
Informática Medicina/FarmáciaEngenharias
Biologia
Nano – prefixo do grego
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DUNCAN, R. Materials Today, v. 8, n. 8 (1), p. 16-17, 2005
Diagnosticar
Tratar
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Liberação de fármacos a uma velocidade e/ou em uma
localização indicada para a necessidade do corpo ou estado da doença
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Liberação TemporalLiberação Temporal
Convencional
Liberação iedal
NivelPlama
Tempo/dosagem administrada
Efeitos adversos...
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Liberação DirecionadaLiberação Direcionada
TUMOR
= Molécula do fármaco
LIBERAÇÃO EXCLUSIVA DO FÁRMACO A TIPOS ESPECÍFICO...
Nanocarreadores para o Tratamento da TuberculoseNanocarreadores para o Tratamento da Tuberculose
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DENDRÍMEROSDENDRÍMEROS
• Dendron – grego – árvore
• Meros – unidades
• Macromoléculas com
arranjo bem definido,
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DENDRÍMEROSDENDRÍMEROS
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PAMAM: POLI (AMIDOAMINA)
DENDRÍMEROSDENDRÍMEROS
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Síntese divergente
(grupos terminais)
Síntese convergente
BOAS, U.; HEEGAARD, P. M. Chem. Soc. R...
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Núcleo G = 0 G = 1
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Síntese convergenteSíntese convergente
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Manose
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Rifampicina
KUMAR, P. V. et al. Journal Drug Targeting, v. 14, n. 8, p. 546-556, 2006.
SISTEMAS DE LIBERAÇÃOSISTEMAS DE LIBERAÇÃO
DendrímerosDendrímeros
• 5ªG – RMP – superfície com manose – receptores de lect...
CICLODEXTRINAS (CD)CICLODEXTRINAS (CD)
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• Oligossacarídeos cíclicos;
• D(+)-glicopiranose unidas por ligações α(1,4);
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Droga hidrofóbica
= Complexo solúvel1 nm
interior
hidrofóbico
Alta solubilidade em H2O
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Complexo Doxorubicina- γCD
Complexo Aspirina-βCD
SISTEMAS DE LIBERAÇÃOSISTEMAS DE LIBERAÇÃO
CiclodextrinasCiclodextrinas
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• Complexos de RMP com β-CD e HPβCD;
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• Nanoesferas e nanocápsulas;
• Década de 1990.
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Schaffazick, S. R.; Guterres, S. S. Química Nova, v. 26, n. 5, 2003.
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Polímeros biodegradáveis e bioadsorvíveis;
Degradação depende de: MM, solubilidade, composição da cadeia, grau de
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SISTEMAS DE LIBERAÇÃOSISTEMAS DE LIBERAÇÃO
Nanopartículas poliméricasNanopartículas poliméricas
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• Poli(etileno glicol) e poli(ácido aspártico) com INH, PZA e RMP;
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• Vesículas microscópicas – uma ou mais bicamadas lipídicas concêntricas;
• Compartimento aquoso i...
LIPOSSOMA
Dupla camada
da membrana Núcleo Ácidos graxos
Área
Lipofílica
Área
Hidrofílica
Fosfolipidio
(molécula)
1960 – Al...
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Exemplos de fosfolipídios utilizados na preparação de lipossomas
Vesículas Multilamelares (MLV – Multilamelar Vesicles): diâmetro varia de 400
a 3500 nm.
Vesículas unilamelares grandes (L...
Características estruturais dos vários tipos de lipossomas
Convencionais: (A) fármaco hidrofílico no interior do lipossoma...
SISTEMAS DE LIBERAÇÃOSISTEMAS DE LIBERAÇÃO
LipossomasLipossomas
• Gentamicina – modelo de camundongo de infecção M. avium;...
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LipossomasLipossomas
• INH e RMP – doses terapêuticas e sub-terapêuticas;
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NANOEMULSÕESNANOEMULSÕES
• Dispersões com gotículas na faixa entre 100 e 300 nm;
• Nanocápsula.;
• Produzido em larga esca...
• Nanoemulsões o/w de RMP com administração IV;
• Sefsol® 218 como fase oleosa, Tween® 80 como surfactante,
• Tween®85 com...
NANOSUSPENSÕESNANOSUSPENSÕES
• Drogas puras estabilizadas com surfactantes;
• Redução das partículas sólidas para a escala...
• 600 e 300 nm;
• Infecção de camundongos por M. avium - IV;
• Estabilidade;
• Comparação com lipossomas – 100 nm – eficác...
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FÁRMACO INCORPORADOFÁRMACO INCORPORADO
☺Maior eficácia terapêutica – liberação progressiva e controlada;
☺Redução da to...
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REFERÊNCIASREFERÊNCIAS
Batista, C. M.; et al. Revista Brasileira de Ciências Farmacêuticas, v. 43, n. 2, 167-179, 2007....
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Aula ministrada na disciplina de Pesquisa de Novos Fármacos contra a Tuberculose

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Aula da Pós-graduação em Biociências e Biotecnologia Aplicadas a Farmácia ministrada na disciplina Pesquisa de Novos Fármacos contra a Tuberculose na Faculdade Ciências Farmacêuticas - UNESP Araraquara

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Aula ministrada na disciplina de Pesquisa de Novos Fármacos contra a Tuberculose

  1. 1. NANOTECNOLOGIA E ANANOTECNOLOGIA E A LIBERAÇÃO CONTROLADA DELIBERAÇÃO CONTROLADA DE FÁRMACOSFÁRMACOS Dra. Patricia Bento da Silva UNIVERSIDADE ESTADUAL PAULISTA Faculdade de Ciências Farmacêuticas de Araraquara Pós-graduação em Biociências e Biotecnologia Aplicadas a Farmácia 1
  2. 2. 2 NANOTECNOLOGIANANOTECNOLOGIA Nanotecnologia Química Física Informática Medicina/FarmáciaEngenharias Biologia
  3. 3. Nano – prefixo do grego NANOTECNOLOGIANANOTECNOLOGIA
  4. 4. 4 NANOTECNOLOGIANANOTECNOLOGIA DUNCAN, R. Materials Today, v. 8, n. 8 (1), p. 16-17, 2005 Diagnosticar Tratar Prevenir
  5. 5. 5 Liberação de fármacos a uma velocidade e/ou em uma localização indicada para a necessidade do corpo ou estado da doença em um período especifico de tempo: – Liberação temporal: controle sobre a velocidade da liberação do fármaco. – Liberação direcionada: controle sobre a localização do fármaco. Liberação Controlada de FármacosLiberação Controlada de Fármacos NANOTECNOLOGIANANOTECNOLOGIA
  6. 6. 6 Liberação TemporalLiberação Temporal Convencional Liberação iedal NivelPlama Tempo/dosagem administrada Efeitos adversos Níveis tóxicos Faixa terapêutica Concentração Min. efetiva Sem efeito
  7. 7. 7 Liberação DirecionadaLiberação Direcionada TUMOR = Molécula do fármaco LIBERAÇÃO EXCLUSIVA DO FÁRMACO A TIPOS ESPECÍFICOS DE CÉLULAS
  8. 8. Nanocarreadores para o Tratamento da TuberculoseNanocarreadores para o Tratamento da Tuberculose 8SOSNIK, A.; et al. Advanced Drug Delivery Reviews, v. 62, p. 547-559, 2010. Micelas Poliméricas Nanopartículas poliméricas Lipossomas Dendrímeros Nanoemulsões O O O O O O O O O O O O O OR OH OR OH OH OH OR HO HO RO HO HO HO OH OHOH OR OH HO HO RO Ciclodextrinas
  9. 9. 9 DENDRÍMEROSDENDRÍMEROS • Dendron – grego – árvore • Meros – unidades • Macromoléculas com arranjo bem definido, bifurcações regulares e arquiteturas tridimensionais.
  10. 10. DENDRÍMEROSDENDRÍMEROS 10 PAMAM: POLI (AMIDOAMINA)
  11. 11. DENDRÍMEROSDENDRÍMEROS 11 Síntese divergente (grupos terminais) Síntese convergente BOAS, U.; HEEGAARD, P. M. Chem. Soc. Rev, v. 33, p. 43-63, 2004.
  12. 12. 12 Núcleo G = 0 G = 1 G = 2 G = 3 G = 4
  13. 13. 13 DENDRÍMEROSDENDRÍMEROS Síntese convergenteSíntese convergente
  14. 14. DENDRÍMEROSDENDRÍMEROS Manose 14 Rifampicina KUMAR, P. V. et al. Journal Drug Targeting, v. 14, n. 8, p. 546-556, 2006.
  15. 15. SISTEMAS DE LIBERAÇÃOSISTEMAS DE LIBERAÇÃO DendrímerosDendrímeros • 5ªG – RMP – superfície com manose – receptores de lectina na superfície das células fagocitadas; • Solubilidade da RMP não alterou; • Redução da toxicidade hemolítica de 15,6% para 2,8%; • Viabilidade (célula epitelial de rim), 50% (livre) e 85%; • Liberação 120 h contra 10 h (dendrímeros regulares); • Macrófagos alveolares; 15
  16. 16. CICLODEXTRINAS (CD)CICLODEXTRINAS (CD) 16 • Oligossacarídeos cíclicos; • D(+)-glicopiranose unidas por ligações α(1,4); BRITO, M. A. F. O.; NASCIMENTO Jr., C. S.; SANTOS dos, H. F. Química Nova, v. 27, n. 6, p. 882-888, 2004. Cavidade hidrofóbica Superfície hidrofílica Ligações de hidrogênio intramoleculares - rigidez do anel - estabilidade
  17. 17. Droga hidrofóbica = Complexo solúvel1 nm interior hidrofóbico Alta solubilidade em H2O CICLODEXTRINAS (CD)CICLODEXTRINAS (CD) 17
  18. 18. CICLODEXTRINAS (CD)CICLODEXTRINAS (CD) 18 Davis, M. E.; Brewster, M. E. Nature Reviews Drug Discovery, v. 3, n. 12, p. 1023-1035, 2004. Ciclodextrinas NaturaisCiclodextrinas Naturais
  19. 19. O O O O O O O O O O O O O OR OH OR OH OH OH OR HO HO RO HO HO HO OH OHOH OR OH HO HO RO CDs R HPβCD CH2CHOHCH3 RMβCD CH3 Substituição das hidroxilas nas posições C2, C3 e C6 Ciclodextrinas ModificadasCiclodextrinas Modificadas -  solubilidade -  habilidade quelante -  estabilidade dos complexos de inclusão  biodisponibilidade e da atividade -  aplicações
  20. 20. Complexo Doxorubicina- γCD Complexo Aspirina-βCD
  21. 21. SISTEMAS DE LIBERAÇÃOSISTEMAS DE LIBERAÇÃO CiclodextrinasCiclodextrinas 21 • Complexos de RMP com β-CD e HPβCD; • Proporção 1:1 • Interação da lateral do anel piperazina com núcleo hidrofóbico do HPβCD; • Melhor estabilidade térmica; • MIC de 64 para 32 µg/mL; • Nitroimidazol – P-824 com HPγCD. FERREIRA, D. A.; et al., Brazilian Journal of Pharmaceutical Sciences, v. 40, p. 43-51, 2004. MEHTA, K. K.; et al. Colloid & Polymer Science, v. 283, p. 532-538, 2005. CDs R HPβCD CH2CHOHCH3
  22. 22. NANOPARTÍCULASNANOPARTÍCULAS POLIMÉRICASPOLIMÉRICAS 22 • Nanoesferas e nanocápsulas; • Década de 1990.
  23. 23. NANOPARTÍCULASNANOPARTÍCULAS POLIMÉRICASPOLIMÉRICAS 23 Nanopartículas NANOESFERAS Monolíticas ReservatórioNANOCÁPSULAS
  24. 24. NANOPARTÍCULASNANOPARTÍCULAS POLIMÉRICASPOLIMÉRICAS Schaffazick, S. R.; Guterres, S. S. Química Nova, v. 26, n. 5, 2003. 24 retidoadsorvidodissolvido adsorvido
  25. 25. O O n Polímeros BiodegradáveisPolímeros Biodegradáveis Poli(3-hidroxibutirato-co-valerato) ou PHBV Poli(acido glicolico) ou PGA Poli(acido lactico) ou PLA Poli (ε-caprolactona) ou PCL O O n O O CH3 n
  26. 26. Polímeros biodegradáveis e bioadsorvíveis; Degradação depende de: MM, solubilidade, composição da cadeia, grau de cristalinidade. BiopolímerosBiopolímeros O O CH3 n n O O Poli(D,L-ácido láctico-co-ácido glicólico) - PLGA
  27. 27. SISTEMAS DE LIBERAÇÃOSISTEMAS DE LIBERAÇÃO Nanopartículas poliméricasNanopartículas poliméricas • RMP, INH e PZA - nanopartículas de poli(lactato-co-glicolato) biodegradável; • Concentrações terapêuticas nos tecidos por 9-11 dias (12-24 h); • Pré-clínico camundongos infectados – 5 doses orais (46 na forma livre) PLGA durante 50 dias – eliminação do patógeno - • RMP, INH, PZA e ETB simultaneamente – via oral, níveis terapêuticos 5-8 dias (sangue) e 9 dias (plasma); • Implante injetável NP PLGA – manteve as concentrações no plasma, pulmões e baço por 1 mês e bactérias indetectáveis nos diferentes órgãos.27
  28. 28. • Blocos anfifílicos; • Interior hidrofóbico; • Administração intravenosa. 28 MICELASMICELAS POLIMÉRICASPOLIMÉRICAS
  29. 29. MICELAS POLIMÉRICASMICELAS POLIMÉRICAS • Poli(etileno glicol) e poli(ácido aspártico) com INH, PZA e RMP; • Aumento de 6 vezes na atividade frente ao M. tuberculosis; • Estáveis in vitro; • 78, 84 e 99 nm – filtração renal; • Comportamento de agregação/caráter da cauda hidrofóbica: Flexíveis média-longa – vesículas nano; Curtas derivada de lipídios – fracas interações hidrofóbicas e não se auto organizaram; Muito longas – estrutura como cristal. 29 Micelas PoliméricasMicelas Poliméricas
  30. 30. LIPOSSOMASLIPOSSOMAS 30 • Vesículas microscópicas – uma ou mais bicamadas lipídicas concêntricas; • Compartimento aquoso interno; • Natureza anfótera.
  31. 31. LIPOSSOMA Dupla camada da membrana Núcleo Ácidos graxos Área Lipofílica Área Hidrofílica Fosfolipidio (molécula) 1960 – Alec Bangham; 1965 – corpo gorduroso – Weissman; N O P O O O H O O O O
  32. 32. 32 Exemplos de fosfolipídios utilizados na preparação de lipossomas
  33. 33. Vesículas Multilamelares (MLV – Multilamelar Vesicles): diâmetro varia de 400 a 3500 nm. Vesículas unilamelares grandes (LUV – Large Unilamelar vesicles): diâmetro varia de 200 a 1000 nm. Vesículas unilamelares pequenas (SUV – Small Unilamelar Vesicles): diâmetro varia de 20 a 100 nm.
  34. 34. Características estruturais dos vários tipos de lipossomas Convencionais: (A) fármaco hidrofílico no interior do lipossoma e (B) fármaco lipofílico adsorvido ou inserido na bicamada lipídica; Polimórficos: (C) catiônico; (D) de longa circulação (Stealth®) – com polímero hidrofílico na superfície; Sítio-específicos: (E) com anticorpos ligantes, (F) e (G) com peptídeos e proteínas ligantes na superfície; Virossomas: (H) com envelope viral na superfície – liga-se a resíduo de ácido sialíco; (I) DNA encapsulado em lipossomas catiônicos.
  35. 35. SISTEMAS DE LIBERAÇÃOSISTEMAS DE LIBERAÇÃO LipossomasLipossomas • Gentamicina – modelo de camundongo de infecção M. avium; • Redução contagem bacteriana no baço e fígado; • Resultados semelhantes com antibióticos de segunda linha; • Fosfatidilcolina, colesterol, O-esteroilamilopectina, diacetilfosfato, monosialogangliosidios/diasteroilfosfatidiletanoamina- poli(etileno glicol) – INH e RMP - camundongos saudáveis e infectados; • Concentração de 5,1% (convencionais) para 31% (modificadas) – 30 min.; • Redução dos efeitos tóxicos macrófagos peritoneais; • Redução da atividade hepatotóxica; 35
  36. 36. SISTEMAS DE LIBERAÇÃOSISTEMAS DE LIBERAÇÃO LipossomasLipossomas • INH e RMP – doses terapêuticas e sub-terapêuticas; • Aumento significante da atividade anti-TB. 36 MEHTA, R.T.; et al., Antimicrobial Agents Chemotherapy, v. 37, p. 2584-2587, 1999. ADAMS, L.B.; et al., Antimicrobial Agents Chemotherapy, v. 43, p. 1638-1643, 1999.
  37. 37. NANOEMULSÕESNANOEMULSÕES • Dispersões com gotículas na faixa entre 100 e 300 nm; • Nanocápsula.; • Produzido em larga escala. surfactante Fase dispersa Agente terapêutico 37
  38. 38. • Nanoemulsões o/w de RMP com administração IV; • Sefsol® 218 como fase oleosa, Tween® 80 como surfactante, • Tween®85 como cosurfactante e água salina como fase aquosa; • 47 e 115 nm; • Eficiência mais de 99%; • Liberação inicial de 40 para 70% após 2h, seguida de liberação mais controlada; • Estabilidade 3 meses – aumento ligeiro no tamanho e viscosidade. 38 SISTEMAS DE LIBERAÇÃOSISTEMAS DE LIBERAÇÃO NanoemulsõesNanoemulsões
  39. 39. NANOSUSPENSÕESNANOSUSPENSÕES • Drogas puras estabilizadas com surfactantes; • Redução das partículas sólidas para a escala nanométrica; surfactante Agente terapêutico 39 Solubilidade;
  40. 40. • 600 e 300 nm; • Infecção de camundongos por M. avium - IV; • Estabilidade; • Comparação com lipossomas – 100 nm – eficácia e estabilidade limitada; • Tratamento contínuo – redução significativa em todos os órgãos; • Eficácia comparável ao da clofazimina lipossomal. 40 SISTEMAS DE LIBERAÇÃOSISTEMAS DE LIBERAÇÃO NanosuspensõesNanosuspensões • Clofazimina – toxicidade e solubilidade (0,3 µg/mL); Kumar, N.; et al. International Journal of Drug Delivery, v. 3, p. 25-42, 2010.
  41. 41. 41 FÁRMACO INCORPORADOFÁRMACO INCORPORADO ☺Maior eficácia terapêutica – liberação progressiva e controlada; ☺Redução da toxicidade; ☺Natureza e composição dos veículos variada e, ao contrário do que se poderia esperar, não há predomínio de mecanismos de instabilidade e decomposição do fármaco (bio-inativação prematura); ☺Administração segura (sem reações inflamatórias locais) e conveniente (menor número de doses); ☺Direcionamento a alvos específicos, sem imobilização significativa das espécies bioativas; ☺Substâncias hidrofílicas quanto lipofílicas podem ser incorporadas.
  42. 42. 42 REFERÊNCIASREFERÊNCIAS Batista, C. M.; et al. Revista Brasileira de Ciências Farmacêuticas, v. 43, n. 2, 167-179, 2007. Davis, M. E.; Brewster, M. E. Nature Reviews Drug Discovery, v. 3, n. 12, p. 1023-1035, 2004. Kumar, N.; et al. International Journal of Drug Delivery, v. 3, p. 25-42, 2010. Saltão, R.; Veiga, F. Revista Brasileira de Ciências Farmacêuticas, v. 37, n. 1, p. 1-17, 2001. Sosnik, A.; et al. Advanced Drug Delivery Reviews, v. 62, p. 547-559, 2010.

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