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   della cervice uterina:
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•   Infezione estremamente diffusa acquisita attraverso
    contatti sessuali

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Infezione HPV: il problema clinico
• I soggetti infetti sono asintomatici

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Le caratteristiche dell’HPV
Famiglia di piccoli virus a DNA circolare con doppia elica
appartenenti ai Papovaviridae

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Le caratteristiche dell’HPV
•   Oltre 200 tipi noti di cui > 100 completamente
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•   30-40 tipi riscontrati...
Le caratteristiche dell’HPV
• L’infezione da HPV ad alto rischio provoca:

   –   100% dei carcinomi della cervice uterina...
La trasmissione
dell’infezione da HPV




            New England Journal of Medicine - July 16, 2009
La trasmissione
             dell’infezione da HPV
•   L’infezione si trasmette per contatto diretto: genitali-genitali;
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Evoluzione dell’infezione HPV

Nella maggior parte dei casi (70-90%) l’infezione è
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Progressione dell’infezione da HPV
Storia naturale CIN

• 70-90% CIN 1 va incontro a regressione
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HPV e patologia correlata: epidemiologia

 Stima del numero di casi di malattie da papillomavirus in donne/anno in Europa
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I due vaccini profilattici

Vaccini profilattici: la composizione
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Profili dei Vaccini VLP a base di HPV L1
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Evidenze cliniche
• Numerosi studi internazionali randomizzati condotti
  su 50.000 donne per valutare l’efficacia sia del...
Evidenze cliniche
• Quadrivalente: potente risposta immunitaria dopo
  esposizione all’antigene a 60 mesi dalla vaccinazio...
Efficacia clinica
• Proposito della vaccinazione

• L’efficacia clinica non è stata misurata in termini di
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Evidenze cliniche
• Studi condotti su entrambi i vaccini hanno mostrato
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Evidenze cliniche
• “Cross protection “ nei confronti di HPV ad alto
  rischio non contenuti nel vaccino




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Evidenze cliniche
• “Cross protection “: effetto clinico modesto




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La vaccinazione
Uso clinico
• Giugno 2006 FDA autorizza la
  commercializzazione del vaccino quadrivalente
• Commercializzazione del vacci...
Uso clinico
• Idealmente dovrebbe essere vaccinate tutte
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• Negli U...
Uso clinico
• Non devono essere vaccinati soggetti allergici
  ai componenti del vaccino

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Uso clinico
• La vaccinazione non è raccomandata nelle
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Uso clinico
• Sebbene il vaccino non sia efficace in donne
  infette da HPV 16-18, HPV DNA test non
  raccomandato
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La prevenzione
Prevenzione
• Astinenza prima del matrimonio
• Negli USA solo una piccola percentuale di
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Prevenzione del carcinoma
     del collo dell’utero

PREVENZIONE PRIMARIA
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Prevenzione primaria:
     la vaccinazione
Da un punto di vista epidemiologico, la
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Prevenzione secondaria:
  la diagnosi precoce
Screening
• Lo screening per il carcinoma della cervice
  uterina è raccomandato per le donne vaccinate
• Il 30% dei tumor...
Screening


• L’ampio utilizzo della vaccinazione potrebbe
  modificare i programmi di screening
  allungando l’intervallo...
Eventi avversi
• Dati del CDC
  (Centers for Disease Controll and Prevention)
• Al 31 Dicembre 2008: 23 milioni di dosi di...
Incertezze
• Durata dell’immonogenicità

• Vaccinazione maschi

• Effetto sulla riduzione dell’incidenza del
  carcinoma d...
Incertezze
• Programmi di screening

• Comportamenti sessuali a rischio o minore
  adesione ai programmi di screening

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La vaccinazione in donne dai
         24 ai 45 anni
• Vaccino quadrivalente
• Efficacia anche in questa fascia d’età in
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La vaccinazione in donne dai
         24 ai 45 anni
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  popolazione generale

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La vaccinazione in
      Italia
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La vaccinazione all’Ospedale
   San Gerardo di Monza

 I seduta vaccinale: 8 Maggio 2008

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I numeri della vaccinazione
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• 200 giovani donne vaccinate
• Per un totale di 600 dosi

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  1. 1. Prevenzione del carcinoma della cervice uterina: la vaccinazione anti-HPV anti- Milano, 19 Ottobre 2009 Tiziana Dell’Anna Divisione di Ginecologia Azienda Ospedaliera San Gerardo - Monza
  2. 2. Infezione HPV: il problema clinico • Infezione estremamente diffusa acquisita attraverso contatti sessuali • 25% dei soggetti fra i 14 e i 19 anni e il 45% fra i 20 e i 24 anni sono HPV positivi • L’80% della popolazione sessualmente attiva si infetta nel corso della vita • L’interessamento genitale si acquisisce con i primi rapporti sessuali: 30% delle ragazze entro un anno dal rapporto sessuale (partner unico) è HPV positivo New England Journal of Medicine - July 16, 2009
  3. 3. Infezione HPV: il problema clinico • I soggetti infetti sono asintomatici • Solo un sottogruppo sviluppa condilomi o neoplasie anogenitali o altre neoplasie HPV correlate • Il carcinoma della cervice uterina è la patologia più significativa in un ambito di salute pubblica – LA SECONDA NEOPLASIA FEMMILE PER FREQUENZA – OGNI ANNO 490.000 NUOVI CASI E 270.000 DECESSI New England Journal of Medicine - July 16, 2009
  4. 4. Le caratteristiche dell’HPV Famiglia di piccoli virus a DNA circolare con doppia elica appartenenti ai Papovaviridae Capside con 72 capsomeri pentavalenti
  5. 5. 39 18 FILOGENESI 45 11 6 HPV mucosali 33 16 35 31 HPV animali HPV cutanei CHAN SY, DELIUS H, HALPERN AL, BERNARD HU. Analysis of genomic sequences of 95 papillomavirus types uniting typing, phylogeny, and taxonomy. J Virol. 1995 May; 69(5)3074-83.
  6. 6. Le caratteristiche dell’HPV • Oltre 200 tipi noti di cui > 100 completamente sequenziati • 30-40 tipi riscontrati a livello genitale • Suddivisi in base al potenziale oncogeno “alto rischio” (16,18,31,33,35,39,45,51,…) “basso rischio” (6,11,42,43,44)
  7. 7. Le caratteristiche dell’HPV • L’infezione da HPV ad alto rischio provoca: – 100% dei carcinomi della cervice uterina – 90% dei carcinomi dell’ano – 50% dei carcinomi di vulva, vagina e pene – 12% dei carcinomi orofaringei • HPV 16, 18, 31, 33, 35, 52, 58 provocano il 95% dei carcinomi della cervice uterina • HPV 16 e 18 responsabili da soli del 70% New England Journal of Medicine - July 16, 2009
  8. 8. La trasmissione dell’infezione da HPV New England Journal of Medicine - July 16, 2009
  9. 9. La trasmissione dell’infezione da HPV • L’infezione si trasmette per contatto diretto: genitali-genitali; mani-genitali; bocca-genitali • Il profilattico ha un’efficacia preventiva incerta (diversamente da altre MST - trasmissione per contatto cutaneo in aree genitali non protette) • Il soggetto infetto e portatore ha un’infezione spesso subclinica • E’ documentata la possibilità di trasmissione indiretta (guanti, strumentario medico, indumenti intimi) • Trasmissione verticale madre-nascituro (genotipi 6, 11)
  10. 10. Evoluzione dell’infezione HPV Nella maggior parte dei casi (70-90%) l’infezione è transitoria Il virus viene eliminato dall’ospite prima che possa sviluppare un effetto patogeno
  11. 11. Progressione dell’infezione da HPV
  12. 12. Storia naturale CIN • 70-90% CIN 1 va incontro a regressione spontanea • Il tasso di persistenza o di progressione di CIN2 – CIN3 è rispettivamente del 57% e del 70% New England Journal of Medicine - July 16, 2009
  13. 13. HPV e patologia correlata: epidemiologia Stima del numero di casi di malattie da papillomavirus in donne/anno in Europa ~2.000: cancro vulvare- vaginale 33.400: cancro del collo dell’utero 15.000 decessi ogni anno (40 donne/giorno o~2/ora) ~30.000: lesioni precancerose 163.000 lesioni cervicali vulvari-vaginali precancerose (CIN**2/3) ~450 al giorno Lesioni vulvari-vaginali 554.000 lesioni di basso grado di basso grado (CIN**1) ~1.500 al giorno 250.000 Infezione senza Condilomi anomalia riscontrabile JORRP (rara)
  14. 14. I due vaccini profilattici Vaccini profilattici: la composizione Virus-Like Particles (VLP) L1 protein L1 capsomere Virus-like particle 5 x L1 72 capsomeres
  15. 15. Profili dei Vaccini VLP a base di HPV L1 GARDASIL™ CERVARIX™ Antigeni L1 VLP HPV 6 20 µg HPV 16 20 µg HPV 11 40 µg HPV 18 20 µg HPV 16 40 µg HPV 18 20 µg Sistema di espressione Sacc. Cerevisiae Baculovirus Adiuvante Alluminio solfato ASO4 Alluminio idrofosfato (prop.) idrossido 500 µg + 225 µg 50 µg MPA 3-deacil. Volume d’iniezione 0.5 ml i.m. 0.5 ml i.m. Schema di vaccinazione 0, 2 e 6 mesi 0, 1 e 6 mesi Trials di immunogenicità licenza concessa licenza concessa STANLEY M. Prophylactic HPV vaccines. Br J Cancer 2007;96(9):1320-1323
  16. 16. Evidenze cliniche • Numerosi studi internazionali randomizzati condotti su 50.000 donne per valutare l’efficacia sia del vaccino quadrivalente sia del vaccino bivalente • Tasso di sieroconversione: 97.5% per entrambi i vaccini • Bivalente: efficacia nel prevenire le infezioni incidenti da HPV 16 e 18 del 94.4% a 42 mesi New England Journal of Medicine - July 16, 2009
  17. 17. Evidenze cliniche • Quadrivalente: potente risposta immunitaria dopo esposizione all’antigene a 60 mesi dalla vaccinazione
  18. 18. Efficacia clinica • Proposito della vaccinazione • L’efficacia clinica non è stata misurata in termini di incidenza di carcinoma invasivo o decessi ad esso correlati • Il carcinoma è un evento poco frequente • Studi di grandi dimensioni e a lungo termine attualmente in corso • La prevenzione di CIN2, CIN3 ed adenocarcinoma in situ è l’endpoint “surrogato” degli studi fino ad ora condotti New England Journal of Medicine - July 16, 2009
  19. 19. Evidenze cliniche • Studi condotti su entrambi i vaccini hanno mostrato un’efficacia del 90% nel prevenire CIN2-3 causati da HPV 16 e 18 in donne non infette • La vaccinazione non è, invece, protettiva nei confronti di donne con infezione da HPV 16 o 18 preesistente • Efficacia del vaccino quadrivalente nei confronti di lesioni da HPV 16 o 18 del 44% in donne con infezione preesistente o che non hanno completato la schedula vaccinale • Efficacia del 17% per qualunque genotipo New England Journal of Medicine - July 16, 2009
  20. 20. Evidenze cliniche • “Cross protection “ nei confronti di HPV ad alto rischio non contenuti nel vaccino • Incidenza di infezioni e di CIN1-3 da HPV 31/45 ridotte del 40% • Riduzione prevalentemente per HPV 31 The Journal of Infectious Disease – April 1, 2009
  21. 21. Evidenze cliniche • “Cross protection “: effetto clinico modesto The Journal of Infectious Disease – April 1, 2009
  22. 22. La vaccinazione
  23. 23. Uso clinico • Giugno 2006 FDA autorizza la commercializzazione del vaccino quadrivalente • Commercializzazione del vaccino bivalente non ancora autorizzata negli USA • Età: 9-26 anni • Prevenzione di lesioni intraepiteliali HPV 16-18 correlate di vulva, vagina e cervice • Prevenzione condilomi genitali HPV 6-11 correlati New England Journal of Medicine - July 16, 2009
  24. 24. Uso clinico • Idealmente dovrebbe essere vaccinate tutte le giovani donne prima del primo contatto sessuale • Negli USA 6.2% delle adolescenti ha il primo rapporto sessuale a 13 anni • Età mediana del primo rapporto 16-17 anni New England Journal of Medicine - July 16, 2009
  25. 25. Uso clinico • Non devono essere vaccinati soggetti allergici ai componenti del vaccino • Donne con malattia acuta moderata o severa • Possono essere vaccinate donne immunocompromesse: profilo immunogenico non noto ma rischio aumentato di sviluppare neoplasie HPV-correlate New England Journal of Medicine - July 16, 2009
  26. 26. Uso clinico • La vaccinazione non è raccomandata nelle donne in gravidanza • Ma il vaccino non ha mostrato effetti avversi sulla gravidanza o sul feto • Se la donna rimane gravida durante il ciclo di vaccinazione questo va completato dopo l’espletamento del parto New England Journal of Medicine - July 16, 2009
  27. 27. Uso clinico • Sebbene il vaccino non sia efficace in donne infette da HPV 16-18, HPV DNA test non raccomandato – Rara l’infezione di entrambi i genotipi • Donne con condilomatosi genitale e pap test anomalo possono essere vaccinate ma non ha ruolo terapeutico New England Journal of Medicine - July 16, 2009
  28. 28. La prevenzione
  29. 29. Prevenzione • Astinenza prima del matrimonio • Negli USA solo una piccola percentuale di donne non ha rapporti prima del matrimonio e quindi prima dei 25 anni • Possibilità di contrarre l’infezione dal marito • Utilizzo del profilattico • Protezione parziale New England Journal of Medicine - July 16, 2009
  30. 30. Prevenzione del carcinoma del collo dell’utero PREVENZIONE PRIMARIA Con la vaccinazione si previene l’infezione e tutte le conseguenze a breve e a lungo termine PREVENZIONE SECONDARIA Con la diagnosi precoce si può accertare la presenza delle lesioni e prevenirne l’evoluzione verso malattie più gravi
  31. 31. Prevenzione primaria: la vaccinazione Da un punto di vista epidemiologico, la vaccinazione rappresenta un intervento di prevenzione primaria che mira non solo alla protezione del singolo individuo ma anche al controllo e, dove possibile, all’eradicazione dell’infezione dalla popolazione
  32. 32. Prevenzione secondaria: la diagnosi precoce
  33. 33. Screening • Lo screening per il carcinoma della cervice uterina è raccomandato per le donne vaccinate • Il 30% dei tumori del collo dell’utero sono causati da HPV diversi dal 16 e 18 • Linee guida propongono primo pap test a tre anni dal primo rapporto e comunque non dopo i 21 anni • Da ripetere ogni 3 anni New England Journal of Medicine - July 16, 2009
  34. 34. Screening • L’ampio utilizzo della vaccinazione potrebbe modificare i programmi di screening allungando l’intervallo di tempo • Dati dei prossimi anni New England Journal of Medicine - July 16, 2009
  35. 35. Eventi avversi • Dati del CDC (Centers for Disease Controll and Prevention) • Al 31 Dicembre 2008: 23 milioni di dosi di vaccino quadrivalente somministrate • 11.916 eventi avversi registrati • 94% non seri: vertigini, cefalea, lipotimia, nausea, dolore in sede di iniezione, febbre, rash • 6% seri: Guillain-Barrè, tromboembolia venosa e morte New England Journal of Medicine - July 16, 2009
  36. 36. Incertezze • Durata dell’immonogenicità • Vaccinazione maschi • Effetto sulla riduzione dell’incidenza del carcinoma della cervice uterina e, quindi, sulla mortalità • Efficacia e sicurezza su soggetti immunocompromessi
  37. 37. Incertezze • Programmi di screening • Comportamenti sessuali a rischio o minore adesione ai programmi di screening • Efficacia in donne di età superiore ai 26 anni
  38. 38. La vaccinazione in donne dai 24 ai 45 anni • Vaccino quadrivalente • Efficacia anche in questa fascia d’età in donne non infettate da HPV vaccinali • Limiti dello studio – Quale quota di carcinomi cervicali viene realmente evitata? – Sottostima del numero delle pazienti precedentemente infettate da HPV vaccinali – Follow up medio di soli due anni The Lancet – June 2, 2009
  39. 39. La vaccinazione in donne dai 24 ai 45 anni • I risultati possono essere estesi alla popolazione generale • Procedure di screening utilizzate • Numero di partner non considerato criterio di inclusione o esclusione The Lancet – June 2, 2009
  40. 40. La vaccinazione in Italia
  41. 41. Offerta gratuita della vaccinazione • Si è avviata in tutta Italia la campagna vaccinale pubblica gratuita contro il Papilloma virus • Il vaccino è stato offerto dalla fine del 2008 a tutte le 280.000 bambine nate nel 1997
  42. 42. La vaccinazione all’Ospedale San Gerardo di Monza I seduta vaccinale: 8 Maggio 2008 Seduta vaccinale programmata ogni II giovedì del mese
  43. 43. Perché vaccinare in Ospedale? • Tra la commercializzazione del vaccino e la sua diffusione c’ è un fase critica di “implementazione” vaccinale che è molto complessa • Il vaccino per essere efficace deve raggiungere un elevato indice di copertura
  44. 44. Perché vaccinare in Ospedale? • La vaccinazione profilattica in oncologia rappresenta uno strumento completamente nuovo e potentissimo • All’inizio del terzo millennio questa pratica andrà a sconvolgere l’epidemiologia tumorale
  45. 45. Perché vaccinare in Ospedale? • Sebbene i primi risultati siano molto promettenti e si sia proposta una precoce commercializzazione del vaccino nel mondo occidentale, c’è ancora molto da conoscere sulla storia clinica delle donne vaccinate
  46. 46. Perché vaccinare in Ospedale? • Nella pratica clinica il vaccino sarà somministrato a tutte le donne per cui è indicato senza una rigida esclusione sulla base dello status virale • Importante il monitoraggio di questa popolazione per valutare l’efficacia del vaccino “nel mondo reale”
  47. 47. Perché vaccinare in Ospedale? • La vaccinazione “ministeriale” è iniziata nel corso del 2008 sulla coorte delle 12enni • Supponendo che la vaccinazione andrà prontamente a regime, per avere la coperture completa sulla fascia di età per cui la vaccinazione è indicata (9-26 anni) ci vorranno 14 anni
  48. 48. Perché vaccinare in Ospedale? • “Catch up” delle ragazze per cui la vaccinazione è indicata ma non gratuita avviene su iniziativa del singolo e a completo carico della donna • Possibile acquistare il vaccino ad un “costo sociale”
  49. 49. I numeri della vaccinazione in Ospedale • 200 giovani donne vaccinate • Per un totale di 600 dosi • Più di 2/3 virgo • 60 HPV DNA test • 2 HPV 16 +
  50. 50. Grazie

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